Forfatter: Gerasimova Lyudmila Ivanovna,
Medicinsk kandidat, lektor
:
Arvelighedens rolle
i patologi
Ætiologi og patogenese
arvelige sygdomme
Emnets nøglebegreber
ArvelighedGenotype, fænotype
Mutationer, mutagene faktorer
Arvelige sygdomme
2007
autosomal dominant,
autosomal recessiv,
låst sammen med gulvet
Kromosomsygdomme
Medfødte sygdomme, fænokopier
Diagnose, behandling og forebyggelse
arvelige sygdomme person
Copyright L. Gerasimova
2
Oprindelse af sygdomme
MedfødtSygdomme, der hovedsageligt viser sig
ved fødslen
Arvelig
Købt
Sygdomme der opstår
i den postnatale periode
Ikke-arvelig
Forbundet med perestrojka Er resultatet
arvelig
patogene virkninger
materiale
faktorer på kroppen
Gen-molekylær
prænatal
sygdomme
og perinatal
Kromosomsygdomme
udviklingsperioder
(medfødt syfilis,
toxoplasmose, AIDS,
hæmolytisk sygdom
nyfødt osv.)
2007
Copyright L. Gerasimova
3
Arvelighed er organismers egenskab til at bevare og sikre overførsel af arvelige egenskaber til efterkommere, samt
programmere deres funktionerindividuel udvikling under specifikke miljøforhold.
Normale og patologiske tegn på kroppen er
resultatet af samspillet mellem arvelige (interne) og
miljømæssige (ydre) faktorer.
2007
Copyright L. Gerasimova
4
Genotype er helheden af alle gener i en organisme
stabilitetvariabilitet
Grundlag for genotype stabilitet:
duplikering (diploidi) af dets strukturelle
elementer;
dominans af den normale allel over
patologisk recessivt gen, på grund af hvilket
et stort antal sygdomme, der overføres af
recessiv type, optræder ikke i heterozygot
legeme;
operonsystem, der giver undertrykkelse
(blokering af) et patologisk gen (f.eks.
onkogen);
DNA-reparationsmekanismer, der tillader
et sæt enzymer (insertase, exo- og endonuklease,
DNA-polymerase, ligase) hurtig fix
skader, der opstår i den.
2007
Copyright L. Gerasimova
5Variabilitet
Genotypisk
(arvet)
Fænotypisk
(ikke-arvet)
Fænokopier
Somatisk
(V somatiske celler)
Nedarvet egenskab - resultat
mutationer - stabil forandring
genetisk materiale
Resultatet er tilfældigt
rekombination af alleler
uafhængig divergens
kromosomer under meiose
krydser over
tilfældigt møde mellem kønsceller
2007
Copyright L. Gerasimova
Generativ
(i kønsceller)
Mutationel
Kombinativ
6
Mutation er hovedårsagen til arvelig sygdom.
Mutationer – kvantitative ellerkvalitative ændringer i genotypen,
overføres under replikation
genom fra celle til celle,
fra generation til generation.
2007
Copyright L. Gerasimova
7
Årsager til mutationer
Spontane mutationerInducerede mutationer
Mutagene faktorer - mutagener
Eksogen
Endogen
2007
Ioniserende stråling, UV-stråler, elektromagnetiske felter,
temperaturfaktor
Kemikalier (oxidationsmidler: nitrater, nitritter,
reaktive oxygenarter; phenolderivater,
alkyleringsmidler, pesticider, PAH'er...)
Virus
og osv.
Antimutagene faktorer
Forældres alder
Kronisk stress
Hormonelle lidelser
Vit. C, A, E, folinsyre
Antioxidanter (ionol, selensalte...)
Enzymer (peroxidase, NADPoxidase, glutathionperoxidase,
katalase...)
Aminosyrer (arginin, histidin,
methionin cystamin...)
Copyright L. Gerasimova
8Genmutationer
ændring i genstruktur -
sletning, udskiftning eller indsættelse
nye nukleotider i DNA-kæden
"punkt" mutationer
Ændring af DNA læseramme
2007
Copyright L. Gerasimova
9Sletning
Translokation
Kromosomalt
mutationer
Strukturelle omlejringer af kromosomer:
sletninger
gentagelser
translokationer,
inversioner.
Kort arm sletning
kromosom 5 - sm kat skrige
Trisomi af den korte arm af kromosom 9
– mikrocefali, mental
tilbageståenhed, tilbageståenhed
Inversion
Robertson translokation
Fragilt X-kromosom
sm Martina-Bella
2007
Copyright L. Gerasimova
10Genomiske mutationer
ændring i kromosomtal
Resultat af kombinativ variabilitet
Meiose lidelse
Forkert kromosomadskillelse
i meiose
polyploidi -
multipel stigning i det komplette sæt kromosomer
Triploidi
Tetraploidi
Hos mennesker – uforenelig med liv –
spontan abort.
aneuploidi -
ændring i antallet af kromosomer i en eller
flere par
Monosomi
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomi
2007
Sm Down – 21 par
Sm Edwards – 18 par
S-m Patau – 13 stk
Trisomi X
Klinefelters S-M – XXY
Copyright L. Gerasimova
11
Generel patogenese af genetiske molekylære sygdomme
GeneLokalisering
gen
Protein
(strukturel b.
eller enzym)
Skilt
Autosomer
Kønskromosomer
(X-kromosom)
dominerende
Autosomal dominant
X-bundet
dominerende
recessiv
Autosomal recessiv
X-bundet
recessiv
Type
arv
2007
Copyright L. Gerasimova
12
Genet er lokaliseret i autosomet
Genotype: homo- og heterozygot
Afhænger ikke af køn
"Lodret" karakter af fordelingen af sygdommen
Raske personer overfører ikke sygdomme
fremtidige generationer
Begrænser ikke reproduktive evner
Forældre
Muligt
2007
genotype af børn
Copyright L. Gerasimova
Patienter er heterozygote
13
Autosomalt dominerende sygdomme
AkondroplasiGettington B-n
Medfødt telangiektasi (med Osler-Weber-Randu)
Antitrombinmangel
Arvelig sfærocytose
Neurofibromatose
Laktoseintolerance
Osteogenesis imperfecta
Polycystisk nyresygdom
Fibrodysplasia ossificans progressiva
Familiær hyperkolesterolæmi
Familiær intestinal polypose
Sm Marfana
Sm Charcot-Marie-Tutta
Maxillofacial dysostose
2007
Copyright L. Gerasimova
Arachnodactyly Brachydactyly Polydactyly Syndactyly
14
Genet er lokaliseret i autosomet
Genotype: homozygot
Afhænger ikke af køn
Distributionens "vandrette" karakter
sygdomme
Raske individer (heterozygoter) overfører
sygdomme til efterfølgende generationer
Reducer forventet levetid
begrænse reproduktionen
muligheder
"transportør"
- far
Homozygoter er syge
Heterozygoter er bærere
2007
Copyright L. Gerasimova
15Autosomale recessive sygdomme
Adrenogenital syndrom
Albinisme
Fanconi anæmi
Frederiksens ataksi
Wilson-Konovalovs sygdom
Galaktosæmi
Hæmokromatose
Glycygenoser
Homocystinuri
Alpha-1 antitrypsin mangel
(hæmolytisk anæmi)
Cystisk fibrose (cystisk fibrose)
Mucopolysaccharidoser
Xeroderma pigmentosum
Familiær middelhavsfeber
Rotorsyndrom (gulsot)
Sm Dubin-Johnson
Spinal muskelatrofi
Thalassæmi
Fenylketonuri
2007
Cystisk fibrose
CFTR-defekt → øget viskositet
sekretion → obstruktion af kirtelkanaler
→ fibrocystisk degeneration
Copyright L. Gerasimova
16
Autosomale recessive sygdomme
Fenylketonuri(phenylpyrovirograd oligofreni)
Phenylalanin
Akkumulering
phenylpyrodruevin
syrer → forgiftning
Pædagogisk forstyrrelse
katekolaminer →
nedsat funktion af centralnervesystemet →
mental retardering
Nyfødt hår
med phenylketonuri
2007
Copyright L. Gerasimova
Overtrædelse af syntese
melanin →
depigmentering
17
X-bundne sygdomme
AgammaglobulinæmiAdrenoleukodystrofi
Hæmofili
Farveblindhed
Glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel
(hæmolytisk anæmi)
Iktyose
Fragilt X-kromosom
Becker muskeldystrofi
Duchennes muskeldystrofi
Androgen ufølsomhed
Wiskott-Aldrich Sm
2007
Copyright L. Gerasimova
sund og rask
syg
transportør
18
Kromosomsygdomme
Aldermødre
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Downs sygdom
2007
Trisomi
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
Bredt ansigt
Forstørret tunge
Epicanthus
Skrå øjne
Flad næsebro
Kort, bred håndflade
med en enkelt tværfold
Lillefingeren er forkortet og buet indad
Forsinket fysisk udvikling
Mental retardering
Defekter i hjertet, mave-tarmkanalen, nyrerne
Immundefekt
SM ned trisomi 18
Copyright L. Gerasimova
tværgående
folde
19Kromosomsygdomme
Klinefelters syndrom (47 XXY, 48 XXXY)
Høj vækst
Kvindelig kropstype
type
Testikulær hypoplasi
Eunukoidisme
Spermatogenese lidelse
Gynækomasti
Tendens til fedme
Psykiske lidelser
Mental retardering
2007
Copyright L. Gerasimova
20Kromosomsygdomme
Shereshevsky-Turner syndrom (45 XO)
Kort statur, uorden
skeletforbening
(kyfose, skoliose...)
Gonadal dysgenese
(underudvikling af sekundær
seksuelle karakteristika,
infertilitet)
Udseende ældre end pasalderen
Vingefold på halsen
Lav hårvækst
Deforme ører
Bred brystvorte placering
Flere modermærker på huden
Mental retardering (sjælden)
2007
Copyright L. Gerasimova
21
Medfødte sygdomme
Fosteralkohol syndrom
Thalidomid
syndrom
2007
Copyright L. Gerasimova
22
Diagnose af medfødte og arvelige sygdomme
Klinisk-syndromologiskmetode
Genealogisk metode
Cytogenetisk metode
Karyotype
kønskromatin
(antal X-kromosomer)
Biokemisk metode
Molekylær diagnostik
(DNA-analyse)
2007
Copyright L. Gerasimova
23
Forebyggelse af medfødte og arvelige sygdomme
2007Elimination af mutagener
(inklusive lægemidler)
Medicinsk genetisk rådgivning
– risikoidentifikation
Prænatal diagnose
Ultralyd
Chorionvillus biopsi
Fostervandsprøve
α-føtoprotein
…
Copyright L. Gerasimova
24Behandling af medfødte og arvelige
sygdomme
Etiotropisk – genteknologi
Patogenetisk
Erstatningsterapi
hormoner i tilfælde af deres mangel
(insulin, ADH...)
kryoglobulin mod hæmofili
Ig for agammaglobulinæmi
…
Udelukkelse af stoffer i tilfælde af overtrædelse
deres stofskifte
(phenylalanin for PKU, laktose for
laktoseintolerance)
Symptomatisk
2007
Copyright L. Gerasimova
Individuelle gener, kromosomer og genomet som helhed gennemgår konstant forskellige ændringer. Selvom der findes DNA-reparationsmekanismer, er der stadig nogle skader og fejl. Ændringer i sekvensen og antallet af nukleotider i DNA omtales som mutationer.
jeg Mutationer- det indledende led i patogenesen af arvelige sygdomme.
I i bred forstand semester "mutation" betegne eventuelle ændringer i genetisk materiale (nukleotidpar, gen, alleler, kromosomer, kerne- og mitokondriegenom). I en snæver forstand refererer udtrykket "mutation" til ændringer på genniveau, det vil sige genmutationer. Mutagener- årsager til mutationer - faktorer af kemiske, fysiske eller biologisk natur. Mutagenese(mutationsproces) - ændringer, der fører til forekomsten af mutationer. Der er gen-, kromosomale og genomiske mutationer.
Mutationer findes både i somatiske celler (fænotypisk manifesteret kun i den muterede celle eller dens afkom) og i kønsceller. Sidstnævnte kan potentielt gå i arv og vise sig i afkommets fænotype, herunder i form af arvelige sygdomme.
Ætiologi og patogenese af arvelige sygdomme
Genmutationer
♦ Baseret på arten af genændringer skelnes der mellem deletioner, duplikationer, inversioner, insertioner, overgange, missense- og nonsens-mutationer.
♦ I henhold til konsekvenserne af genmutationer klassificeres de i neutrale, regulatoriske og dynamiske.
Kromosomale mutationer(aberrationer) karakteriseret ved ændringer i strukturen af individuelle kromosomer. Nukleotidsekvensen i gener ændres normalt ikke, men ændringer i antallet eller positionen af gener på grund af afvigelser kan føre til genetisk ubalance.
Der er intrakromosomale, interkromosomale og isokromosomale afvigelser.
Genomændringer. Genomiske mutationer er karakteriseret ved ændringer i antallet af individuelle kromosomer (monosomi Og polysomi) eller deres haploide sæt (aneuploidi Og polyploidi).
Mutagener klassificeret efter oprindelse (kilde) i endogen og eksogen, og af natur i fysisk, kemisk og biologisk.
♦ Eksogene mutagener. Disse omfatter adskillige faktorer ydre miljø(For eksempel, stråling alkyleringsmidler, oxidationsmidler, mange vira).
♦ Endogene mutagener dannet i løbet af kroppens liv (for eksempel frie radikaler).
♦ Fysiske mutagener- ioniserende stråling og temperaturfaktor.
♦ Kemiske mutagener- stærke oxidations- eller reduktionsmidler (f.eks. nitrater, nitritter, reaktive oxygenarter), alkyleringsmidler, pesticider (f.eks. herbicider, fungicider); nogle kosttilskud(fx aromatiske kulbrinter, cyclamater), olieprodukter, organiske opløsningsmidler, lægemidler(f.eks. cytostatika, kviksølvholdige midler, immunsuppressiva).
♦ Biologiske mutagener- vira (f.eks. mæslinger, røde hunde, influenza osv.); Ags af nogle mikroorganismer, transposoner, onkogener.
Mutationsfrekvens. Den gennemsnitlige hyppighed af mutationer i strukturelle loci estimeres til at variere fra 10-5 til 10-6 pr. gamet pr. generation. Hele genomet indeholder 3x109 basepar, omkring 23 tusind gener. Følgelig erhverver hver efterfølgende generation adskillige dusin mutationer. OMIM Catalogue of Hereditary Human Diseases viser cirka 7.000 monogene sygdomme (forårsaget af mutationer i et specifikt gen). For et betydeligt antal berørte gener er forskellige alleler blevet identificeret, hvoraf antallet for nogle sygdomme når op på tiere og hundreder.
Arvelige former for patologi
For arvelige former for patologi accepteres definitionerne nedenfor.
Arvelig- sygdomme forårsaget af et gen, kromosom eller genomisk mutation. De overføres normalt (men ikke altid) fra forældre til afkom.
Genetisk- sygdomme forårsaget af genmutationer.
Kromosomalt- sygdomme, der opstår på grund af kromosomale
og genomiske mutationer.
Sygdomme med arvelig disposition(multifaktoriel
al, multifaktoriel) - sygdomme, der udvikler sig som et resultat af interaktionen mellem visse kombinationer af alleler af forskellige loci og virkningerne af miljøfaktorer.
Genetiske sygdomme i somatiske celler: ondartet ny-
formationer (ændringer i arvematerialet er ætiologisk for malign vækst) og medfødte defekter, der udvikler sig som følge af mutationer.
Familie- sygdomme observeret hos to eller flere familiemedlemmer i en eller flere generationer. Udtrykket bruges om nosologiske enheder, når deres arvelige natur er mistænkt med høj grad af sandsynlighed, men tilstedeværelsen af en genetisk defekt ikke er blevet fastslået.
Medfødt- sygdomme, der dukkede op ved fødslen (de kan
være arvelig og ikke-arvelig).
Medfødt misdannelse- en morfologisk defekt i et organ, en del af det eller et stort område af kroppen, som følge af nedsat organogenese. Medfødte misdannelser kan være arvelige og erhvervede (under påvirkning af teratogener i den prænatale periode).
GENSYGDOMME
Arvetyper. For enhver monogen sygdom er en væsentlig egenskab arten af arv: autosomal dominant ny, autosomal recessiv, knyttet til kromosom X(dominerende og recessiv), hollandsk(koblet til kromosom Y) og mitokondrie.
♦ Ved sygdomme med en recessiv arvetype kan den heterozygote fænotype ikke afvige fra normen (dvs. have milde eller ingen manifestationer af sygdommen).
♦ Ved sygdomme med en dominerende arvetype har patienter i heterozygot tilstand næsten det samme kliniske billede som i homozygot tilstand, men sygdommens manifestationer hos homozygote er mere alvorlige.
Autosomal dominerende type af arv
Eksempler: Marfans syndrom, hæmoglobinose M, Huntingtons chorea, kolonpolypose, familiær hyperkolesterolæmi, neurofibromatose, polydaktyli. En stamtavle med en autosomal dominerende type arv (Marfan syndrom i 5 generationer) er præsenteret i fig. 3-1A.
Ris. 3-1. Stamtavler fra forskellige typer arv af sygdomme. A - autosomal dominant; B - autosomal recessiv; B - dominant X-bundet; G - X-bundet recessiv. Romertal - generationer. Cirkel - kvindekøn, firkantet - mandligt køn, mørk cirkel eller firkant - syg, diagonalt overstreget mørk cirkel eller firkantet - afdød patient. Pilen angiver probandet - patienten eller bæreren af den egenskab, der undersøges.
Egenskaber ved arv:❖ en af patientens forældre er normalt syg; ❖ sværhedsgraden og antallet af manifestationer afhænger af virkningen af miljøfaktorer; ❖ hyppigheden af patologi hos mænd og kvinder er den samme; ❖ i hver generation er der syge mennesker (de såkaldte lodret karakter af sygdommens fordeling);❖ sandsynligheden for at få et sygt barn er 50 % (uanset barnets køn og antallet af fødsler); ❖ upåvirkede familiemedlemmer har som regel sunde afkom (da de ikke har mutantgenet).
Autosomal recessiv arvemåde
Eksempler: phenylketonuri, adrenogenital syndrom, okulær-kutan albinisme, galaktosæmi, glykogenose, hyperlipoproteinæmi, cystisk fibrose. En stamtavle med en autosomal recessiv type arv (cystisk fibrose i 4 generationer) er præsenteret i fig. 3-1B. Egenskaber ved arv:❖ patientens forældre er normalt raske; sygdommen kan påvises i andre slægtninge (for eksempel patientens fætre eller kusiner);
❖ monotone manifestationer af sygdommen (på grund af høj penetrering); ❖ symptomer på sygdommen opdages sædvanligvis i barndommen; ❖ hyppigheden af patologi hos mænd og kvinder er ens; ❖ patologi manifesterer sig i stamtavlen vandret, ofte hos søskende; ❖ sygdommen er fraværende hos halvblods (børn af samme far fra forskellige mødre) og halvbrødre og søstre (børn af samme mor fra forskellige fædre); ❖ forekomsten af autosomal recessiv patologi er mere sandsynlig i ægteskaber med ægteskab pga. mere sandsynligt møde mellem to ægtefæller, der er heterozygote for den samme patologiske allel modtaget fra deres fælles forfader.
X-bundet dominant arv
Eksempler: en af formerne for hypofosfatæmi - vitamin D-resistent rakitis, X-bundet dominant Charcot-Marie-Tooth sygdom, orofacial-digitalt syndrom type I. En stamtavle med en dominerende X-bundet type af arv af vitamin D-resistent rakitis i fire generationer er repræsenteret i fig. 3-1B. Egenskaber ved arv:❖ skade på hanner og hunner;
❖ mænd har et mere alvorligt sygdomsforløb; ❖ overførsel af en patologisk allel af en syg mand kun til døtre, men ikke til sønner (sønner modtager Y-kromosomet fra deres far); ❖ overførsel af sygdommen til både sønner og døtre fra en syg kvinde er lige så sandsynlig.
X-bundet recessiv arv
Eksempler på sygdomme: hæmofili A, hæmofili B, farveblindhed, Duchenne-Becker muskeldystrofi, Hunter sygdom (mucopo-
lysaccharidosis type II), hypogammaglobulinæmi af Brutonsk type. En stamtavle med en recessiv X-bundet arvetype (hæmofili A i 4 generationer) er vist i fig. 3-1G. Tegn på sygdommen:❖ patienter er født i ægteskab fænotypisk sunde forældre; ❖ sygdommen observeres udelukkende hos mænd; ❖ mødre til patienter er obligatoriske bærere af det patologiske gen; ❖ en søn arver aldrig en sygdom fra sin far;
❖ en bærer af et mutant gen har 25 % chance for at få et sygt barn (50 % af de fødte drenge er syge).
Hollandsk eller Y-forbundet arvetype
Eksempler: hypertrichosis ører, overdreven hårvækst på de midterste phalanges af fingrene, azoospermi.
Egenskaber ved arv:❖ overførsel af en egenskab fra faderen til alle sønner (kun sønner, døtre arver aldrig en egenskab fra deres far);
❖ "lodret" karakter af nedarvning af en egenskab; ❖ sandsynligheden for arv for mænd er 100 %;
Mitokondriel arv
Eksempler på sygdomme("mitokondriesygdomme"): Leber optisk atrofi, Leigh syndrom (mitokondriel myoencefalopati), MERRF (myoklonisk epilepsi), familiær dilateret kardiomyopati.
Egenskaber ved arv:❖ tilstedeværelsen af patologi hos alle børn af en syg mor; ❖ fødslen af raske børn fra en syg far og en rask mor (forklaret ved, at mitokondriegener nedarves fra moderen).
KROMOSOMISKE SYGDOMME
Kromosomsygdomme påvises hos nyfødte med en frekvens på omkring 6:1000. Det første led i patogenese er en genomisk eller kromosomal mutation. Sværhedsgraden af lidelserne hænger sædvanligvis direkte sammen med graden af kromosomal ubalance: Jo mere kromosomalt materiale der er involveret i afvigelsen, jo tidligere viser den kromosomale ubalance sig i ontogenese og jo mere signifikante er forstyrrelserne i individets fysiske og mentale udvikling.
Ejendommeligheder:❖ de fleste genomiske mutationer (polyploidi, trisomi på store kromosomer [Fig. 3-2], monosomi på autosomer) er dødelige; ❖ mutationer i gameter fører til udvikling af såkaldte komplette former for kromosomsygdomme, når ændringer i karyotypen påvises i alle kroppens celler; ❖ mutationer i somatiske celler i de tidlige stadier af embryogenese fører til udvikling af mosaik
Ris. 3-2. Karakteristika for de mest almindelige autosomale trisomier[af 4].
cystisme: nogle af kroppens celler har en normal karyotype, og den anden del har en unormal karyotype.
Abnormiteter af kønskromosomer. Krænkelse af divergensen af kønskromosomer fører til dannelsen af unormale gameter: hos kvinder - XX og 0 (i sidstnævnte tilfælde kønscellerne indeholder ikke kønskromosomer); hos mænd - XY og 0. Når kønsceller i sådanne tilfælde smelter sammen, opstår der kvantitative forstyrrelser af kønskromosomer. Ved sygdomme forårsaget af mangel eller overskud af X-kromosomer observeres ofte mosaicisme.
Klinefelters syndrom:❖ Frekvens: 2-2,5 pr. 1000 nyfødte drenge. ❖ Karyotype: forskellige cytogenetiske varianter (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY osv.), men 47,XXY-varianten er mere almindelig. ❖ Manifestationer: høj statur, uforholdsmæssigt lange lemmer, fedtaflejringer af kvindelig type, eunuchoid fysik, sparsom hårvækst, gynækomasti, hypogenitalisme, infertilitet (som følge af nedsat spermatogenese, nedsat testosteronproduktion og øget produktion af kvindelige kønshormoner), nedsat intelligens (jo mere ekstra kromosomer i karyotypen, jo mere udtalt). ❖ Behandling mandlige kønshormoner er rettet mod at korrigere sekundære seksuelle karakteristika, men selv efter terapi forbliver patienter infertile.
Trisomi X- det mest almindelige syndrom fra gruppen af polysomi X; frekvens 1:1000 nyfødte piger, karyotype 47,XXX; gulv -
kvindelig, kvindelig fænotype; Som regel afviger den fysiske og mentale udvikling af kvinder med dette syndrom ikke fra normen.
Shereshevsky-Turners syndrom.❖ Frekvens syndrom: 1:3000 nyfødte piger ❖ Karyotype: 45,X0, men der er andre muligheder. ❖ Manifestationer: kort statur, kort hals med overskydende hud- eller pterygoidfold, bred, ofte deformeret brystkasse, deformation af albueleddene, underudvikling af primære og sekundære seksuelle karakteristika, infertilitet. ❖ Tidlig behandling kvindelige kønshormoner kan være effektive.
SYGDOMME MED ARVELIG UDBYGNING
Sygdomme med en arvelig disposition kaldes også multifaktoriel (multifaktoriel), da deres forekomst bestemmes af samspillet mellem arvelige faktorer og miljøfaktorer. Sygdomme med en arvelig disposition omfatter koronar hjertesygdom (CHD), hypertension, bronkial astma, psykisk sygdom, diabetes, reumatiske sygdomme, mavesår, medfødte misdannelser (CD) og mange andre. Sygdomme med en arvelig disposition klassificeres, afhængigt af antallet af gener, der bestemmer dispositionen, i monogene og polygene.
Monogene sygdomme med en arvelig disposition bestemmes af et enkelt mutant gen og opstår under påvirkning af en specifik og obligatorisk miljøfaktor. Et eksempel er laktoseintolerance: med en mutant form af laktasegenet fører drikkemælk til udvikling af tarmbehag og diarré.
Polygene sygdomme. Disposition for udvikling af polygene sygdomme bestemmes af interaktionen mellem normale og ændrede (muterede) gener, selvom hver af dem individuelt ikke fører til udviklingen af sygdommen. Et individ med en sådan kombination af gener, under indflydelse af en bestemt miljøfaktor, når sygdommens "tærskel for forekomst" og bliver syg.
Karakteristika ved multifaktorielle sygdomme:❖ arv ikke overholder Mendelske love; ❖ patogenese afhænger af det "specifikke bidrag" fra genetiske og miljømæssige faktorer; denne afhængighed er forskellig både for forskellige sygdomme og for hver person; ❖ præget af tilstedeværelsen stort antal kliniske muligheder; ❖ Der er en højere overensstemmelse for sygdommen hos enæggede tvillinger sammenlignet med tveæggede tvillinger.
Medfødte misdannelser
Udviklingsmæssige anomalier (herunder medfødte misdannelser - medfødte misdannelser) og deres årsager studeres teratologi. Forekomsten af medfødte misdannelser er 2-3 % af det samlede antal børn født i live.
Typer af VLOOKUP. Afhængigt af tidspunktet for eksponering for skadelige faktorer skelnes der mellem gametopatier, blastopatier, embryopatier og fetopatier.
♦ Gametopatier- resultatet af en effekt på kønsceller (baseret på mutationer i kønsceller).
♦ Blastopati- en konsekvens af beskadigelse af blastocysten - embryonet i de første 15 dage efter befrugtningen (før færdiggørelsen af dannelsen af kimlagene). Resultatet af blastopati er tvillingedefekter (sammensmeltede tvillinger), cyklopi (tilstedeværelsen af et eller to sammensmeltede øjeæbler i en enkelt bane langs ansigtets midtlinje).
♦ Embryopatier- resultatet af påvirkningen af en teratogene faktor på embryonet i perioden fra den 16. dag til den 8. graviditetsuge. Denne gruppe omfatter thalidomid, diabetiske, alkoholiske og nogle lægemiddel-inducerede embryopatier samt medfødte misdannelser udviklet under påvirkning af røde hundevirus.
♦ Føtopatier- en konsekvens af skade på fosteret fra 9. uge til fødslen. Føtopatier omfatter for eksempel kryptorkisme, patent ductus botallus eller prænatal hypoplasi af ethvert organ eller foster som helhed.
♦ agenesis- fuldstændig fravær af et organ (for eksempel thymus, nyre, øjne);
♦ aplasi og hypoplasi- fravær eller betydelig underudvikling af et organ i nærværelse af dets vaskulære pedikel og nerver (f.eks. en nyre, milt, lunge, tarm);
♦ atresi- fuldstændig fravær af en kanal eller naturlig åbning (for eksempel atresi af den ydre auditive kanal, spiserør, anus);
♦ heterotopi- flytning af celler, væv eller dele af et organ ind i et andet væv (for eksempel pancreasceller ind i Meckels divertikel, chromaffinceller ind i lungevæv);
♦ udholdenhed- bevarelse af embryonale strukturer, der normalt forsvinder på et bestemt udviklingsstadium (for eksempel patent ductus arteriosus hos et et-årigt barn, kryptorkisme);
♦ stenose- indsnævring af lumen af en åbning eller kanal (for eksempel hjerteventilåbningen, mavens pylorus, et fragment af tarmen);
♦ fordobling(tredobling) - en stigning i antallet af organer eller en del deraf (for eksempel fordobling af livmoderen, urinledere);
♦ ektopi- usædvanlig placering af organet (for eksempel nyrer i bækkenet, hjerter udenfor bryst).
Deformiteter(som regel defekter i morfogenese) er de mest alvorlige manifestationer af medfødt misdannelse.
Dysplasi(misdannelser, deformationer, forstyrrelser) - morfologiske medfødte ændringer, der går ud over almindeligt accepteret norm.
Mindre udviklingsmæssige anomalier(stigmatisering af disembryogenese: syndaktyli, fordybninger på kinderne, abnormiteter i ørerne, krumning af lillefingeren osv.) - medfødte defekter, der ikke kræver kosmetisk eller medicinsk korrektion.
Klinisk signifikante misdannelser- medfødte anomalier, der kræver visse former for medicinsk intervention (kvalificeret diagnostik, medicinsk korrektion). Sværhedsgraden af en medfødt defekt kan variere: fra mindre anomalier (for eksempel polydaktyli) til meget alvorlige systemiske læsioner (hydrocephalus, Downs sygdom).
ETIOLOGI OG PATOGENESE
Kroppens udvikling påvirkes af begge dele genetiske faktorer så og miljømæssige faktorer. Faktorer, der fører til udvikling af medfødt misdannelse, betegnes som teratogener. De fleste fødselsdefekter er forårsaget af miljøfaktorer, genetiske defekter eller en kombination af begge (tabel 3-1). I nogle tilfælde er det ikke muligt at fastslå årsagen til fødselsdefekten (sporadiske sygdomme).
Tabel 3-1. Årsager til medfødte anomalier
Teratogene midler
Ioniserende stråling. Stråledosis og gestationsalder bestemmer graden og arten af føtale abnormiteter. Således blev der observeret forskellige anomalier i centralnervesystemet og leukæmi hos børn født efter atomeksplosionerne i Hiroshima og Nagasaki (intrauterin bestråling). Disse læsioner opstod imidlertid i tilfælde, hvor fosteret blev udsat for stråling før 16 ugers svangerskab, i løbet af organogeneseperioden; med bestråling på et senere tidspunkt opstår væksthæmning på baggrund af normal mental udvikling.
♦ Scene intrauterin udvikling foster(Figur 3-3). Graden af påvirkning af embryonet afhænger af graviditetsalderen på eksponeringstidspunktet: ❖ 2-4 uger. efter befrugtning: fosteret udvikler sig enten normalt eller dør; ❖ 4-12 uger: mikrocefali vises, mental retardering, grå stær, væksthæmning, mikroftalmi; ❖ 12-16 uger: mental retardering eller væksthæmning udvikler sig; ❖ efter 20 uger: skader på hårsækkene, skader på hud og slimhinder, undertrykkelse af den røde knoglemarv.
♦ Dosis:❖ stråledosis på 5-10 rad anses for ikke-teratogent; ❖ 10-25 rad - muligvis skadelig for fosteret; ❖ mere end 25 rad - strukturelle misdannelser, væksthæmning og fosterdød forekommer ofte. Efter eksponering for denne dosis anbefales graviditetsafbrydelse (medicinsk abort).
Medicin (LS). amerikansk Forbundskommission Food and Drug Administration (FDA) foreslog, at alle lægemidler opdeles i 5 kategorier:
♦ EN. Medicin er fuldstændig uskadelig for fosteret (for eksempel vitaminer).
♦ B. Dyreforsøg har ikke afsløret teratogenicitet, men der er ingen kontrolundersøgelser med gravide kvinder. Denne kategori omfatter også lægemidler, der har en skadelig virkning på dyr, men ikke på mennesker (f.eks. penicillin, digoxin, adrenalin, terbutalin).
♦ C. Dyreforsøg har vist enten teratogene eller embryotoksiske virkninger af lægemidlet på fosteret, men der er ikke udført studier på mennesker. Disse lægemidler kan kun bruges i tilfælde, hvor fordelene ved deres brug opvejer den potentielle risiko for fosteret (furosemid, guanidin, verapamil).
♦ D. Der er tegn på teratogenicitet af lægemidler. Men fordelen ved dets anvendelse under visse omstændigheder opvejer risikoen for fosteret (for eksempel phenytoin).
♦ X. Dyre- og menneskeforsøg har vist klar fare for fosteret. Medicin i denne kategori er kontraindiceret hos gravide kvinder.
Ris. 3-3. Kritisk timing af udviklingen af mulige misdannelser af organsystem [ifølge 4].
kvinder eller kvinder, der ønsker at blive gravide (f.eks. isotretinoin).
Alkohol- en af de mest almindelige teratogener. Mængden af indtaget alkohol hænger sammen med graden af skadelige virkninger på fosteret. Sværhedsgraden af læsionen (stærk, svag eller fraværende) afhænger i høj grad af genetisk disposition. I øjeblikket er der ingen data vedr sikker dosis alkoholforbrug under graviditeten. I denne forbindelse anbefales det fuldstændig afholdenhed fra alkohol under graviditeten.
Narkotika:
♦ Marihuana. Kvinder, der ryger marihuana under graviditeten, har øget antallet af abort og for tidlig fødsel.
♦ Heroin. Syntesebiprodukter fundet i utilstrækkeligt renset heroin har ofte en udtalt teratogene virkning. Den største negative virkning på fosteret ved brug af heroin er udviklingen af et udtalt "abstinenssyndrom" hos den nyfødte, som i 3-5% af tilfældene fører til barnets død. Metadon(en analog af heroin) har de samme egenskaber.
♦ Phenylcyclidin(Englestøv) undertiden forårsager udviklingen af ansigtsfejl hos fosteret.
♦ Kokain. Når en gravid kvinde bruger kokain, øges risikoen for at udvikle medfødte anomalier, fosterdød og fødslen af børn med lav fødselsvægt.
Hypertermi. En længerevarende temperaturstigning (op til 38,9 °C og derover) hos en kvinde i perioden fra 4 til 14 uger. graviditet har en større teratogene effekt end kortvarige stigninger til samme antal.
Stoffer, der forurener miljøet kan betragtes som teratogener, selvom det er meget vanskeligt at studere deres indflydelse.
♦ Røde hunde virus. Når man er smittet med røde hunde i den første måned af graviditeten, er sandsynligheden for at udvikle føtale abnormiteter 50%. Risikoen falder til 22 %, hvis man bliver smittet i den anden måned og til 6-10 % i den tredje eller fjerde måned af graviditeten.
♦ Cytomegalovirus påvirker fosteret i 1-2 % af alle graviditeter. Mellem 1 og 3 ud af 10.000 nyfødte lider af alvorlige udviklingsfejl.
♦ Herpes simplex virus Type 2. Selvom herpetisk infektion forekommer ret ofte, dets overførsel fra en syg gravid kvinde til fosteret forekommer i mindre end 0,02% af tilfældene. Udviklingsdefekter forekommer endnu sjældnere, muligvis på grund af det faktum, at infektion af fosteret i graviditetens første trimester normalt fører til dets død.
♦ Toxoplasma. Antallet af børn med medfødt toxoplasmose varierer fra 1 til 6 pr. 1.000 nyfødte. Intrauterin infektion af fosteret forekommer hos 30% af inficerede gravide kvinder.
♦ Treponema pallidum er i stand til at passere gennem placentabarrieren på et hvilket som helst stadium af graviditeten, men infektion af fosteret forekommer sjældent før 16-18 uger. drægtighed. Konsekvenser af intrauterin infektion: for tidlig fødsel eller abort, fosterdød, død hos 50 % af inficerede nyfødte, medfødt syfilis.
♦ Varicella zoster virus. Primær infektion viser sig i form af skoldkopper, og tilbagefald af sygdommen kaldes herpes zoster. Under graviditeten sker transplacental overførsel af virussen til fosteret i 5 % af tilfældene i graviditetens første trimester og i cirka 24 % af tilfældene, hvis en kvinde er smittet i den sidste måned af graviditeten. Med herpes zoster forekommer infektion af fosteret ikke.
♦ Enterovirus. Infektion af moderen med Coxsackie-virus forårsager misdannelser eller fosterdød i 40% af tilfældene.
Diagnostiske metoder
Klinisk-syndromologisk metode giver dig mulighed for at identificere morfologiske, biokemiske og funktionelle tegn på arvelige former for patologi (f.eks. mangel på plasmafaktor VIII ved mistanke om hæmofili A; karyotype 45,X0 ved mistanke om Shereshevsky-Turner syndrom; læsioner i skelettet, kardiovaskulære system og øjne i mistænkt Marfans syndrom).
Klinisk og genealogisk metode giver dig mulighed for at identificere patologiske tegn og spore træk ved deres overførsel gennem generationer, når du udarbejder en stamtavle.
♦ Udarbejdelse af stamtavle begynde med at indsamle oplysninger om den konsulteredes eller probands familie. Terminologi: proband- en patient eller en bærer af det symptom, der undersøges, søskende(brødre og søstre) - børn af samme forældrepar, familie- i snæver forstand, et forældrepar og deres børn, men nogle gange en bredere kreds af slægtninge, selvom det i sidstnævnte tilfælde er bedre at bruge udtrykket slægt.
♦ Tvilling metode baseret på sammenlignende analyse frekvenser et bestemt tegn i forskellige grupper af tvillinger, såvel som i sammenligning med partnere af monozygotiske par mellem dem selv og den generelle befolkning. Identiteten af tvillinger i henhold til den analyserede karakteristik er betegnet som overensstemmelse, og forskellen er hvordan uoverensstemmelse. Rollen af arvelighed og miljøfaktorer i forekomsten af patologi hos tvillinger vurderes ved hjælp af specielle formler.
Cytogenetisk diagnostik er baseret på en mikroskopisk undersøgelse af kromosomer for at identificere strukturelle abnormiteter i kromosomsættet (karyotyping). Det anvendte materiale er vævskulturer med et stort antal delende celler, oftest perifere blodlymfocytter. Kromosomer på metafasestadiet studeres ved hjælp af specielle farvningsmetoder og kompileres idiogrammer(systematiserede karyotyper med opstilling af kromosomer fra største til mindste), hvilket gør det muligt at identificere genomiske og kromosomale mutationer.
Biokemisk diagnostik er baseret på undersøgelsen af biokemiske indikatorer, der afspejler essensen af sygdommen (for eksempel enzymaktivitet, tilstedeværelsen af patologiske metabolitter, koncentrationen af komponenter i den enzymatiske reaktion).
Molekylær diagnostik. Ved hjælp af DNA-diagnostiske metoder etableres sekvensen for placering af individuelle nukleotider, gener og deres fragmenter isoleres, og deres tilstedeværelse i cellerne, der undersøges, etableres. De mest effektive metoder omfatter DNA-hybridisering, DNA-kloning og polymerasekædereaktion.
♦ DNA hybridisering. For at bestemme rækkefølgen af nukleotider i det genetiske materiale, der undersøges, placeres det DNA, der undersøges, i et særligt miljø, hvor DNA kommer i kontakt med strengene af en anden nukleinsyre. Hvis to strenge er komplementære, er de "tværbundne". Til specielle undersøgelser bruges genetiske "prober" - fragmenter af mærket radioaktiv isotop enkeltstrenget DNA med en kendt nukleotidsekvens.
♦ Blot-hybridisering. For at identificere gener af interesse (herunder mutanter) udsættes DNA for restriktion, adskilt efter molekylvægt, denatureret og overført til en bærer (nylon eller anden membran). DNA'et fikseret på bæreren i form af en plet hybridiseres med en radiomærket DNA- eller RNA-probe. Som et resultat bestemmes positionen af det unormale DNA-fragment.
♦ DNA kloning. Ved hjælp af specialiserede enzymer (DNA-restriktionsenzymer) opdeles DNA-strengen i separate grupper af gener eller enkelte gener. For at studere karakteristikaene (herunder patologiske) kodet af disse gener, karakteristikaene for transkription og translation, oprettes det nødvendige antal kopier af dette gen.
♦ Polymerase kædereaktion(specifik DNA-amplifikation). Bruges til at studere loci af formodede mutationer og andre træk ved DNA-struktur. Ethvert biologisk materiale, der indeholder DNA, kan bruges til forskning (f.eks. et stykke væv, en dråbe eller plet af blod, mundvask, en hårrodsløg). I det første trin anneales DNA'et, der undersøges: det opdeles i to strenge, når det opvarmes til 95-98 °C. Derefter hybridiseres en af strengene, og syntesen af en sekvens, der er komplementær til det DNA, der undersøges, stimuleres (ved hjælp af DNA-polymerase). I den første cyklus af polymerasekædereaktionen udføres hybridisering med det undersøgte DNA-fragment og i efterfølgende cykler med nysyntetiserede. Med hver cyklus af reaktionen øges antallet af syntetiserede kopier af DNA-sektionen dobbelt. Cyklerne gentages, indtil den nødvendige mængde DNA er akkumuleret.
Principper for behandling
Behandling af arvelige sygdomme er baseret på tre principper: etiotropisk, patogenetisk og symptomatisk.
Etiotropisk terapi rettet mod at eliminere årsagen til sygdommen. Til dette formål er metoder til at korrigere genetiske defekter, kaldet genterapi, ved at blive udviklet, testet og delvist anvendt.
Patogenetisk terapi har til formål at bryde forbindelserne til patogenese. For at nå dette mål bruges flere metoder.
♦ Erstatningsterapi- indføring i kroppen af et mangelfuldt stof (ikke syntetiseret på grund af en abnormitet i det gen, der styrer produktionen af dette stof; f.eks. insulin ved diabetes, humant antihæmofilt globulin ved hæmofili).
♦ Metabolisme korrektion ved at: ❖ begrænse adgangen til kroppen af stoffer, der ikke absorberes metabolisk (f.eks. phenylalanin eller laktose); ❖ fjernelse fra kroppen af metabolitter, der akkumuleres i overskud (f.eks. phenylpyrodruesyre eller kolesterol); ❖ regulering af enzymaktivitet (for eksempel undertrykkelse af CPK-aktivitet under
visse typer myodystrofier, aktivering af blodlipoproteinlipase ved hyperkolesterolæmi). ♦ Kirurgisk korrektion af defekter(for eksempel skabe en shunt mellem den nedre vena cava og portvenerne hos patienter med "hepatotropisk" glykogenose).
Symptomatisk terapi. Sigter på at eliminere symptomatisk
bevægelser, der forværrer patientens tilstand (f.eks. brug af stoffer, der reducerer viskositeten af sekreterne fra de eksokrine kirtler ved cystisk fibrose; kirurgisk fjernelse af yderligere fingre og hudbroer mellem dem i poly- og syndaktyli; plastikkirurgi for ansigtsdefekter , hjertefejl og store kar).
Forebyggelse
Alle familier med tilfælde af arvelige sygdomme, dvs. Hvis der er en øget sandsynlighed for at få et barn med en patologi, er det nødvendigt at udføre medicinsk genetisk rådgivning, hvis opgaver er at identificere genetiske sygdomme og bestemme den tilbagevendende risiko.
Påvisning af genetiske sygdomme. Først og fremmest er det nødvendigt
præcis diagnose, giver dig mulighed for at bestemme arten af sygdommen og differentiere tilstande, der har et lignende klinisk billede.
Definition af afkastrisiko. Ved etablering af en præcis diagnose
Stamtavleanalyse(se fig. 3-1) - den første fase af medicinsk-genetisk
hvem man skal rådføre sig med. Det er nødvendigt at indsamle fuldstændige oplysninger om sundhedstilstanden for alle familiemedlemmer (mindst fire generationer).
Det er nu almindeligt accepteret, at årsagen til sygdomme af arvelig oprindelse er virkningen af faktorer, der kan ændre, irreversibelt, den genetiske kode for arvelig information, dvs. forårsage mutationer. En mutation kan defineres som en ændring i det arvelige apparat, der fører til fremkomsten af et nyt træk, der er fikseret i genotypen og kan overføres til efterfølgende generationer. Et træk ved mutation er dens nøjagtige reproduktion over en lang række af cellegenerationer, næsten uanset de miljømæssige forhold, hvorunder ontogenesen forekommer.
Mutationer findes konstant i naturen med en vis hyppighed, der er relativt tæt på forskellige arter af levende organismer. Omtrent hvert tiende individ er bærer af en ny mutation. Sandt nok er de fleste af disse mutationer i en recessiv tilstand, hvilket kun øger den skjulte, potentielle variabilitet, der er karakteristisk for organismer af enhver art. I den levende natur er det arvelig, hovedsageligt mutationel variabilitet, der bestemmer organismers udviklingsproces og giver enormt spillerum for naturlig selektions virkning - den vigtigste faktor udvikling.
Mange miljøfaktorer har mutagen aktivitet, afhængigt af virkningens styrke og varighed. De mest aktive mutagener omfatter:
1. Fysiske faktorer - ioniserende stråling, ultraviolet stråling, kronisk hypoxi, overophedning.
2. Kemisk - hydrogenperoxid, aldehyder og ketoner, salpetersyre og salte deraf, tungmetalsalte og alkyleringsforbindelser, madfarver, insekticider, herbicider, alkohol og nikotin, cytostatika, DNA-syntesehæmmere, lægemidler: antibiotika, cyclophosphamid, mitomycin C osv.
3. Biologiske - vira.
4. Nogle lidelser i selve kroppen: metaboliske forstyrrelser af vitamin B 12, autoimmune sygdomme, replikeringsfejl.
Af alle mutagener er de kemiske de mest alvorlige, da de virker direkte på det samme gen, hvilket ofte fører til erhvervssygdomme, for eksempel udstødningsgasser Køretøj, nitroforbindelser (supermutagener, der kan integreres i et DNA-molekyle).
Ifølge V.D. Moskalenko ethanol forstyrrer ikke direkte det genetiske apparat, men øger dets følsomhed over for andre, tidligere harmløse stoffer. Hos alkoholiske kvinder under graviditeten ødelægges folinsyre aktivt i fosterets væv - balancen i centralnervesystemet er forstyrret. Fosterets enzymer, der ødelægger alkohol, er 10 gange mindre aktive end hos en voksen og toksisk virkning ethanol udtrykkes ved hæmning af proteinsynteseprocesser med den efterfølgende udvikling af "føtalt alkoholsyndrom" (syge børn ligner hinanden mere end deres forældre). Alkoholisme er en sygdom med en arvelig disposition (hos monozygoter er konkordansen 60%, hos dizygoter - 30%).
Den stadig igangværende forurening af miljøet (biosfæren) er et generelt medicinsk og generelt biologisk problem. Forurening af biosfæren bidrager til fremkomsten af forskellige somatiske sygdomme og forårsager ændringer i det genetiske apparat, som et resultat af, at antallet af arvelige sygdomme stiger i den menneskelige befolkning. Denne kendsgerning er bekymrende for videnskabsmænd over hele verden, offentligheden og regeringer. Indenlandsk genetiker N.P. Dubinin (1977) understregede, at i moderne forhold mutationsteori bliver vital vigtig: negative effekter fra forurening, karakteren af en persons forhold til miljø stadig mindre modtagelige for uregulerede påvirkninger.
Faktum om genetisk tilpasning er blevet fastslået. Dens sandsynlighed er større, jo større populationen er, jo mere udtalt er evnen til at reproducere. Et eksempel på genetisk tilpasning er fremkomsten af former for mikrober, der er resistente over for virkningen af bakteriostatiske lægemidler, fremkomsten af insekter, der er resistente over for pesticider, osv. For mennesker er faktoren for genetisk tilpasning af stor betydning betyder ikke lav styrke for reproduktion og en betydelig periode før puberteten, hvilket øger sandsynligheden for at kompensere en negativ mutation i kimceller med positive mutationer. Generelt har en stigning i miljømæssig mutagenicitet en negativ indvirkning på den menneskelige befolkning. Ifølge N.P. Dubinin er en væsentlig buffer i denne henseende, som hæmmer væksten af arvelige sygdomme hos mennesker, den konstante blanding af deres forskellige grupper. Det er også sandsynligt, at øgede kulturelle og hygiejniske færdigheder også spiller en vis rolle.
En stigning i niveauet af baggrundsstråling på planeten udgør en meget stor fare. Ifølge mange forskere kan denne stigning øge antallet af mutationer og følgelig arvelige sygdomme. Luftforurening kombineret med rygning har på det seneste ført til en stigning i forekomsten af lungekræft, som er tæt forbundet med indholdet af kræftfremkaldende stoffer, primært benzopyren, i tobaksrøg. Særligt bekymrende er det øgede antal kvinder, der ryger på grund af den negative effekt på fosterets kønsceller og manifestationen negativt resultat i tredje generation. Overførsel af mutagene og kræftfremkaldende virkninger fra moderen til afkommet transplacentalt og gennem mælk sker også, når det indtages som føde. store mængder røget kød tilberedt på traditionelle måder, stegt mad, samt når mødre kommer i kontakt med andre husholdnings- og industrielle faktorer.
Patogenese af arvelige sygdomme.
Ekspressionen af gener medieres gennem processerne til regulering af proteinsynteseprocesser. Gentræk-kæden indeholder komplekse processer, afhængigt af mange faktorer. Strukturelle gener alene, direkte ansvarlige for proteinsyntese, er ikke i stand til at sikre bestemmelsen af udvikling. I metabolismeprocessen aktiveres syntese samtidigt ikke af en, men af en hel gruppe enzymer, hvilket sikrer sekvensen af en bestemt kæde af reaktioner, da hvert enzym er forbundet med sit eget gen af strukturel og funktionel organisation.
I henhold til processen med genetisk regulering af proteinsyntese er aktiviteten af et strukturelt gen under kontrol af et operatorgen, hvis aktivitet igen bestemmes af et regulatorgen, hvis produkt er et repressorprotein, der kan af binding til et eller andet stof dannet i cellen under stofskifteprocessen. På samme tid, afhængigt af arten af det stof, som repressoren binder sig til, er dens virkning på operonen mulig på to måder: på den ene side hæmmende; på den anden side, hvis repressorens hæmmende påvirkning er elimineret ( forbindelse med stoffet), begynder aktiviteten af den tilsvarende operon - aktivering af syntese.
Det kan antages, at visse ændringer i kontrolgener, sammen med strukturelle mutationer, er ansvarlige for forekomsten af genetisk bestemte sygdomme. Derudover forstyrrer miljøfaktorer i nogle tilfælde implementeringen af virkningen af et normalt gen, dvs. arvelige oplysninger. Dette giver anledning til grundlaget for påstanden om, at sygdomme i en række tilfælde ikke er forbundet så meget med patologien i reguleringen af arvelig information, men med patologien af dens gennemførelse.
Under eksperimentelle forhold er det muligt at blokere receptorfeltet i en celle - målet for virkningen af steroidhormoner ved hjælp af for eksempel anilinfarvestoffer. I denne henseende fjernes den regulerende indflydelse af hormoner, og proteinsyntesen afbrydes - implementeringen af virkningen af et normalt gen er forstyrret.
Denne mekanisme er demonstrativ i testikelfeminisering, en sygdom, hvor en pseudohermafrodit dannes med ydre kønsorganer af kvindelig type (indre kønsorganer er fraværende). En genetisk undersøgelse afslører et mandligt sæt kønskromosomer; der er ingen kønskromatin i slimhindecellerne. Lidelsens patogenes er forbundet med primær androgenresistens i målorganer.
Det samme mutante gen kan have sin egen virkning i forskellige organismer på forskellige måder. Den fænotypiske manifestation af et gen kan variere afhængigt af graden af ekspression af egenskaben. Dette fænomen er forbundet med genets ekspressivitet - graden af sværhedsgraden af handlingen i fænotypiske termer. Det samme træk kan manifestere sig hos nogle individer og ikke hos andre individer af en beslægtet gruppe - dette fænomen kaldes penetrering af genekspression - % af individer i en population, der har en mutant fænotype (forholdet mellem antallet af bærere af en patologisk træk til antallet af bærere af mutantgenet). Ekspressivitet og penetrance karakteriserer et gens fænotypiske manifestationer, hvilket skyldes interaktionen af gener i genotypen og genotypens forskellige reaktioner på miljøfaktorer. Penetrans afspejler heterogeniteten af en population, ikke ved hovedgenet, der bestemmer en specifik egenskab, men af modifikatorer, der skaber det genotypiske miljø for genets ekspression. Modifikatorer omfatter prostaglandiner, aktive metabolitter og bioaktive stoffer af forskellig oprindelse.
Baseret på arten af genomændringer skelnes følgende mutationer:
1. Genetisk - forbundet med et par nukleotider i polypeptidkæden af DNA (cytologisk usynlige ændringer).
2. Kromosomalt - på niveau med et individuelt kromosom (deletion - fragmentering af kromosomer, hvilket fører til tab af en del af det; duplikering - fordobling af et snit, kromosomomlejringer forårsaget af ændringer i grupper af forbundne gener inden for kromosomer - inversion; bevægelse af afsnit - indsættelse osv.).
3. Genomisk - a) polyploidi - en ændring i antallet af kromosomer, der er et multiplum af det haploide sæt; b) aneuploidi (heteroploidi) - ikke et multiplum af det haploide sæt.
Ved manifestation i en heterozygot:
1. Dominante mutationer.
2. Recessive mutationer.
Ved afvigelse fra normen:
1. Direkte mutationer.
2. Reversioner (nogle af dem er omvendte, suppressorer).
Afhængigt af årsagerne, der forårsagede mutationerne:
1. Spontan
2. Induceret
Ved lokalisering i cellen:
1. Nuklear
2. Cytoplasmatisk
I forhold til egenskaberne ved arv:
1. Generativ, forekommende i kønsceller
2. Somatisk
Efter fænotype (dødelig, morfologisk, biokemisk, adfærdsmæssig, følsomhed over for skadelige stoffer osv.).
Mutationer kan ændre adfærd, påvirke kroppens fysiologiske egenskaber, forårsage ændringer i ethvert enzym og selvfølgelig påvirke individets struktur. Med hensyn til deres virkning på levedygtigheden kan mutationer være dødelige eller semi-dødelige, hvilket reducerer organismens levedygtighed i større eller mindre grad. De kan være praktisk talt neutrale under givne forhold, uden direkte at påvirke levedygtigheden og endelig, selvom sjældent, mutationer, der viser sig at være gavnlige, selv når de opstår.
Så i denne henseende skelnes følgende i henhold til den fænotypiske klassifikation:
1. Morfologiske mutationer, hvor der hovedsageligt sker en ændring i vækst og dannelse af organer.
2. Fysiologiske mutationer - øger eller mindsker organismens vitale aktivitet, helt eller delvist hæmmer udviklingen (semi- og letale mutationer). Der er et koncept om dødelige gener. Sådanne gener (normalt i en homozygot tilstand) eller føre til fatalt udfald, eller øge dets sandsynlighed i tidlig embryogenese eller i den tidlige postnatale periode. I de fleste tilfælde er den specifikke patologi endnu ikke blevet identificeret.
3. Biokemiske mutationer - mutationer, der hæmmer eller ændrer syntesen af visse kemiske stoffer i organismen.
Ovenstående klassificeringsprincipper gør det muligt at systematisere arvelige sygdomme i henhold til egenskaberne ved den genetiske defekt.
Klassificering af former for arvelig patologi.
Arvelighed og miljø spiller rollen som ætiologiske faktorer i enhver sygdom, dog med varierende grad af deltagelse. I den forbindelse fremhæver de følgende grupper arvelige sygdomme:
1) egentlige arvelige sygdomme, hvor den ætiologiske rolle spilles af en forandring arvelige strukturer, miljøets rolle er kun at ændre sygdommens manifestationer. Denne gruppe omfatter monogenisk forårsagede sygdomme (phenylketonuri, hæmofili, achondroplasia) såvel som kromosomale sygdomme.
2) økogenetiske sygdomme, som også er arvelige, forårsaget af patologiske mutationer, men deres manifestation kræver specifikke miljøpåvirkninger. For eksempel seglcelleanæmi hos heterozygote bærere med reduceret partialtryk af oxygen; akut hæmolytisk anæmi hos personer med en mutation i glucose-6-phosphat dehydrogenase locus under påvirkning af sulfonamider.
3) i denne gruppe er der mange almindelige sygdomme, især hos ældre - hypertension, koronar hjertesygdom, mavesår. Den ætiologiske faktor i deres forekomst er miljøpåvirkning, men dens gennemførelse afhænger af den individuelle genetisk bestemte disposition af kroppen, og derfor kaldes disse sygdomme multifaktorielle eller sygdomme med en arvelig disposition.
Fra et genetisk synspunkt opdeles arvelige sygdomme i genetiske og kromosomale. Gensygdomme er forbundet med genmutationer og klassificeres yderligere i monogene og polygene sygdomme baseret på antallet af berørte gener. Identifikationen af monogene sygdomme er baseret på deres adskillelse i generationer i henhold til Mendels lov. Polygen - sygdomme med en arvelig disposition, da dispositionen er multifaktoriel.
Kromosomsygdomme er en stor gruppe af patologiske tilstande, hvis vigtigste manifestationer er multiple misdannelser, og som er bestemt af afvigelser i indholdet af kromosomalt materiale.
Opdelingen af arvelige sygdomme i disse grupper er ikke formel. Gensygdomme overføres fra generation til generation uden ændringer, mens de fleste kromosomsygdomme slet ikke overføres; strukturelle omlejringer overføres med yderligere rekombinationer.
Gensygdomme.
Genet kan mutere, hvilket fører til en ændring eller fuldstændig fravær af proteinet. I denne henseende skelnes der adskilte former for genetiske sygdomme. Således fører en krænkelse af syntesen af strukturelt protein til forekomsten af misdannelser (syndactyly, polydactyly, brachydactyly, achondroplasia, microcephaly osv.), En krænkelse af transportproteinet fører til funktionelle sygdomme (synssygdomme, hørelse osv.). ), fermentopati - med afbrydelse af proteiner - enzymer.
Omkring 900 sygdomme nedarves på en autosomal dominant måde: polydaktyli, syndaktyli og brachydaktyli, astigmatisme, hæmeralopi, anonychia, arachnodactyly og achondroplasi.
Ved en autosomal recessiv arvetype optræder træk kun hos individer homozygote for et givet gen, dvs. når et recessivt gen modtages fra hver forælder. Mere end 800 sygdomme nedarves af denne type, hovedgruppen er enzymopatier (phenylketonuri, alkaptonuri, amaurotisk idioti, galaktosæmi, mucopolysaccharidosis), forskellige former for døvhed og stumhed.
Også fremhævet ufuldstændig dominans. Denne type arv er indiceret for essentiel hyperkolesterolæmi: det tilsvarende gen i en heterozygot tilstand bestemmer kun en disposition for hyperkolesterolæmi, mens det i en homozygot tilstand fører til en arvelig form for kolesterolmetabolismepatologi - xanthomatose.
Arv på grund af køn har en række træk. X- og Y-kromosomerne har fælles (homologe) områder, hvor gener er lokaliseret, som nedarves ligeligt hos både mænd og kvinder. For eksempel, xeroderma pigmentosum, spastisk paraplegi, epidermal bullosis. Den ikke-homologe region af Y-kromosomet (holandrisk arv) indeholder generne for væv mellem tæerne og de behårede ører og overføres kun til sønner.
Den ikke-homologe region af X-kromosomet (recessiv for kvinder og dominerende for mænd på grund af hemizygositet) indeholder gener for hæmofili, agammaglobulinæmi, diabetes insipidus, farveblindhed og iktyose. Dominerende, fuldstændig kønsbundne på X-kromosomet (med dets ikke-homologe region) omfatter hypofosfatemisk rakitis og fraværet af fortænder i kæberne. Muligheden for overførsel af arvelige egenskaber gennem æggets cytoplasma (plasmogener) kun gennem moderen er også blevet afsløret - blindhed som følge af atrofi af synsnerverne (Lebers syndrom).
Kromosomsygdomme adskiller sig fra andre arvelige sygdomme ved, at de med sjældne undtagelser er begrænset til udbredelse inden for én generation pga. fuldstændig fravær fertilitet hos bærere. Kromosomsygdomme hører dog til gruppen af arvelige, da de er forårsaget af en mutation af et arveligt stof i en eller begge forældres kønsceller på kromosomalt eller genomisk niveau. Klinisk viser disse sygdomme sig som alvorlige psykiske lidelser i kombination med en række somatiske udviklingsdefekter. Kromosomsygdomme forekommer med en gennemsnitlig frekvens på 1:250 nyfødte. I 90 % af embryoner med kromosomafvigelser er kromosombalancen forstyrret, og de fleste af dem holder op med at udvikle sig i de tidlige stadier.
Faktorer, der fører til kromosomafvigelser, ser ud til at være almindelige:
1. Mors alder. Sammenlignet med gennemsnitsalderen (19-24) har kvinder efter 35 år en 10-dobling af sandsynligheden for at få børn med kromosomafvigelser og 60 gange for kvinder over 45 år. Der er næsten ingen data vedrørende fædres alder. Effekten af alder kan også være den modsatte; for eksempel optræder Shereshevsky-Turners syndrom oftere hos børn af unge mødre.
2. Ioniserende stråling- da alle typer ioniserende stråling forårsager kromosomafvigelser i germinale og somatiske celler.
3. Virale infektioner - mæslinger, røde hunde, skoldkopper, herpes zoster, gul feber, viral hepatitis, toxoplasmose.
Kromosomsygdomme kan være baseret på enten strukturelle eller numeriske abnormiteter hos både autosomer og kromosomer af kønsceller.
1. Strukturelle forstyrrelser af autosomer: 5p - tab af den korte arm (sletning) - "cry of the cat" syndrom - navnet skyldes ligheden mellem et barns gråd og en kats miav. Dette er forbundet med forstyrrelser i centralnervesystemet og lidelser i strubehovedet. Syndromet er også karakteriseret ved mikrognathia og syndaktyli. Der er et fald i resistens over for infektioner, så patienter dør tidligt. Forskellige misdannelser påvises (anomalier i hjertet, nyrerne, brok). Der er også andre kromosomafvigelser såsom deletioner: syndromerne 4p, 13p, 18p og 18q, 21p, 22q. Translokationer kan være ubalancerede, hvilket fører til patologiske tilstande hos deres bærere, og afbalancerede, som ikke manifesterer sig fænotypisk. Strukturelle abnormiteter hos kønskromosomer er beskrevet i Shereshevsky-Turners syndrom på det eneste X-kromosom (p, q, r, isochromosomer p og q).
2. Numeriske overtrædelser. Abnormiteter af store kromosomer 1-12 par er normalt dødelige. Tilstrækkelig levedygtighed forekommer med trisomi 21 par, unormale kønskromosomer og partielle anomalier. Nullisomi - fravær af et par - ikke-levedygtighed. Monosomi - levedygtighed kun ved XO syndrom. Polyploidier er normalt dødelige. Trisomi 13 - Patau syndrom - er karakteriseret ved flere defekter i hjernen, hjertet, nyrerne (børn dør normalt efter 3-4 måneder af livet). Trisomi 18 - Edwards syndrom - flere defekter i vitale organer; normalt overlever ikke mere end 7% af patienterne op til 1 år. Translokationsformen af Downs sygdom udtrykkes ved overførsel ekstra kromosom fra 22, 4, 15 til 21 par. Numeriske lidelser i kønskromosomer forekommer i form af Kleinfelters syndrom - XXY og dets varianter (XXXX, XXXXX), karakteriseret ved nedsat intelligens og hypogonadisme. XXX syndromer og varianter er kendt, såvel som XYU - i dette tilfælde påvirker det yderligere Y-kromosom adfærd mere end intelligens. Patienter er aggressive, karakteriseret ved unormal, endda kriminel adfærd.
Mosaikfænomenet er forbundet med forskellige typer forhold mellem normale og unormale celler. I dette tilfælde er der en mellemstilling mellem rask og syg (klinisk slettede former).
En vigtig metode til at forebygge kromosomsygdomme er familieplanlægning. Så især ideel stand Undfangelse anses for at forekomme på ægløsningsdagen. 1 måned før undfangelsen bør der heller ikke være nogen eksponering for mutagener (kemisk - deres hovedkilde er produktion; fysisk - røntgenbestråling i diagnostisk el medicinske formål). Virale infektioner er særligt farlige, og derfor anbefales undfangelse kun 6 måneder efter infektionen. Det er også vigtigt at øge indtaget af vitaminer - A, C, E, folinsyre, mikroelementer - Ca, Mg, Zn.
Prænatal diagnostik er også vigtig: screeningsundersøgelser udføres fra den 16. uge for at evaluere a-føtoprotein, og hvis indiceret, fostervandsprøver, kariogram og choriondiagnostik.
Medfødte sygdomme, opstår umiddelbart efter fødslen.De kan være både arvelige og ikke-arvelige - forårsaget af virkningen af ugunstige miljøfaktorer på det udviklende foster under graviditeten og ikke påvirker dets genetiske apparat.
Arvelig- katten er baseret på strukturelle ændringer i arvematerialet.
Mekanismer for udvikling af arvelig patologi.
Genændringer karakteriseret ved transformation af genstrukturen, dvs. molekylær organisation en sektion af DNA, der omfatter nitrogenholdige baser (for eksempel udskiftning af en base med en anden eller ændring af deres sekvens). Genmutationer kan også opstå på grund af en stigning i antallet af triplet-gentagelser af nukleotider til en grænse over det niveau, der forekommer uden at ændre fænotypen.
En sådan udvidelse af visse tripletter fører til forstyrrelse af genfunktionen ("dynamiske" mutationer).
Kromosomændringer er karakteriseret ved transformation af strukturen af kromosomer, som ofte påvises under deres separate morfologiske analyse. Kromosomafvigelser kommer til udtryk ved deletion (afbrydelse af en sektion af et kromosom), inversion (rotation af en sektion af et kromosom), translokation (flytning af en sektion til en anden placering på det samme eller et andet kromosom), kromosomfragmentering og andre fænomener.
Genomiske ændringer kendetegnet ved en afvigelse fra normen i antallet af kromosomer, hvilket er manifesteret ved et fald eller en stigning i deres antal. Kromosomale og genomiske mutationer ligger til grund stor gruppe arvelige sygdomme kaldet "kromosomsygdomme".
I overensstemmelse med lovene for informationsoverførsel i cellen (DNA-RNA-protein) kan fremkomsten af et muteret gen føre til et fald (tab) af proteinsyntese, fremkomsten af et patologisk protein, der ikke er i stand til at udføre en bestemt funktion, eller derepression af et gen og fremkomsten af et embryonalt protein.
Honning. genetik- en gren af genetik, der studerer menneskelig arvelighed og variabilitet ud fra patologiens perspektiv.
Opgaver:
1. Undersøgelse af arvelige former for patologi:
Ætiologi, patogenese
Strømmens karakter
Forbedringer i diagnostik
Udvikling af behandlings- og forebyggelsesmetoder
2. Studie arvelig disposition og resistens mod arvelige sygdomme.
3. Undersøgelse af mutationer og antimutagenese.
4. Undersøgelse af arvelighedens rolle i kompensations- og dekompensationsprocesserne.
5. Undersøgelse af almen biologisk og teoretiske problemstillinger medicin: malignitet, vævsinkompatibilitet osv.
Fænokopier- ændringer i kroppens egenskaber under påvirkning af miljøfaktorer i perioden med embryonal udvikling, hvis vigtigste manifestationer ligner arvelig patologi.
Årsager til fænokopier:
1. Iltsult foster
2 Mors sygdom under graviditeten.
3. Psykiske traumer hos en gravid kvinde.
4. Endokrine sygdomme hos en gravid kvinde.
5. Ernæring af en gravid kvinde (mangler på C, B, P, PP vit., Co, Ca, Fe).
6. Medicin under graviditet (antibiotika, sulfonamider).
Arvelighed– cellers og organismers egenskab til at overføre deres anatomiske og fysiologiske karakteristika (træk) til deres efterkommere. Processen med at overføre disse egenskaber er arv. Transmission udføres ved hjælp af gener - materielle arvelige enheder. Det, der overføres fra forældre til efterkommere, er ikke egenskaberne i færdig form, men information (kode) om syntesen af proteinet (enzymet), der bestemmer denne egenskab. Gener- sektioner af DNA-molekylet. De består af kodoner. Hver kodon er en gruppe på 3 nukleoider og, ≥, er en nukleotidtriplet. Hvert kodon koder for information om aminosyrestrukturen og dens placering i proteinmolekylet. Gener samles i blokke, og sidstnævnte i DNA-strenge, der dannes kromosom. Det samlede antal kromosomer i en person i en somatisk celle er 46, i en gamet - 23.
Årsager til arvelige sygdomme: Startleddet i patogenesen af arvelige sygdomme - mutationer - forstyrrelser i strukturen af gener, kromosomer eller ændringer i deres antal. Afhængigt af det genetiske materiales organisationsniveau (gen, kromosom, genom), taler de om gen-, kromosomale og genomiske mutationer.
Årsagerne til mutationer kan være forskellige faktorer. De betegnes som mutagener, og de ændringer, der fører til mutationer, kaldes mutationsprocessen. Som et resultat af mutationsprocessen, forskellige typer mutationer. Ændringer i genetisk materiale er varierede (deletioner, indsættelser osv.), hvilket gør det muligt at underopdele mutationer efter mekanismen for defekten i arvematerialet (mutationstyper).
Mutagener (såvel som de mutationer, de forårsager) klassificeres efter deres oprindelse (kilde) i endogene og eksogene, men af natur fysiske, kemiske og biologiske.
1) Eksogene mutagener. De er flertallet, disse omfatter forskellige og talrige miljøfaktorer (stråling, alkyleringsmidler, oxidationsmidler, mange vira).
2) Endogene mutagener dannes i løbet af kroppens levetid (mutationer kan forekomme under påvirkning af frie radikaler og lipidperoxidationsprodukter).
1) Fysiske mutagener - ioniserende stråling og temperaturfaktor.
2) Kemiske mutagener er den største gruppe af mutagener. Kemiske mutagener omfatter: stærke oxidationsmidler eller reduktionsmidler (nitrater, nitritter, reaktive oxygenarter); alkyleringsmidler (iodacetamid); pesticider (herbicider, fungicider); nogle fødevaretilsætningsstoffer (aromatiske kulbrinter, cyclamater); olieprodukter; organiske opløsningsmidler; JIC (cytostatika, kviksølvholdige midler, immunsuppressiva); andre kemiske forbindelser.
3) Biologiske mutagener: vira (f.eks. mæslinger, røde hunde, influenza); Ag af nogle mikroorganismer.
Som følge af mutationer dannes et unormalt gen med en ændret kode. Implementeringen af virkningen af et unormalt gen er det sidste led i patogenesen af arvelige sygdomme. Der er flere måder at implementere et unormalt gen dannet som følge af mutationer:
1. måde at implementere virkningen af et unormalt gen: et unormalt gen, der har mistet koden for det normale program til syntese af et strukturelt eller funktionelt vigtigt protein > ophør af mRNA-syntese > ophør med proteinsyntese > mave-tarmsygdom > arvelig sygdom (hypoalbuminæmi, hæmofili A);
2. måde at implementere virkningen af et unormalt gen: et unormalt gen, der har mistet koden for det normale program for enzymsyntese > ophør af mRNA-syntese > ophør af protein-enzymsyntese > gasforstyrrelse > arvelig sygdom (enzymopatisk methæmoglobinæmi, hypothyroidisme, albinisme, alkaptonuri);
3. måde at implementere virkningen af et unormalt gen: unormalt gen med en patologisk kode > syntese af patologisk mRNA > syntese af patologisk protein > jernbanelidelse > arvelig sygdom (seglcelleanæmi).