Autor: Gerasimowa Ludmiła Iwanowna,
Kandydat nauk medycznych, profesor nadzwyczajny
:
Rola dziedziczności
w patologii
Etiologia i patogeneza
choroby dziedziczne
Kluczowe pojęcia tematu
DziedzicznośćGenotyp, fenotyp
Mutacje, czynniki mutagenne
Choroby dziedziczne
2007
autosomalny dominujący,
autosomalny recesywny,
złączone z podłogą
Choroby chromosomalne
Choroby wrodzone, fenokopie
Diagnostyka, leczenie i profilaktyka
choroby dziedziczne osoba
Prawa autorskie L. Gerasimova
2
Pochodzenie chorób
WrodzonyChoroby, które objawiają się głównie
przy urodzeniu
Dziedziczny
Zakupione
Występujące choroby
w okresie poporodowym
Niedziedziczne
Związane z pierestrojką Są wynikiem
dziedziczny
skutki patogenne
materiał
czynniki na organizm
Gene-molekularny
przedporodowy
choroby
i okołoporodowe
Choroby chromosomalne
okresy rozwoju
(kiła wrodzona,
toksoplazmoza, AIDS,
choroba hemolityczna
noworodek itp.)
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
3
Dziedziczność to właściwość organizmów polegająca na zachowaniu i zapewnieniu przekazania cech dziedzicznych potomkom, a także
zaprogramować ich funkcjeindywidualny rozwój w określonych warunkach środowiskowych.
Są to normalne i patologiczne objawy organizmu
wynik interakcji dziedzicznej (wewnętrznej) i
czynniki środowiskowe (zewnętrzne).
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
4
Genotyp to ogół wszystkich genów organizmu
stabilnośćzmienność
Podstawa stabilności genotypu:
duplikacja (diploidalność) jego struktury
elementy;
dominacja normalnego allelu
patologiczny gen recesywny, dzięki któremu
ogromna liczba chorób przenoszonych przez
typ recesywny, nie występuje u heterozygot
ciało;
system operonowy zapewniający represję
(blokowanie) genu patologicznego (na przykład
onkogen);
Mechanizmy naprawy DNA, które pozwalają
zestaw enzymów (insertaza, egzo- i endonukleaza,
Polimeraza DNA, ligaza) szybkie utrwalanie
powstałych w nim uszkodzeń.
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
5Zmienność
Genotypowe
(dziedziczny)
Fenotypowy
(niedziedziczone)
Fenokopie
Somatyczny
(W komórki somatyczne)
Cecha dziedziczona - wynik
mutacje - zmiana stabilna
materiał genetyczny
Wynik jest losowy
rekombinacja alleli
niezależna rozbieżność
chromosomy podczas mejozy
przechodzić przez
przypadkowe spotkanie gamet
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
Generatywny
(w komórkach rozrodczych)
Mutacyjny
Kombinacyjny
6
Mutacje są główną przyczyną chorób dziedzicznych.
Mutacje – ilościowe lubzmiany jakościowe w genotypie,
przesyłane podczas replikacji
genom z komórki do komórki,
z generacji do generacji.
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
7
Przyczyny mutacji
Spontaniczne mutacjeIndukowane mutacje
Czynniki mutagenne - mutageny
Egzogenny
Endogenny
2007
Promieniowanie jonizujące, promienie UV, pola elektromagnetyczne,
współczynnik temperaturowy
Chemikalia (utleniacze: azotany, azotyny,
Reaktywne formy tlenu; pochodne fenolu,
środki alkilujące, pestycydy, WWA...)
Wirusy
itd.
Czynniki antymutagenne
Wiek rodziców
Chroniczny stres
Zaburzenia hormonalne
Wit. C, A, E, kwas foliowy
Przeciwutleniacze (jonol, sole selenu...)
Enzymy (peroksydaza, NADPoksydaza, peroksydaza glutationowa,
katalaza...)
Aminokwasy (arginina, histydyna,
cystamina metioninowa...)
Prawa autorskie L. Gerasimova
8Mutacje genowe
zmiana w strukturze genu –
usunięcie, zamiana lub wstawienie
nowe nukleotydy w łańcuchu DNA
mutacje „punktowe”.
Zmiana ramki odczytu DNA
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
9Usunięcie
Translokacja
Chromosomalny
mutacje
Strukturalne rearanżacje chromosomów:
usunięcia
duplikacje
translokacje,
inwersje.
Usunięcie krótkiego ramienia
chromosom 5 – sm-kot krzyk
Trisomia krótkiego ramienia chromosomu 9
– małogłowie, psychiczne
zacofanie, zacofanie
Inwersja
Translokacja Robertsona
Kruchy chromosom X
sm Martina-Bella
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
10Mutacje genomowe
zmiana liczby chromosomów
Wynik zmienności kombinacyjnej
Zaburzenie mejozy
Nieprawidłowa segregacja chromosomów
w mejozie
poliploidia -
wielokrotny wzrost pełnego zestawu chromosomów
Triploidia
Tetraploidalność
U ludzi – nie do pogodzenia z życiem –
samoistna aborcja.
aneuploidia -
zmiana liczby chromosomów w jednym lub
kilka par
Monosomia
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomia
2007
Sm Down – 21 par
Sm Edwards – 18 par
S-m Patau – 13 ust
Trisomia X
Klinefeltera SM – XXY
Prawa autorskie L. Gerasimova
11
Ogólna patogeneza genetycznych chorób molekularnych
GenLokalizacja
gen
Białko
(strukturalny b.
lub enzym)
Podpisać
Autosomy
Chromosomy płciowe
(chromosom X)
dominujący
Autosomalny dominujący
Połączony z X
dominujący
recesywny
Autosomalny recesywny
Połączony z X
recesywny
Typ
dziedzictwo
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
12
Gen zlokalizowany jest w autosomie
Genotyp: homo- i heterozygota
Nie zależy od płci
„Pionowy” charakter rozprzestrzeniania się choroby
Zdrowe osoby nie przenoszą chorób
Przyszłe pokolenia
Nie ogranicza możliwości rozrodczych
Rodzice
Możliwy
2007
genotyp dzieci
Prawa autorskie L. Gerasimova
Pacjenci są heterozygotami
13
Choroby autosomalne dominujące
AchondroplazjaGetton B-n
Wrodzone teleangiektazje (z Oslerem-Weberem-Randu)
Niedobór antytrombiny
Sferocytoza wrodzona
Neurofibromatoza
Nietolerancja laktozy
Wrodzonej łamliwości kości
Wielotorbielowatość nerek
Fibrodysplazja kostniejąca postępująca
Rodzinna hipercholesterolemia
Rodzinna polipowatość jelit
Sm Marfana
Sm Charcot-Marie-Tutta
Dysostoza szczękowo-twarzowa
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
Arachnodaktylia Brachydaktylia Polidaktylia Syndaktylia
14
Gen zlokalizowany jest w autosomie
Genotyp: homozygota
Nie zależy od płci
„Horyzontalny” charakter dystrybucji
choroby
Zdrowe osoby (heterozygoty) przenoszą
choroby na kolejne pokolenia
Zmniejsz oczekiwaną długość życia
ograniczyć reprodukcję
możliwości
"przewoźnik"
- ojciec
Homozygoty są chore
Heterozygoty są nosicielami
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
15Choroby autosomalne recesywne
Zespół nadnerczowo-płciowy
Bielactwo
Niedokrwistość Fanconiego
Ataksja Frederiksena
Choroba Wilsona-Kovalova
Galaktozemia
Hemochromatoza
Glicygenozy
Homocystynuria
Niedobór alfa-1 antytrypsyny
(niedokrwistość hemolityczna)
Mukowiscydoza (mukowiscydoza)
Mukopolisacharydozy
Xeroderma barwnikowa
Rodzinna gorączka śródziemnomorska
Zespół rotora (żółtaczka)
Sm Dubin-Johnson
Rdzeniowy zanik mięśni
Talasemia
Fenyloketonuria
2007
Mukowiscydoza
Wada CFTR → zwiększona lepkość
wydzielanie → niedrożność przewodów gruczołów
→ zwyrodnienie włóknisto-torbielowate
Prawa autorskie L. Gerasimova
16
Choroby autosomalne recesywne
Fenyloketonuria(oligofrenia fenylopirowirusowa)
Fenyloalanina
Akumulacja
fenylopirogronowy
kwasy → zatrucie
Zakłócenia edukacyjne
katecholaminy →
obniżona funkcja ośrodkowego układu nerwowego →
upośledzenie umysłowe
Noworodkowe włosy
z fenyloketonurią
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
Naruszenie syntezy
melanina →
depigmentacja
17
Choroby sprzężone z chromosomem X
AgammaglobulinemiaAdrenoleukodystrofia
Hemofilia
Ślepota barw
Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
(niedokrwistość hemolityczna)
Ichtioza
Kruchy chromosom X
Dystrofia mięśniowa Beckera
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a
Niewrażliwość na androgeny
Wiskott-Aldrich Sm
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
zdrowy
chory
przewoźnik
18
Choroby chromosomalne
Wiekmatki
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Choroba Downa
2007
Trisomia
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
Szeroka twarz
Powiększony język
Epikant
Skośne oczy
Płaski mostek na nos
Krótka, szeroka dłoń
z pojedynczą fałdą poprzeczną
Mały palec jest skrócony i zakrzywiony do wewnątrz
Opóźniony rozwój fizyczny
Upośledzenie umysłowe
Wady serca, przewodu pokarmowego, nerek
Niedobór odpornościowy
SM Down Trisomia 18
Prawa autorskie L. Gerasimova
poprzeczny
zginać
19Choroby chromosomalne
Zespół Klinefeltera (47 XXY, 48 XXXY)
Wysoki wzrost
Typ kobiecej budowy ciała
typ
Hipoplazja jąder
Eunuchoidyzm
Zaburzenie spermatogenezy
Ginekomastia
Skłonność do otyłości
Zaburzenia psychiczne
Upośledzenie umysłowe
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
20Choroby chromosomalne
Zespół Szereszewskiego-Turnera (45 XO)
Niski wzrost, zaburzenia
kostnienie szkieletu
(kifoza, skolioza...)
Dysgenezja gonad
(niedorozwój wtórny
cechy płciowe,
bezpłodność)
Wygląd starszy niż wiek paszportowy
Fałd skrzydełkowy na szyi
Niski wzrost włosów
Zdeformowane uszy
Szerokie umiejscowienie sutków
Liczne znamiona na skórze
Upośledzenie umysłowe (rzadko)
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
21
Choroby wrodzone
Płodowysyndrom alkoholowy
Talidomid
zespół
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
22
Diagnostyka chorób wrodzonych i dziedzicznych
Kliniczno-syndromologicznymetoda
Metoda genealogiczna
Metoda cytogenetyczna
Kariotyp
chromatyna płciowa
(liczba chromosomów X)
Metoda biochemiczna
Diagnostyka molekularna
(analiza DNA)
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
23
Profilaktyka chorób wrodzonych i dziedzicznych
2007Eliminacja mutagenów
(w tym lecznicze)
Medyczne poradnictwo genetyczne
- identyfikacja ryzyka
Diagnoza prenatalna
Ultradźwięk
Biopsja kosmówki kosmówki
Amniocenteza
α-fetoproteina
…
Prawa autorskie L. Gerasimova
24Leczenie wrodzone i dziedziczne
choroby
Etiotropia – inżynieria genetyczna
Patogenetyczny
Terapia zastępcza
hormonów w przypadku ich niedoboru
(insulina, ADH...)
krioglobulina na hemofilię
Ig na agammaglobulinemię
…
Wykluczenie substancji w przypadku naruszenia
ich metabolizm
(fenyloalanina na PKU, laktoza na
Nietolerancja laktozy)
Objawowy
2007
Prawa autorskie L. Gerasimova
Poszczególne geny, chromosomy i cały genom podlegają ciągłym zmianom. Chociaż istnieją mechanizmy naprawy DNA, pewne uszkodzenia i błędy pozostają. Zmiany w sekwencji i liczbie nukleotydów w DNA nazywane są mutacjami.
I Mutacje- początkowe ogniwo w patogenezie chorób dziedzicznych.
W w szerokim znaczeniu termin "mutacja" oznaczają wszelkie zmiany w materiale genetycznym (para nukleotydów, gen, allele, chromosomy, genom jądrowy i mitochondrialny). W wąskim znaczeniu termin „mutacja” odnosi się do zmian na poziomie genów, czyli mutacji genów. Mutageny- przyczyny mutacji - czynniki chemiczne, fizyczne lub charakter biologiczny. Mutageneza(proces mutacyjny) - zmiany prowadzące do wystąpienia mutacji. Istnieją mutacje genowe, chromosomalne i genomowe.
Mutacje występują zarówno w komórkach somatycznych (fenotypowo objawiają się jedynie w zmutowanej komórce lub jej potomstwie), jak i w komórkach rozrodczych. Te ostatnie mogą być potencjalnie dziedziczone i objawiać się fenotypem potomstwa, w tym w postaci chorób dziedzicznych.
Etiologia i patogeneza chorób dziedzicznych
Mutacje genowe
♦ W oparciu o charakter zmian genów rozróżnia się delecje, duplikacje, inwersje, insercje, przejścia, mutacje typu missense i nonsensowne.
♦ Ze względu na skutki mutacji genów dzieli się je na neutralne, regulacyjne i dynamiczne.
Mutacje chromosomowe(aberracje) charakteryzuje się zmianami w strukturze poszczególnych chromosomów. Sekwencja nukleotydów w genach zwykle się nie zmienia, ale zmiany w liczbie lub położeniu genów na skutek aberracji mogą prowadzić do braku równowagi genetycznej.
Wyróżnia się aberracje wewnątrzchromosomalne, międzychromosomalne i izochromosomalne.
Zmiany genomu. Mutacje genomowe charakteryzują się zmianami w liczbie poszczególnych chromosomów (monosomia I polisomia) lub ich zestaw haploidalny (aneuploidia I poliploidia).
Mutageny dzieli się ze względu na pochodzenie (źródło) na endogenne i egzogenne oraz ze względu na charakter na fizyczne, chemiczne i biologiczne.
♦ Mutageny egzogenne. Należą do nich liczne czynniki otoczenie zewnętrzne(Na przykład, promieniowanie, środki alkilujące, utleniacze, wiele wirusów).
♦ Endogenne mutageny powstające w trakcie życia organizmu (na przykład wolne rodniki).
♦ Mutageny fizyczne- promieniowanie jonizujące i współczynnik temperaturowy.
♦ Mutageny chemiczne- silne środki utleniające lub redukujące (na przykład azotany, azotyny, reaktywne formy tlenu), środki alkilujące, pestycydy (na przykład herbicydy, środki grzybobójcze); Niektóre Suplementy odżywcze(np. węglowodory aromatyczne, cyklaminiany), produkty naftowe, rozpuszczalniki organiczne, leki(na przykład cytostatyki, środki zawierające rtęć, leki immunosupresyjne).
♦ Mutageny biologiczne- wirusy (na przykład odra, różyczka, grypa itp.); Ags niektórych mikroorganizmów, transpozony, onkogeny.
Częstotliwość mutacji. Szacuje się, że średnia częstotliwość mutacji w loci strukturalnych waha się od 10 -5 do 10 -6 na gametę na pokolenie. Cały genom zawiera 3x10 9 par zasad, około 23 tysięcy genów. W efekcie każde kolejne pokolenie nabywa kilkadziesiąt mutacji. Katalog dziedzicznych chorób człowieka OMIM zawiera listę około 7000 chorób monogenowych (spowodowanych mutacjami w określonym genie). W przypadku znacznej liczby dotkniętych genów zidentyfikowano różne allele, których liczba w przypadku niektórych chorób sięga dziesiątek i setek.
Dziedziczne formy patologii
W przypadku dziedzicznych postaci patologii akceptowane są definicje wymienione poniżej.
Dziedziczny- choroby wywołane mutacją genową, chromosomową lub genomową. Zwykle (ale nie zawsze) są przekazywane z rodziców na potomstwo.
Genetyczny- choroby wywołane mutacjami genów.
Chromosomalny- choroby wynikające z chromosomów
i mutacje genomowe.
Choroby z dziedziczną predyspozycją(wieloczynnikowe
al, wieloczynnikowy) - choroby, które rozwijają się w wyniku interakcji pewnych kombinacji alleli różnych loci i wpływu czynników środowiskowych.
Choroby genetyczne komórek somatycznych: nowotwór złośliwy
formacje (zmiany w materiale genetycznym są etiologiczne dla wzrostu złośliwego) i wady wrodzone, które rozwijają się w wyniku mutacji.
Rodzina- choroby obserwowane u dwóch lub więcej członków rodziny w jednym lub większej liczbie pokoleń. Terminem tym określa się jednostki nozologiczne, gdy z dużym prawdopodobieństwem podejrzewa się ich dziedziczny charakter, lecz nie stwierdzono jeszcze obecności wady genetycznej.
Wrodzony- choroby, które pojawiły się przy urodzeniu (mogą
być dziedziczne i niedziedziczne).
Wrodzona wada- wada morfologiczna narządu, jego części lub dużej powierzchni ciała, wynikająca z upośledzonej organogenezy. Wrodzone wady rozwojowe mogą być dziedziczne i nabyte (pod wpływem czynników teratogennych w okresie prenatalnym).
CHOROBY GENOWE
Rodzaje dziedziczenia. W przypadku każdej choroby jednogenowej istotną cechą jest rodzaj dziedziczenia: autosomalny dominujący nie, autosomalny recesywny, związany z chromosomem X(dominujący i recesywny), holandryk(połączony z chromosomem Y) i mitochondrialny.
♦ W chorobach dziedziczonych recesywnie fenotyp heterozygoty nie może odbiegać od normy (tj. mieć łagodne objawy choroby lub nie mieć żadnych objawów).
♦ W chorobach o dominującym typie dziedziczenia pacjenci w stanie heterozygotycznym mają prawie taki sam obraz kliniczny jak w stanie homozygotycznym, jednak objawy choroby u homozygot są bardziej nasilone.
Autosomalny dominujący typ dziedziczenia
Przykłady: Zespół Marfana, hemoglobinoza M, pląsawica Huntingtona, polipowatość jelita grubego, hipercholesterolemia rodzinna, nerwiakowłókniakowatość, polidaktylia. Rodowód z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia (zespół Marfana w 5 pokoleniach) przedstawiono na ryc. 3-1A.
Ryż. 3-1. Rodowód od różne rodzaje dziedziczenie chorób. A - autosomalny dominujący; B - autosomalny recesywny; B - dominujący sprzężony z X; G - recesywny związany z X. Cyfry rzymskie – pokolenia. Kółko - płeć żeńska, kwadrat - płeć męska, ciemne kółko lub kwadrat - chory, przekreślone ukośnie ciemne kółko lub kwadrat - pacjent zmarły. Strzałka wskazuje probanda – pacjenta lub nosiciela badanej cechy.
Cechy dziedziczenia:❖ zazwyczaj jeden z rodziców pacjenta jest chory; ❖ nasilenie i liczba objawów zależą od działania czynników środowiskowych; ❖ częstotliwość patologii u mężczyzn i kobiet jest taka sama; ❖ w każdym pokoleniu są ludzie chorzy (tzw wertykalny charakter rozprzestrzeniania się choroby);❖ prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka wynosi 50% (niezależnie od płci dziecka i liczby urodzeń); ❖ nie dotknięci chorobą członkowie rodziny z reguły mają zdrowe potomstwo (ponieważ nie mają zmutowanego genu).
Autosomalny recesywny sposób dziedziczenia
Przykłady: fenyloketonuria, zespół nadnerczowo-płciowy, albinizm oczny i skórny, galaktozemia, glikogenoza, hiperlipoproteinemia, mukowiscydoza. Rodowód z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym (mukowiscydoza w 4 pokoleniach) przedstawiono na ryc. 3-1B. Cechy dziedziczenia:❖ rodzice pacjenta są zazwyczaj zdrowi; chorobę można wykryć u innych krewnych (na przykład kuzynów lub kuzynów drugiego stopnia pacjenta);
❖ monotonne objawy choroby (ze względu na dużą penetrację); ❖ objawy choroby ujawniają się zwykle w dzieciństwie; ❖ częstość patologii u mężczyzn i kobiet jest równa; ❖ patologia objawia się w rodowodzie poziomo, często u rodzeństwa; ❖ choroba nie występuje u półkrwi (dzieci tego samego ojca z różnych matek) oraz przyrodnich braci i sióstr (dzieci tej samej matki z różnych ojców); ❖ pojawienie się patologii autosomalnej recesywnej jest bardziej prawdopodobne w małżeństwach spokrewnionych ze względu na bardziej prawdopodobne spotkanie dwóch małżonków heterozygotycznych pod względem tego samego allelu patologicznego otrzymanego od wspólnego przodka.
Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X
Przykłady: jedna z postaci hipofosfatemii – krzywica oporna na witaminę D, dominująca choroba Charcota-Marie-Tootha sprzężona z chromosomem X, zespół ustno-twarzowo-palcowy typu I. Rodowód z dominującym typem dziedziczenia krzywicy opornej na witaminę D sprzężony z chromosomem X w czterech pokoleń przedstawiono na ryc. 3-1B. Cechy dziedziczenia:❖ uszkodzenie samców i samic;
❖ mężczyźni mają cięższy przebieg choroby; ❖ przeniesienie allelu patologicznego przez chorego tylko na córki, a nie na synów (synowie otrzymują chromosom Y od ojca); ❖ przeniesienie choroby na synów i córki przez chorą kobietę jest równie prawdopodobne.
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X
Przykłady chorób: hemofilia A, hemofilia B, ślepota barw, dystrofia mięśniowa Duchenne’a-Beckera, choroba Huntera (mukopo-
lizacharydoza typu II), hipogammaglobulinemia typu brutońskiego. Rodowód z recesywnym typem dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X (hemofilia A w 4 pokoleniach) przedstawiono na ryc. 3-1G. Objawy choroby:❖ pacjenci rodzą się w małżeństwie pod względem fenotypowym zdrowi rodzice; ❖ choroba występuje wyłącznie u mężczyzn; ❖ matki pacjentów są obowiązkowymi nosicielkami genu patologicznego; ❖ syn nigdy nie dziedziczy choroby po ojcu;
❖ nosiciel zmutowanego genu ma 25% szans na urodzenie chorego dziecka (50% urodzonych chłopców jest chorych).
Typ dziedziczenia typu Hollandric lub Y-linked
Przykłady: nadmierne owłosienie uszy, nadmierny owłosienie na środkowych paliczkach palców, azoospermia.
Cechy dziedziczenia:❖ przeniesienie cechy z ojca na wszystkich synów (tylko synowie, córki nigdy nie dziedziczą cechy po ojcu);
❖ „pionowy” charakter dziedziczenia cechy; ❖ prawdopodobieństwo dziedziczenia w przypadku mężczyzn wynosi 100%;
Dziedziczenie mitochondrialne
Przykłady chorób(„choroby mitochondrialne”): zanik nerwu wzrokowego Lebera, zespół Leigha (mioencefalopatia mitochondrialna), MERRF (padaczka miokloniczna), rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa.
Cechy dziedziczenia:❖ obecność patologii u wszystkich dzieci chorej matki; ❖ narodziny zdrowych dzieci z chorego ojca i zdrowej matki (wyjaśnione faktem, że geny mitochondrialne są dziedziczone od matki).
CHOROBY CHROMOSOMALNE
Choroby chromosomalne wykrywane są u noworodków z częstotliwością około 6:1000. Początkowym ogniwem w patogenezie jest mutacja genomowa lub chromosomalna. Nasilenie zaburzeń zwykle bezpośrednio koreluje ze stopniem nierównowagi chromosomowej: im więcej materiału chromosomowego jest zaangażowanego w aberrację, tym wcześniej nierównowaga chromosomowa objawia się w ontogenezie i tym poważniejsze są zaburzenia w rozwoju fizycznym i psychicznym jednostki.
Osobliwości:❖ większość mutacji genomowych (poliploidia, trisomia na dużych chromosomach [ryc. 3-2], monosomia na autosomach) jest śmiertelna; ❖ mutacje w gametach prowadzą do rozwoju tzw. postaci pełnych chorób chromosomowych, gdy zmiany w kariotypie wykrywane są we wszystkich komórkach organizmu; ❖ mutacje w komórkach somatycznych we wczesnych stadiach embriogenezy prowadzą do rozwoju mozaiki
Ryż. 3-2. Charakterystyka najczęstszych trisomii autosomalnych[o 4].
cystyzm: niektóre komórki organizmu mają kariotyp prawidłowy, a inne nieprawidłowy.
Nieprawidłowości w chromosomach płciowych. Naruszenie rozbieżności chromosomów płciowych prowadzi do powstawania nieprawidłowych gamet: u kobiet - XX i 0 (w ten ostatni przypadek gameta nie zawiera chromosomów płciowych); u mężczyzn - XY i 0. Kiedy komórki płciowe łączą się w takich przypadkach, dochodzi do ilościowych zaburzeń chromosomów płciowych. W chorobach spowodowanych niedoborem lub nadmiarem chromosomów X często obserwuje się mozaikowość.
Zespół Klinefeltera:❖ Częstotliwość: 2-2,5 na 1000 nowonarodzonych chłopców. ❖ Kariotyp: różne warianty cytogenetyczne (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY itd.), ale wariant 47,XXY jest bardziej powszechny. ❖ Manifestacje: wysoki wzrost, nieproporcjonalnie długie kończyny, odkładanie się tłuszczu typu żeńskiego, eunuchoidalna budowa ciała, skąpy owłosienie, ginekomastia, hipogenitalizm, niepłodność (w wyniku upośledzonej spermatogenezy, zmniejszonej produkcji testosteronu i zwiększonej produkcji żeńskich hormonów płciowych), obniżonej inteligencji (im więcej dodatkowe chromosomy w kariotypie, tym bardziej wyraźne). ❖ Leczenie Męskie hormony płciowe mają na celu korygowanie drugorzędowych cech płciowych, ale nawet po terapii pacjenci pozostają bezpłodni.
Trisomia X- najczęstszy zespół z grupy polisomii X; częstotliwość 1:1000 noworodków dziewcząt, kariotyp 47,XXX; podłoga -
kobieta, fenotyp żeński; Z reguły rozwój fizyczny i psychiczny kobiet z tym zespołem nie odbiega od normy.
Zespół Szereszewskiego-Turnera.❖ Częstotliwość zespół: 1:3000 nowo narodzonych dziewcząt ❖ Kariotyp: 45,X0, ale są też inne opcje. ❖ Manifestacje: niski wzrost, krótka szyja z nadmiarem skóry lub fałdem skrzydłowym, szeroka, często zdeformowana klatka piersiowa, deformacje stawów łokciowych, niedorozwój pierwotnych i wtórnych cech płciowych, niepłodność. ❖ Wczesne leczenieżeńskie hormony płciowe mogą być skuteczne.
CHOROBY Z DZIEDZICZNĄ predyspozycją
Choroby z dziedziczną predyspozycją nazywane są również wieloczynnikowymi (wieloczynnikowymi), ponieważ o ich występowaniu decyduje interakcja czynników dziedzicznych i czynników środowiskowych. Choroby o dziedzicznej predyspozycji obejmują chorobę niedokrwienną serca (CHD), nadciśnienie, astmę oskrzelową, choroby psychiczne, cukrzycę, choroby reumatyczne, wrzód żołądka, wady wrodzone (CD) i wiele innych. Choroby o predyspozycji dziedzicznej dzielimy, w zależności od liczby genów determinujących predyspozycję, na monogenowe i wielogenowe.
Choroby monogenowe z dziedziczną predyspozycją są determinowane przez pojedynczy zmutowany gen i powstają pod wpływem specyficznego i obowiązkowego czynnika środowiskowego. Przykładem jest nietolerancja laktozy: w przypadku zmutowanej formy genu laktazy picie mleka prowadzi do rozwoju dyskomfortu jelitowego i biegunki.
Choroby wielogenowe. Predyspozycję do rozwoju chorób wielogenowych określa interakcja genów prawidłowych i zmienionych (zmutowanych), chociaż każdy z nich indywidualnie nie prowadzi do rozwoju choroby. Osoba posiadająca taką kombinację genów pod wpływem określonego czynnika środowiskowego osiąga „próg wystąpienia” choroby i zachoruje.
Charakterystyka chorób wieloczynnikowych:❖ dziedziczenie nie jest zgodne z prawami Mendla; ❖ patogeneza zależy od „specyficznego udziału” czynników genetycznych i środowiskowych; zależność ta jest różna zarówno dla różnych chorób, jak i dla każdej osoby; ❖ charakteryzuje się obecnością duża liczba opcje kliniczne; ❖ Istnieje większa zgodność co do choroby u bliźniąt jednojajowych w porównaniu z bliźniętami dwuzygotycznymi.
Wady wrodzone
Badane są anomalie rozwojowe (w tym wady wrodzone - wady wrodzone) i ich przyczyny teratologia. Częstość występowania wad wrodzonych wynosi 2-3% całkowitej liczby dzieci urodzonych żywych.
Rodzaje WYSZUKAJ.PIONOWO. W zależności od czasu ekspozycji na czynniki szkodliwe wyróżnia się gametopatie, blastopatie, embriopatie i fetopatie.
♦ Gametopatie- wynik wpływu na komórki rozrodcze (w oparciu o mutacje w komórkach rozrodczych).
♦ Blastopatia- konsekwencja uszkodzenia blastocysty - zarodka w ciągu pierwszych 15 dni po zapłodnieniu (przed zakończeniem tworzenia listków zarodkowych). Skutkiem blastopatii są defekty bliźniacze (bliźnięta zrośnięte), cyklopia (obecność jednej lub dwóch połączonych gałek ocznych na jednym oczodole wzdłuż linii środkowej twarzy).
♦ Embriopatia- wynik działania czynnika teratogennego na zarodek w okresie od 16 dnia do 8 tygodnia ciąży. Do tej grupy zalicza się talidomid, embriopatie cukrzycowe, alkoholowe i niektóre leki, a także wady wrodzone powstałe pod wpływem wirusa różyczki.
♦ Fetopatie- konsekwencja uszkodzenia płodu od 9 tygodnia do porodu. Fetopatie obejmują na przykład wnętrostwo, przetrwały przewód botallus lub prenatalną hipoplazję dowolnego narządu lub płodu jako całości.
♦ agenezja- całkowity brak narządu (na przykład grasicy, nerek, oczu);
♦ aplazja i hipoplazja- brak lub znaczny niedorozwój narządu w obecności szypułki naczyniowej i nerwów (na przykład jedna nerka, śledziona, płuco, jelito);
♦ atrezja- całkowity brak kanału lub naturalnego otworu (na przykład atrezja zewnętrznego kanału słuchowego, przełyku, odbytu);
♦ heterotopia- przemieszczanie się komórek, tkanek lub części narządu do innej tkanki (na przykład komórki trzustki do uchyłka Meckela, komórki chromochłonne do tkanki płucnej);
♦ trwałość- zachowanie struktur embrionalnych, które zwykle zanikają na pewnym etapie rozwoju (na przykład przetrwały przewód tętniczy u rocznego dziecka, wnętrostwo);
♦ zwężenie- zwężenie światła otworu lub kanału (na przykład otwór zastawki serca, odźwiernik żołądka, fragment jelita);
♦ podwojenie(potrojenie) - wzrost liczby narządów lub ich części (na przykład podwojenie macicy, moczowodów);
♦ ektopia- nietypowe położenie narządu (na przykład nerki w miednicy, serca na zewnątrz klatka piersiowa).
Deformacje(z reguły wady morfogenezy) są najpoważniejszymi objawami wrodzonych wad rozwojowych.
Dysplazja(wady rozwojowe, deformacje, zakłócenia) - morfologiczne zmiany wrodzone wykraczające poza ogólnie przyjęta norma.
Drobne anomalie rozwojowe(piętnania dysembriogenezy: syndaktylia, dołeczki na policzkach, nieprawidłowości w uszach, skrzywienie małego palca itp.) - wady wrodzone, które nie wymagają korekcji kosmetycznej ani medycznej.
Klinicznie istotne wady rozwojowe- wady wrodzone wymagające określonych form interwencji medycznej (diagnostyka kwalifikowana, korekta lekarska). Nasilenie wady wrodzonej może być różne: od drobnych anomalii (na przykład polidaktylia) do bardzo poważnych zmian ogólnoustrojowych (wodogłowie, choroba Downa).
ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Jedno i drugie ma wpływ na rozwój organizmu czynniki genetyczne tak i czynniki środowiskowe. Czynniki prowadzące do rozwoju wrodzonych wad rozwojowych określa się jako teratogeny. Większość wad wrodzonych jest spowodowana czynnikami środowiskowymi, wadami genetycznymi lub kombinacją obu (Tabela 3-1). W niektórych przypadkach nie jest możliwe ustalenie przyczyny wady wrodzonej (choroby sporadyczne).
Tabela 3-1. Przyczyny wad wrodzonych
Czynniki teratogenne
Promieniowanie jonizujące. Dawka promieniowania i wiek ciążowy określają stopień i charakter nieprawidłowości płodu. W związku z tym u dzieci urodzonych po wybuchach atomowych w Hiroszimie i Nagasaki (napromieniowanie domaciczne) zaobserwowano różne anomalie ośrodkowego układu nerwowego i białaczkę. Jednakże zmiany te występowały w przypadkach, gdy płód był narażony na promieniowanie przed 16 tygodniem ciąży, w okresie organogenezy; po napromieniowaniu na późniejszym etapie opóźnienie wzrostu następuje na tle normalnego rozwoju umysłowego.
♦ Scena rozwój wewnątrzmaciczny płód(Rysunek 3-3). Stopień oddziaływania na zarodek zależy od wieku ciążowego w momencie narażenia: ❖ 2-4 tygodnie. po zapłodnieniu: płód albo rozwija się normalnie, albo umiera; ❖ 4-12 tygodni: pojawia się małogłowie, upośledzenie umysłowe, zaćma, opóźnienie wzrostu, małoocze; ❖ 12-16 tygodni: rozwija się upośledzenie umysłowe lub opóźnienie wzrostu; ❖ po 20 tygodniach: uszkodzenie mieszków włosowych, uszkodzenie skóry i błon śluzowych, zahamowanie czynności szpiku kostnego.
♦ Dawka:❖ dawkę promieniowania 5-10 rad uważa się za nieteratogenną; ❖ 10-25 rad – może działać szkodliwie na płód; ❖ powyżej 25 rad - często występują wady strukturalne, opóźnienie wzrostu i śmierć płodu. Po ekspozycji na tę dawkę zaleca się przerwanie ciąży (aborcję medyczną).
Leki (LS). amerykański Komisja Federalna Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zaproponowała podzielenie wszystkich leków na 5 kategorii:
♦ A. Leki są całkowicie nieszkodliwe dla płodu (na przykład witaminy).
♦ B. Badania na zwierzętach nie wykazały teratogenności, ale nie przeprowadzono badań kontrolnych u kobiet w ciąży. Ta kategoria obejmuje również leki, które mają szkodliwy wpływ na zwierzęta, ale nie na ludzi (na przykład penicylina, digoksyna, adrenalina, terbutalina).
♦ C. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub embriotoksyczne leku na płód, nie przeprowadzono jednak żadnych badań na ludziach. Leki te można stosować jedynie w przypadkach, gdy korzyści z ich stosowania przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (furosemid, guanidyna, werapamil).
♦ D. Istnieją dowody na teratogenność leków. Jednak korzyści z jego stosowania w pewnych okolicznościach przewyższają ryzyko dla płodu (na przykład fenytoina).
♦ X. Badania na zwierzętach i ludziach wykazały wyraźne zagrożenie dla płodu. Leki z tej kategorii są przeciwwskazane u kobiet w ciąży.
Ryż. 3-3. Krytyczny moment rozwoju ewentualnych wad rozwojowych według układu narządów [wg 4].
kobiety lub kobiety pragnące zajść w ciążę (np. izotretynoina).
Alkohol- jeden z najczęstszych teratogenów. Ilość spożytego alkoholu koreluje ze stopniem szkodliwego wpływu na płód. Nasilenie zmiany (silna, słaba lub nieobecna) w dużej mierze zależy od predyspozycji genetycznych. Obecnie nie ma danych nt bezpieczna dawka spożycie alkoholu w czasie ciąży. W związku z tym jest to zalecane całkowita abstynencja od alkoholu w czasie ciąży.
Narkotyki:
♦ Marihuana. U kobiet palących marihuanę w czasie ciąży zwiększa się ryzyko poronień i przedwczesnych porodów.
♦ Heroina. Produkty uboczne syntezy występujące w niedostatecznie oczyszczonej heroinie często mają wyraźne działanie teratogenne. Głównym niekorzystnym wpływem na płód podczas stosowania heroiny jest rozwój wyraźnego „zespołu odstawienia” u noworodka, który w 3-5% przypadków prowadzi do śmierci dziecka. Metadon(analog heroiny) ma te same właściwości.
♦ Fenylocyklidyna(Anielski pył) czasami powoduje rozwój wad twarzy u płodu.
♦ Kokaina. Kiedy kobieta w ciąży zażywa kokainę, zwiększa się ryzyko wystąpienia wad wrodzonych, śmierci płodu i urodzenia dziecka z niską masą urodzeniową.
Hipertermia. Długotrwały wzrost temperatury (do 38,9°C i więcej) u kobiety w okresie od 4 do 14 tygodni. ciąża ma większe działanie teratogenne niż krótkotrwały wzrost do tej samej liczby.
Substancje zanieczyszczające środowisko można uznać za teratogenne, chociaż badanie ich wpływu jest bardzo trudne.
♦ Wirus różyczki. W przypadku zakażenia różyczką w pierwszym miesiącu ciąży prawdopodobieństwo wystąpienia wad u płodu wynosi 50%. Ryzyko zmniejsza się do 22% w przypadku zakażenia w drugim miesiącu ciąży i do 6-10% w trzecim lub czwartym miesiącu ciąży.
♦ Wirus cytomegalii wpływa na płód w 1-2% wszystkich ciąż. Poważne wady rozwojowe występują u 1 do 3 na 10 000 noworodków.
♦ Wirus opryszczki pospolitej Typ 2. Chociaż infekcja opryszczkowa występuje dość często, jego przeniesienie z chorej kobiety ciężarnej na płód następuje w mniej niż 0,02% przypadków. Jeszcze rzadziej zdarzają się wady rozwojowe, być może dlatego, że infekcja płodu w pierwszym trymestrze ciąży zwykle prowadzi do jego śmierci.
♦ Toksoplazma. Liczba dzieci chorych na toksoplazmozę wrodzoną waha się od 1 do 6 na 1000 noworodków. Zakażenie wewnątrzmaciczne płodu występuje u 30% zakażonych kobiet w ciąży.
♦ Treponema blada jest w stanie przejść przez barierę łożyskową na każdym etapie ciąży, jednak do zakażenia płodu rzadko dochodzi przed 16-18 tygodniem. ciąża. Konsekwencje zakażenia wewnątrzmacicznego: przedwczesny poród lub poronienie, śmierć płodu, śmierć 50% zakażonych noworodków, kiła wrodzona.
♦ Wirus półpaśca. Pierwotna infekcja objawia się w postaci ospy wietrznej, nawrót choroby nazywany jest półpaścem. W czasie ciąży do zakażenia płodu przez łożysko dochodzi w 5% przypadków w pierwszym trymestrze ciąży i w około 24% przypadków, jeśli kobieta zakażona została w ostatnim miesiącu ciąży. W przypadku półpaśca nie dochodzi do zakażenia płodu.
♦ Enterowirusy. Zakażenie matki wirusem Coxsackie powoduje w 40% przypadków wady rozwojowe lub śmierć płodu.
Metody diagnostyczne
Metoda kliniczno-syndromologiczna pozwala zidentyfikować morfologiczne, biochemiczne i funkcjonalne oznaki dziedzicznych postaci patologii (na przykład niedobór czynnika VIII w osoczu przy podejrzeniu hemofilii A; kariotyp 45,X0 przy podejrzeniu zespołu Szereszewskiego-Turnera; zmiany w kośćcu, układzie sercowo-naczyniowym i oczach u podejrzenie zespołu Marfana).
Metoda kliniczna i genealogiczna pozwala zidentyfikować objawy patologiczne i prześledzić cechy ich przenoszenia przez pokolenia podczas sporządzania rodowodu.
♦ Sporządzenie rodowodu rozpocząć od zebrania informacji o rodzinie osoby konsultowanej lub probanta. Terminologia: probant- pacjent lub nosiciel badanego objawu, rodzeństwo(bracia i siostry) – dzieci z tego samego małżeństwa rodzicielskiego, rodzina- w wąskim znaczeniu para rodziców i ich dzieci, ale czasami szerszy krąg krewnych, chociaż w tym drugim przypadku lepiej jest użyć określenia rodzaj.
♦ Metoda bliźniacza oparte na analiza porównawcza częstotliwości pewien znak w różnych grupach bliźniąt, a także w porównaniu z partnerami par jednojajowych między nimi a populacją ogólną. Tożsamość bliźniąt według analizowanej cechy oznacza się jako zgodność, a różnica polega na tym, jak niezgodność. Rolę czynników dziedzicznych i środowiskowych w występowaniu patologii u bliźniąt ocenia się za pomocą specjalnych wzorów.
Diagnostyka cytogenetyczna opiera się na mikroskopowym badaniu chromosomów w celu zidentyfikowania nieprawidłowości strukturalnych w zestawie chromosomów (kariotypowanie). Materiałem stosowanym są hodowle tkankowe o dużej liczbie dzielących się komórek, najczęściej limfocytów krwi obwodowej. Chromosomy na etapie metafazy bada się przy użyciu specjalnych metod barwienia i kompiluje idiogramy(usystematyzowane kariotypy z ułożeniem chromosomów od największego do najmniejszego), co pozwala na identyfikację mutacji genomowych i chromosomalnych.
Diagnostyka biochemiczna opiera się na badaniu wskaźników biochemicznych odzwierciedlających istotę choroby (na przykład aktywność enzymatyczna, obecność patologicznych metabolitów, stężenie składników reakcji enzymatycznej).
Diagnostyka molekularna. Za pomocą metod diagnostyki DNA ustala się kolejność lokalizacji poszczególnych nukleotydów, izoluje geny i ich fragmenty oraz ustala się ich obecność w badanych komórkach. Najbardziej skuteczne metody obejmują hybrydyzację DNA, klonowanie DNA i reakcję łańcuchową polimerazy.
♦ Hybrydyzacja DNA. Aby określić kolejność nukleotydów w badanym materiale genetycznym, badane DNA umieszcza się w specjalnym środowisku, w którym DNA wchodzi w kontakt z nićmi innego DNA Kwas nukleinowy. Jeśli dowolne dwie nici są komplementarne, są „usieciowane”. Do badań specjalnych wykorzystuje się „sondy” genetyczne – fragmenty znakowanych izotop radioaktywny jednoniciowy DNA o znanej sekwencji nukleotydów.
♦ Hybrydyzacja blotowa. Aby zidentyfikować interesujące geny (w tym mutanty), DNA poddaje się restrykcji, rozdziela na podstawie masy cząsteczkowej, denaturuje i przenosi na nośnik (nylon lub inną membranę). DNA utrwalony na nośniku w postaci plamki hybrydyzuje ze znakowaną radioaktywnie sondą DNA lub RNA. W rezultacie określa się położenie nieprawidłowego fragmentu DNA.
♦ Klonowanie DNA. Za pomocą wyspecjalizowanych enzymów (enzymów restrykcyjnych DNA) nić DNA jest dzielona na osobne grupy genów lub pojedyncze geny. Aby zbadać cechy (w tym patologiczne) kodowane przez te geny, cechy transkrypcji i translacji, tworzona jest wymagana liczba kopii tego genu.
♦ Reakcja łańcuchowa polimerazy(specyficzna amplifikacja DNA). Służy do badania loci domniemanych mutacji i innych cech struktury DNA. Do badań można wykorzystać dowolny materiał biologiczny zawierający DNA (np. kawałek tkanki, kroplę lub plamę krwi, płyn do płukania jamy ustnej, cebulkę włosa). W pierwszym etapie badane DNA ulega hybrydyzacji: po podgrzaniu do temperatury 95-98°C zostaje rozdzielone na dwie nici. Następnie jedna z nici ulega hybrydyzacji i stymulowana jest synteza sekwencji komplementarnej do badanego DNA (za pomocą polimerazy DNA). W pierwszym cyklu reakcji łańcuchowej polimerazy przeprowadza się hybrydyzację z badanym fragmentem DNA, a w kolejnych cyklach z nowo syntetyzowanym. Z każdym cyklem reakcji liczba syntetyzowanych kopii odcinka DNA wzrasta dwukrotnie. Cykle powtarza się aż do zgromadzenia wymaganej ilości DNA.
Zasady leczenia
Leczenie chorób dziedzicznych opiera się na trzy zasady: etiotropowe, patogenetyczne i objawowe.
Terapia etiotropowa mające na celu wyeliminowanie przyczyny choroby. W tym celu opracowywane, testowane i częściowo stosowane są metody korygowania wad genetycznych, zwane terapią genową.
Terapia patogenetyczna ma na celu przerwanie ogniw patogenezy. Aby osiągnąć ten cel, stosuje się kilka metod.
♦ Terapia zastępcza- wprowadzenie do organizmu substancji niedoborowej (nie syntetyzowanej ze względu na nieprawidłowości genu kontrolującego wytwarzanie tej substancji, np. insuliny w cukrzycy, ludzkiej globuliny antyhemofilowej w hemofilii).
♦ Korekta metabolizmu poprzez: ❖ ograniczenie przedostawania się do organizmu substancji, które nie są wchłaniane metabolicznie (np. fenyloalanina czy laktoza); ❖ usuwanie z organizmu metabolitów, które kumulują się w nadmiarze (np. kwasu fenylopirogronowego czy cholesterolu); ❖ regulacja aktywności enzymów (na przykład tłumienie aktywności CPK podczas
niektóre typy miodystrofii, aktywacja lipazy lipoproteinowej we krwi w hipercholesterolemii). ♦ Chirurgiczna korekcja wad(na przykład utworzenie bocznika między żyłą główną dolną a żyłami wrotnymi u pacjentów z glikogenozą „hepatotropową”).
Terapia objawowa. Ma na celu wyeliminowanie objawowych
ruchy pogarszające stan pacjenta (na przykład stosowanie substancji zmniejszających lepkość wydzieliny gruczołów zewnątrzwydzielniczych w mukowiscydozie; chirurgiczne usunięcie dodatkowych palców i mostków skórnych między nimi w poli- i syndaktylii; chirurgia plastyczna wad twarzy , wady serca i duże naczynia).
Zapobieganie
Wszystkie rodziny, w których wystąpiły przypadki chorób dziedzicznych, tj. W przypadku zwiększonego prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z patologią konieczne jest prowadzenie medycznej poradni genetycznej, której zadaniem jest identyfikacja chorób genetycznych i określenie ryzyka nawrotu.
Wykrywanie chorób genetycznych. Przede wszystkim jest to konieczne
trafna diagnoza, pozwala określić charakter choroby i różnicować stany, które mają podobny obraz kliniczny.
Definicja ryzyka zwrotu. Podczas ustalania dokładnej diagnozy
Analiza rodowodu(patrz ryc. 3-1) - pierwszy etap medyczno-genetyczny
kogo się skonsultować. Konieczne jest zebranie pełnych informacji o stanie zdrowia wszystkich członków rodziny (co najmniej czterech pokoleń).
Obecnie powszechnie przyjmuje się, że przyczyną chorób pochodzenia dziedzicznego jest działanie czynników, które mogą nieodwracalnie zmienić kod genetyczny informacji dziedzicznej, tj. powodować mutacje. Mutację można zdefiniować jako zmianę w aparacie dziedzicznym, prowadzącą do pojawienia się nowej cechy, która jest utrwalona w genotypie i może być przekazywana kolejnym pokoleniom. Cechą mutacji jest jej dokładne rozmnażanie w ciągu długiej serii pokoleń komórek, niemal niezależnie od warunków środowiskowych, w jakich zachodzi ontogeneza.
Mutacje występują w przyrodzie stale z pewną częstotliwością, która jest stosunkowo zbliżona u różnych typów organizmów żywych. Mniej więcej co dziesiąty osobnik jest nosicielem nowej mutacji. To prawda, że większość tych mutacji jest w stanie recesywnym, zwiększając jedynie ukrytą, potencjalną zmienność charakterystyczną dla organizmów dowolnego gatunku. W naturze żywej to dziedziczna, głównie mutacyjna zmienność determinuje proces ewolucji organizmów i zapewnia ogromne możliwości działania doboru naturalnego - najważniejszy czynnik ewolucja.
Wiele czynników środowiskowych ma działanie mutagenne, w zależności od siły i czasu działania. Najbardziej aktywne mutageny obejmują:
1. Czynniki fizyczne - promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe, przewlekłe niedotlenienie, przegrzanie.
2. Chemiczne – nadtlenek wodoru, aldehydy i ketony, kwas azotowy i jego sole, sole metali ciężkich i związki alkilujące, barwniki spożywcze, insektycydy, herbicydy, alkohol i nikotyna, cytostatyki, inhibitory syntezy DNA, leki: antybiotyki, cyklofosfamid, mitomycyna C itp.
3. Biologiczne – wirusy.
4. Niektóre zaburzenia w samym organizmie: zaburzenia metaboliczne witaminy B 12, choroby autoimmunologiczne, błędy replikacji.
Spośród wszystkich mutagenów najpoważniejsze są chemiczne, ponieważ działają bezpośrednio na ten sam gen, często prowadząc do patologii zawodowej, na przykład gazów spalinowych Pojazd, związki nitrowe (supermutageny, które mogą integrować się z cząsteczką DNA).
Według V.D. Etanol Moskalenko nie zakłóca bezpośrednio aparatu genetycznego, ale zwiększa jego wrażliwość na inne, wcześniej nieszkodliwe substancje. U kobiet alkoholików w czasie ciąży kwas foliowy jest aktywnie niszczony w tkankach płodu - równowaga centralnego układu nerwowego zostaje zakłócona. Enzymy płodu rozkładające alkohol są 10 razy mniej aktywne niż enzymy dorosłego człowieka efekt toksyczny etanol wyraża się poprzez hamowanie procesów syntezy białek, a następnie rozwój „alkoholowego zespołu płodowego” (chore dzieci są bardziej do siebie podobne niż do rodziców). Alkoholizm jest chorobą o dziedzicznej predyspozycji (u monozygot zgodność wynosi 60%, u dizygot - 30%).
Wciąż postępujące zanieczyszczenie środowiska (biosfery) jest problemem ogólnomedycznym i ogólnobiologicznym. Zanieczyszczenie biosfery przyczynia się do powstawania różnych chorób somatycznych oraz powoduje zmiany w aparacie genetycznym, w wyniku czego wzrasta liczba chorób dziedzicznych w populacji ludzkiej. Fakt ten niepokoi naukowców na całym świecie, społeczeństwo i rządy. Genetyk domowy N.P. Dubinin (1977) podkreślił, że w nowoczesne warunki teoria mutacji staje się istotna ważny: negatywne efekty przed zanieczyszczeniem, charakter związku danej osoby środowisko coraz mniej podatne na nieuregulowane wpływy.
Ustalono fakt adaptacji genetycznej. Jego prawdopodobieństwo jest tym większe, im większa populacja, tym wyraźniejsza jest zdolność do reprodukcji. Przykładem adaptacji genetycznej jest pojawienie się form drobnoustrojów odpornych na działanie leków bakteriostatycznych, pojawienie się owadów odpornych na pestycydy itp. Dla ludzi czynnik adaptacji genetycznej wielkie znaczenie nie oznacza niskiej siły reprodukcyjnej i znacznego okresu przed okresem dojrzewania, co zwiększa prawdopodobieństwo zrekompensowania negatywnej mutacji w komórkach rozrodczych mutacjami pozytywnymi. Ogólnie rzecz biorąc, wzrost mutagenności środowiska ma negatywny wpływ na populację ludzką. Według N.P. Dubinina istotnym buforem w tym zakresie, który opóźnia rozwój chorób dziedzicznych u ludzi, jest ciągłe mieszanie się ich różnych grup. Jest również prawdopodobne, że pewną rolę odgrywa także podnoszenie umiejętności kulturowych i higienicznych.
Wzrost poziomu promieniowania tła na planecie stwarza bardzo duże niebezpieczeństwo. Według wielu naukowców wzrost ten może zwiększyć liczbę mutacji, a co za tym idzie, chorób dziedzicznych. Zanieczyszczenie powietrza w połączeniu z paleniem tytoniu doprowadziło w ostatnim czasie do wzrostu zachorowań na raka płuc, co jest ściśle powiązane z zawartością w dymie tytoniowym substancji rakotwórczych, głównie benzopirenu. Szczególny niepokój budzi zwiększona liczba kobiet palących ze względu na negatywny wpływ na komórki rozrodcze płodu i objawy wynik negatywny w trzecim pokoleniu. Przenoszenie skutków mutagennych i rakotwórczych z matki na potomstwo przez łożysko i przez mleko występuje również w przypadku spożycia. duże ilości wędzonki przygotowywane w tradycyjny sposób, potrawy smażone, a także w przypadku kontaktu matki z innymi czynnikami domowymi i przemysłowymi.
Patogeneza chorób dziedzicznych.
Ekspresja genów odbywa się za pośrednictwem procesów regulacji procesów syntezy białek. Łańcuch gen-cecha zawiera złożone procesy, w zależności od wielu czynników. Same geny strukturalne, bezpośrednio odpowiedzialne za syntezę białek, nie są w stanie zapewnić determinacji rozwoju. W procesie metabolizmu synteza jest jednocześnie aktywowana nie przez jeden, ale przez całą grupę enzymów, zapewniając sekwencję określonego łańcucha reakcji, ponieważ każdy enzym jest powiązany z własnym genem organizacji strukturalnej i funkcjonalnej.
Zgodnie z procesem genetycznej regulacji syntezy białek, aktywność genu strukturalnego jest pod kontrolą genu operatora, którego aktywność z kolei jest determinowana przez gen regulatorowy, którego produktem jest białko represorowe zdolne do wiązania się z tą lub inną substancją powstałą w komórce podczas procesu metabolicznego. Jednocześnie, w zależności od charakteru substancji, z którą wiąże się represor, jego wpływ na operon jest możliwy na dwa sposoby: z jednej strony hamujący; z drugiej strony, jeśli wyeliminowany zostanie hamujący wpływ represora ( połączenie z substancją) rozpoczyna się aktywność odpowiedniego operonu - aktywacja syntezy.
Można przypuszczać, że za występowanie chorób uwarunkowanych genetycznie odpowiadają zmiany w genach kontrolnych, w połączeniu z mutacjami strukturalnymi. Ponadto w niektórych przypadkach czynniki środowiskowe zakłócają realizację działania normalnego genu, tj. informacje dziedziczne. Daje to podstawę do twierdzenia, że w wielu przypadkach choroby wiążą się nie tyle z patologią regulacji informacji dziedzicznej, ile z patologią jej realizacji.
W warunkach eksperymentalnych możliwe jest zablokowanie pola receptorowego komórki – celu działania hormonów steroidowych, za pomocą np. barwników anilinowych. W związku z tym usuwa się regulacyjny wpływ hormonów i zakłóca syntezę białek - zakłóca się realizację działania normalnego genu.
Mechanizm ten jest widoczny w feminizacji jąder, chorobie, w której tworzy się pseudohermafrodyta z zewnętrznymi narządami płciowymi typu żeńskiego (nie ma wewnętrznych narządów płciowych). Badanie genetyczne ujawnia męski zestaw chromosomów płciowych; w komórkach błony śluzowej nie ma chromatyny płciowej. Patogeneza cierpienia jest związana z pierwotną opornością na androgeny narządów docelowych.
Ten sam zmutowany gen może mieć swój własny wpływ na różne organizmy na różne sposoby. Fenotypowa manifestacja genu może się różnić w zależności od stopnia ekspresji cechy. Zjawisko to jest związane z ekspresją genu - stopniem nasilenia działania w ujęciu fenotypowym. Ta sama cecha może objawiać się u niektórych osobników, a nie u innych osobników z pokrewnej grupy - zjawisko to nazywa się penetracją ekspresji genów - % osobników w populacji o fenotypie mutanta (stosunek liczby nosicieli choroby patologicznej cecha zależna od liczby nosicieli zmutowanego genu). Ekspresja i penetracja charakteryzują przejawy fenotypowe genu, co wynika z interakcji genów w genotypie i różnych reakcji genotypu na czynniki środowiskowe. Penetracja odzwierciedla heterogeniczność populacji nie przez główny gen determinujący konkretną cechę, ale przez modyfikatory, które tworzą genotypowe środowisko dla ekspresji genu. Modyfikatory obejmują prostaglandyny, aktywne metabolity i substancje bioaktywne różnego pochodzenia.
Ze względu na charakter zmian w genomie wyróżnia się następujące mutacje:
1. Genetyczne – związane z jedną parą nukleotydów w łańcuchu polipeptydowym DNA (zmiany niewidoczne cytologicznie).
2. Chromosomalny – na poziomie pojedynczego chromosomu (delecja – fragmentacja chromosomu prowadząca do utraty jego części; duplikacja – podwojenie odcinka, rearanżacje chromosomów spowodowane zmianami w grupach połączonych genów w obrębie chromosomów – inwersja; ruch sekcji – wstawianie itp.).
3. Genomiczny - a) poliploidia - zmiana liczby chromosomów będąca wielokrotnością zestawu haploidalnego; b) aneuploidia (heteroploidia) - nie jest wielokrotnością zbioru haploidalnego.
Poprzez manifestację w heterozygocie:
1. Mutacje dominujące.
2. Mutacje recesywne.
Przez odstępstwo od normy:
1. Mutacje bezpośrednie.
2. Rewersy (niektóre z nich są odwrotne, tłumiące).
W zależności od przyczyn, które spowodowały mutacje:
1. Spontaniczne
2. Indukowane
Według lokalizacji w komórce:
1. Energia jądrowa
2. Cytoplazmatyczny
W odniesieniu do cech dziedziczenia:
1. Generatywny, występujący w komórkach rozrodczych
2. Somatyczny
Według fenotypu (śmiertelny, morfologiczny, biochemiczny, behawioralny, wrażliwość na czynniki szkodliwe itp.).
Mutacje mogą zmieniać zachowanie, wpływać na wszelkie cechy fizjologiczne organizmu, powodować zmiany w dowolnym enzymie i oczywiście wpływać na strukturę jednostki. Pod względem wpływu na żywotność mutacje mogą być śmiertelne lub pół-letalne, zmniejszając w większym lub mniejszym stopniu żywotność organizmu. Mogą one być w danych warunkach praktycznie neutralne, nie wpływać bezpośrednio na żywotność i wreszcie, choć rzadko, na mutacje, które nawet gdy już wystąpią, okazują się korzystne.
Zatem pod tym względem, zgodnie z klasyfikacją fenotypową, wyróżnia się:
1. Mutacje morfologiczne, w których następuje głównie zmiana wzrostu i tworzenia narządów.
2. Mutacje fizjologiczne - zwiększające lub zmniejszające aktywność życiową organizmu, całkowicie lub częściowo hamujące rozwój (mutacje pół- i letalne). Istnieje koncepcja genów śmiercionośnych. Takie geny (zwykle w stanie homozygotycznym) lub prowadzą do fatalny wynik lub zwiększyć jego prawdopodobieństwo we wczesnej embriogenezie lub we wczesnym okresie poporodowym. W większości przypadków konkretna patologia nie została jeszcze zidentyfikowana.
3. Mutacje biochemiczne - mutacje hamujące lub zmieniające syntezę niektórych substancje chemiczne w organizmie.
Powyższe zasady klasyfikacji pozwalają na usystematyzowanie chorób dziedzicznych ze względu na charakterystykę wady genetycznej.
Klasyfikacja form dziedzicznej patologii.
Dziedziczność i środowisko odgrywają rolę czynników etiologicznych w każdej chorobie, chociaż w różnym stopniu. Pod tym względem podkreślają następujące grupy choroby dziedziczne:
1) rzeczywiste choroby dziedziczne, w których rolę etiologiczną odgrywa zmiana struktury dziedziczne rolą środowiska jest jedynie modyfikowanie objawów choroby. Do tej grupy zaliczają się choroby wywołane monogenowo (fenyloketonuria, hemofilia, achondroplazja), a także choroby chromosomalne.
2) choroby ekogenetyczne, które są również dziedziczne, spowodowane mutacjami patologicznymi, ale ich manifestacja wymaga specyficznych wpływów środowiska. Na przykład anemia sierpowatokrwinkowa u heterozygotycznych nosicieli o obniżonym ciśnieniu parcjalnym tlenu; ostra niedokrwistość hemolityczna u osób z mutacją w locus dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej pod wpływem sulfonamidów.
3) w tej grupie występuje wiele powszechnych chorób, zwłaszcza u osób starszych - nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca, wrzód żołądka. Czynnikiem etiologicznym ich występowania jest wpływ środowiska, jednak jego realizacja uzależniona jest od indywidualnych, genetycznie zdeterminowanych predyspozycji organizmu, dlatego też choroby te nazywane są wieloczynnikowymi lub chorobami z predyspozycją dziedziczną.
Z genetycznego punktu widzenia choroby dziedziczne dzielą się na genetyczne i chromosomalne. Choroby genowe są powiązane z mutacjami genów i są dalej klasyfikowane na choroby monogenowe i wielogenowe w oparciu o liczbę dotkniętych genów. Identyfikacja chorób jednogenowych opiera się na ich segregacji pokoleń zgodnie z prawem Mendla. Wielogenowe – choroby z predyspozycją dziedziczną, ponieważ predyspozycja jest wieloczynnikowa.
Choroby chromosomalne to duża grupa stanów patologicznych, których głównymi objawami są liczne wady rozwojowe i które są determinowane odchyleniami w zawartości materiału chromosomalnego.
Podział chorób dziedzicznych na te grupy nie jest formalny. Choroby genowe przenoszone są z pokolenia na pokolenie bez zmian, podczas gdy większość chorób chromosomowych w ogóle nie jest przenoszona; rearanżacje strukturalne są przenoszone w wyniku dodatkowych rekombinacji.
Choroby genowe.
Gen może mutować, prowadząc do zmiany lub całkowitego braku białka. Pod tym względem wyróżnia się odrębne formy chorób genetycznych. Zatem naruszenie syntezy białek strukturalnych prowadzi do wystąpienia wad rozwojowych (syndaktylia, polidaktylia, brachydaktylia, achondroplazja, małogłowie itp.), Naruszenie białka transportowego prowadzi do chorób funkcjonalnych (choroby wzroku, słuchu itp.). ), fermentopatia - z zaburzeniem białek - enzymów.
W sposób autosomalny dominujący dziedziczy się około 900 chorób: polidaktylia, syndaktylia i brachydaktylia, astygmatyzm, hemeralopia, anonychia, arachnodaktylia i achondroplazja.
Przy dziedziczeniu autosomalnym recesywnym cecha występuje jedynie u osobników homozygotycznych pod względem danego genu, tj. gdy od każdego z rodziców otrzymany jest gen recesywny. Ten typ dziedziczy ponad 800 chorób, z których główną grupę stanowią enzymopatie (fenyloketonuria, alkaptonuria, idiotyzm amaurotyczny, galaktozemia, mukopolisacharydoza), różne typy głuchoty i niemowy.
Również podkreślone niepełna dominacja. Ten typ dziedziczenia jest wskazany w przypadku hipercholesterolemii zasadniczej: odpowiedni gen w stanie heterozygotycznym determinuje jedynie predyspozycję do hipercholesterolemii, natomiast w stanie homozygotycznym prowadzi do dziedzicznej postaci patologii metabolizmu cholesterolu - ksantomatozy.
Dziedziczenie ze względu na płeć ma wiele cech. Chromosomy X i Y mają wspólne (homologiczne) regiony, w których zlokalizowane są geny, które są dziedziczone w równym stopniu u mężczyzn i kobiet. Na przykład xeroderma pigmentosum, paraplegia spastyczna, bulloza naskórka. Niehomologiczny region chromosomu Y (dziedziczenie holandryczne) zawiera geny błony między palcami u nóg a owłosionymi uszami i jest przekazywany wyłącznie synom.
Niehomologiczny region chromosomu X (recesywny u kobiet i dominujący u mężczyzn ze względu na hemizygotyczność) zawiera geny odpowiedzialne za hemofilię, agammaglobulinemię, moczówkę prostą, ślepotę barw i rybią łuskę. Dominujące, całkowicie powiązane z płcią na chromosomie X (z jego niehomologicznym regionem) obejmują krzywicę hipofosfatemiczną i brak siekaczy w szczękach. Ujawniono również możliwość przeniesienia cech dziedzicznych przez cytoplazmę komórki jajowej (plazmogeny) tylko przez matkę - ślepotę w wyniku zaniku nerwów wzrokowych (zespół Lebera).
Choroby chromosomalne różnią się od innych chorób dziedzicznych tym, że – z nielicznymi wyjątkami – ograniczają się do występowania w ciągu jednego pokolenia ze względu na całkowita nieobecność płodność u nosicieli. Jednakże choroby chromosomalne należą do grupy chorób dziedzicznych, ponieważ są spowodowane mutacją substancji dziedzicznej w komórkach rozrodczych jednego lub obojga rodziców na poziomie chromosomalnym lub genomowym. Klinicznie choroby te objawiają się ciężkimi zaburzeniami psychicznymi w połączeniu z szeregiem somatycznych wad rozwojowych. Choroby chromosomalne występują ze średnią częstotliwością 1:250 noworodków. U 90% zarodków z nieprawidłowościami chromosomowymi równowaga chromosomowa zostaje zakłócona i większość z nich przestaje się rozwijać we wczesnych stadiach.
Czynniki prowadzące do nieprawidłowości chromosomowych wydają się być powszechne:
1. Wiek matki. W porównaniu do przeciętnego wieku (19-24 lata) u kobiet po 35. roku życia ryzyko urodzenia dziecka z aberracją chromosomową wzrasta 10-krotnie, a u kobiet po 45. roku życia 60-krotnie. Prawie nie ma danych dotyczących wieku ojców. Wpływ wieku może być również odwrotny, na przykład zespół Szereszewskiego-Turnera pojawia się częściej u dzieci młodych matek.
2. Promieniowanie jonizujące- ponieważ wszystkie rodzaje promieniowania jonizującego powodują aberracje chromosomowe w komórkach rozrodczych i somatycznych.
3. Infekcje wirusowe - odra, różyczka, ospa wietrzna, półpasiec, żółta febra, wirusowe zapalenie wątroby, toksoplazmoza.
Choroby chromosomowe mogą wynikać z nieprawidłowości strukturalnych lub liczbowych zarówno w części autosomów, jak i chromosomów komórek rozrodczych.
1. Zaburzenia strukturalne autosomów: 5p - utrata krótkiego ramienia (skreślenie) - zespół „płacz kota” - nazwa wynika z podobieństwa płaczu dziecka do miauczenia kota. Jest to związane z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego i chorobami krtani. Zespół charakteryzuje się również mikrognacją i syndaktylią. Następuje spadek odporności na infekcje, przez co pacjenci wcześnie umierają. Wykrywane są różne wady rozwojowe (anomalie serca, nerek, przepukliny). Istnieją również inne aberracje chromosomowe, takie jak delecje: zespoły 4p, 13p, 18p i 18q, 21p, 22q. Translokacje mogą być niezrównoważone, co prowadzi do stanów patologicznych u ich nosicieli, i zrównoważone, które nie objawiają się fenotypowo. W zespole Shereshevsky'ego-Turnera opisano nieprawidłowości strukturalne po stronie chromosomów płciowych na części jedynego chromosomu X (p, q, r, izochromosomy p i q).
2. Naruszenia numeryczne. Nieprawidłowości w dużych parach chromosomów 1-12 są zwykle śmiertelne. Wystarczająca żywotność występuje w przypadku trisomii 21 par, nieprawidłowych chromosomów płciowych i częściowych anomalii. Nullisomia - brak pary - brak żywotności. Monosomia - żywotność tylko w zespole XO. Poliploidie są zwykle śmiertelne. Trisomia 13 – zespół Patau – charakteryzuje się licznymi wadami mózgu, serca, nerek (dzieci umierają zwykle w 3-4 miesiącu życia). Trisomia 18 – zespół Edwardsa – mnogie wady ważnych narządów, zwykle nie więcej niż 7% chorych przeżywa do 1 roku. Postać translokacyjna choroby Downa wyraża się poprzez przeniesienie dodatkowy chromosom od 22, 4, 15 do 21 par. Zaburzenia liczbowe chromosomów płciowych występują pod postacią zespołu Kleinfeltera – XXY i jego odmian (XXXX, XXXXX), charakteryzującego się obniżoną inteligencją i hipogonadyzmem. Znane są zespoły i warianty XXX, a także XYU – w tym przypadku dodatkowy chromosom Y wpływa bardziej na zachowanie niż na inteligencję. Pacjenci są agresywni, charakteryzują się nieprawidłowym, a nawet przestępczym zachowaniem.
Zjawisko mozaiki jest związane z różnymi typami proporcji komórek prawidłowych i nieprawidłowych. W tym przypadku istnieje pozycja pośrednia między zdrowym a chorym (formy wymazane klinicznie).
Ważną metodą zapobiegania chorobom chromosomowym jest planowanie rodziny. Zatem w szczególności stan idealny Uważa się, że poczęcie następuje w dniu owulacji. Ponadto na 1 miesiąc przed poczęciem nie należy narażać się na mutageny (chemiczne – ich głównym źródłem jest produkcja; fizyczne – promieniowanie rentgenowskie w diagnostyce lub celów leczniczych). Infekcje wirusowe są szczególnie niebezpieczne, dlatego zaleca się poczęcie dopiero 6 miesięcy po zakażeniu. Ważne jest także zwiększenie spożycia witamin – A, C, E, kwasu foliowego, mikroelementów – Ca, Mg, Zn.
Ważna jest także diagnostyka prenatalna: od 16. tygodnia ciąży wykonuje się badania przesiewowe w celu oceny a-fetoproteiny, a w razie wskazań amniopunkcję, kariogram i diagnostykę kosmówkową.
Choroby wrodzone, pojawiające się bezpośrednio po urodzeniu.Mogą być dziedziczne i niedziedziczne – powstają na skutek działania niekorzystnych czynników środowiskowych na rozwijający się płód w czasie ciąży i nie wpływają na jego aparat genetyczny.
Dziedziczny- kot opiera się na zmianach strukturalnych w materiale genetycznym.
Mechanizmy rozwoju patologii dziedzicznej.
Zmiany genowe charakteryzuje się transformacją struktury genu, tj. organizacja molekularna odcinek DNA zawierający zasady azotowe (na przykład zastąpienie jednej zasady inną lub zmiana ich sekwencji). Mutacje genowe mogą również powstać na skutek wzrostu liczby powtórzeń tripletowych nukleotydów do granicy powyżej poziomu występującego bez zmiany fenotypu.
Taka ekspansja niektórych trojaczków prowadzi do zakłócenia funkcji genu (mutacje „dynamiczne”).
Zmiany chromosomalne charakteryzują się transformacją struktury chromosomów, którą często wykrywa się podczas ich odrębnej analizy morfologicznej. Aberracje chromosomowe objawiają się delecją (oderwaniem odcinka chromosomu), inwersją (obrótem odcinka chromosomu), translokacją (przeniesieniem odcinka w inne miejsce na tym samym lub innym chromosomie), fragmentacją chromosomu i innymi zjawiskami.
Zmiany genomowe charakteryzuje się odchyleniem od normy liczby chromosomów, co objawia się zmniejszeniem lub wzrostem ich liczby. U podstaw leżą mutacje chromosomowe i genomowe duża grupa choroby dziedziczne zwane „chorobami chromosomalnymi”.
Zgodnie z prawami przekazywania informacji w komórce (DNA-RNA-białko) pojawienie się zmutowanego genu może prowadzić do zmniejszenia (utraty) syntezy białek, pojawienia się białka patologicznego, niezdolnego do pełnienia określonej funkcji, lub derepresja genu i pojawienie się białka embrionalnego.
Miód. genetyka- dział genetyki zajmujący się badaniem dziedziczności i zmienności człowieka z punktu widzenia patologii.
Zadania:
1. Badanie dziedzicznych form patologii:
Etiologia, patogeneza
Charakter prądu
Udoskonalenia w diagnostyce
Rozwój metod leczenia i profilaktyki
2. Studiuj predyspozycja dziedziczna i odporność na choroby dziedziczne.
3. Badanie mutacji i antymutagenezy.
4. Badanie roli dziedziczności w procesach kompensacji i dekompensacji.
5. Studia ogólne biologiczne i zagadnienia teoretyczne medycyna: nowotwory złośliwe, niezgodność tkanek itp.
Fenokopie- zmiany cech organizmu pod wpływem czynników środowiskowych w okresie rozwoju embrionalnego, których główne objawy są podobne do patologii dziedzicznej.
Przyczyny fenokopii:
1. Głód tlenu płód
2 Choroba matki w czasie ciąży.
3. Trauma psychiczna u kobiety w ciąży.
4. Choroby endokrynologiczne u kobiety ciężarnej.
5. Żywienie kobiety w ciąży (niedobory C, B, P, PP wit., Co, Ca, Fe).
6. Leki w czasie ciąży (antybiotyki, sulfonamidy).
Dziedziczność– właściwość komórek i organizmów do przekazywania swoich cech anatomicznych i fizjologicznych swoim potomkom. Proces przekazywania tych cech jest dziedzictwo. Przenoszenie odbywa się za pomocą genów – materialnych jednostek dziedziczności. Z rodziców na potomka przekazywane są nie gotowe cechy, ale informacja (kod) o syntezie białka (enzymu), które determinuje tę cechę. Geny- odcinki cząsteczki DNA. Zbudowane są z kodonów. Każdy kodon to grupa 3 nukleoidów, a ≥ to triplet nukleotydów. Każdy kodon koduje informację o strukturze aminokwasu i jego lokalizacji w cząsteczce białka. Geny są łączone w bloki, a te ostatnie w tworzące się nici DNA chromosom. Całkowita liczba chromosomów u osoby w komórce somatycznej wynosi 46, w gamecie - 23.
Przyczyny chorób dziedzicznych: Ogniwo wyjściowe w patogenezie chorób dziedzicznych - mutacje - zaburzenia w strukturze genów, chromosomów lub zmiany w ich liczbie. W zależności od poziomu organizacji materiału genetycznego (gen, chromosom, genom) mówi się o mutacjach genowych, chromosomowych i genomowych.
Przyczyny mutacji mogą być różne czynniki. Określa się je jako mutageny, a zmiany prowadzące do mutacji nazywane są procesem mutacyjnym. W wyniku procesu mutacji, różne rodzaje mutacje. Zmiany w materiale genetycznym są zróżnicowane (delecje, insercje itp.), co pozwala na podział mutacji ze względu na mechanizm powstawania defektu w materiale genetycznym (rodzaje mutacji).
Mutageny (jak również mutacje, które powodują) są klasyfikowane według ich pochodzenia (źródła). endogenne i egzogenne, ale z natury fizyczne, chemiczne i biologiczne.
1) Mutageny egzogenne. Jest ich najwięcej, są to różnorodne i liczne czynniki środowiskowe (promieniowanie, czynniki alkilujące, utleniacze, wiele wirusów).
2) Mutageny endogenne powstają w trakcie życia organizmu (mutacje mogą zachodzić pod wpływem wolnych rodników i produktów peroksydacji lipidów).
1) Mutageny fizyczne – promieniowanie jonizujące i współczynnik temperaturowy.
2) Mutageny chemiczne stanowią największą grupę mutagenów. Do mutagenów chemicznych zalicza się: silne utleniacze lub reduktory (azotany, azotyny, reaktywne formy tlenu); środki alkilujące (jodoacetamid); pestycydy (herbicydy, grzybocydy); niektóre dodatki do żywności (węglowodory aromatyczne, cyklaminiany); produkty naftowe; rozpuszczalniki organiczne; JIC (cytostatyki, środki zawierające rtęć, leki immunosupresyjne); inne związki chemiczne.
3) Mutageny biologiczne: wirusy (na przykład odra, różyczka, grypa); Ag niektórych mikroorganizmów.
W wyniku mutacji powstaje nieprawidłowy gen ze zmienionym kodem. Realizacja działania nieprawidłowego genu jest ostatnim ogniwem w patogenezie chorób dziedzicznych. Istnieje kilka sposobów wdrożenia nieprawidłowego genu powstałego w wyniku mutacji:
Pierwszy sposób wdrożenia działania nieprawidłowego genu: nieprawidłowy gen, który utracił kod normalnego programu syntezy ważnego strukturalnie lub funkcjonalnie białka > zaprzestanie syntezy mRNA > zaprzestanie syntezy białek > zaburzenia żołądkowo-jelitowe > choroba dziedziczna (hipoalbuminemia, hemofilia A);
Drugi sposób realizacji działania nieprawidłowego genu: nieprawidłowy gen, który utracił kod prawidłowego programu syntezy enzymów > zaprzestanie syntezy mRNA > zaprzestanie syntezy białkowo-enzymowej > zaburzenia gazowe > choroba dziedziczna (methemoglobinemia enzymatyczna, niedoczynność tarczycy, albinizm, alkaptonuria);
Trzeci sposób realizacji działania nieprawidłowego genu: nieprawidłowy gen z kodem patologicznym > synteza patologicznego mRNA > synteza patologicznego białka > zaburzenie kolejowe > choroba dziedziczna (anemia sierpowatokrwinkowa).