Forfatter: Gerasimova Lyudmila Ivanovna,
Kandidat for medisinske vitenskaper, førsteamanuensis
:
Arvens rolle
i patologi
Etiologi og patogenese
arvelige sykdommer
Sentrale begreper i emnet
ArvelighetGenotype, fenotype
Mutasjoner, mutagene faktorer
Arvelige sykdommer
2007
autosomal dominant,
autosomal recessiv,
låst sammen med gulvet
Kromosomsykdommer
Medfødte sykdommer, fenokopier
Diagnose, behandling og forebygging
arvelige sykdommer person
Copyright L. Gerasimova
2
Opprinnelsen til sykdommer
MedfødtSykdommer som manifesterer seg hovedsakelig
ved fødsel
Arvelig
Kjøpt
Sykdommer som oppstår
i den postnatale perioden
Ikke-arvelig
Assosiert med perestroika Er resultatet
arvelig
patogene effekter
materiale
faktorer på kroppen
Gen-molekylær
prenatal
sykdommer
og perinatal
Kromosomsykdommer
perioder med utvikling
(medfødt syfilis,
toksoplasmose, AIDS,
hemolytisk sykdom
nyfødt osv.)
2007
Copyright L. Gerasimova
3
Arvelighet er organismenes egenskap for å bevare og sikre overføring av arvelige egenskaper til etterkommere, samt
programmere funksjonene deresindividuell utvikling under spesifikke miljøforhold.
Normale og patologiske tegn på kroppen er
resultatet av samspillet av arvelige (interne) og
miljømessige (eksterne) faktorer.
2007
Copyright L. Gerasimova
4
Genotype er helheten av alle gener i en organisme
stabilitetvariasjon
Grunnlag for genotype stabilitet:
duplisering (diploidi) av dens strukturelle
elementer;
dominans av det normale allelet over
patologisk recessivt gen, på grunn av hvilket
et stort antall sykdommer som overføres av
recessiv type, vises ikke i heterozygot
kropp;
operonsystem som gir undertrykkelse
(blokkerer) et patologisk gen (f.eks.
onkogen);
DNA-reparasjonsmekanismer som tillater
et sett med enzymer (insertase, exo- og endonuklease,
DNA-polymerase, ligase) fast fix
skade som oppstår i den.
2007
Copyright L. Gerasimova
5Variabilitet
Genotypisk
(arvet)
Fenotypisk
(ikke-arvet)
Fenokopier
Somatisk
(V somatiske celler)
Nedarvet egenskap - resultat
mutasjoner - stabil endring
genetisk materiale
Resultatet er tilfeldig
rekombinasjon av alleler
uavhengig divergens
kromosomer under meiose
krysser over
tilfeldig møte mellom kjønnsceller
2007
Copyright L. Gerasimova
Generativ
(i kjønnsceller)
Mutasjonell
Kombinativ
6
Mutasjon er hovedårsaken til arvelig sykdom.
Mutasjoner – kvantitative ellerkvalitative endringer i genotypen,
overføres under replikering
genom fra celle til celle,
fra generasjon til generasjon.
2007
Copyright L. Gerasimova
7
Årsaker til mutasjoner
Spontane mutasjonerInduserte mutasjoner
Mutagene faktorer - mutagener
Eksogen
Endogent
2007
Ioniserende stråling, UV-stråler, elektromagnetiske felt,
temperaturfaktor
Kjemikalier (oksidasjonsmidler: nitrater, nitritter,
reaktive oksygenarter; fenolderivater,
alkyleringsmidler, plantevernmidler, PAHer...)
Virus
og så videre.
Antimutagene faktorer
Foreldrenes alder
Kronisk stress
Hormonelle lidelser
Vit. C, A, E, folsyre
Antioksidanter (ionol, selensalter...)
Enzymer (peroksidase, NADPoksidase, glutationperoksidase,
katalase...)
Aminosyrer (arginin, histidin,
metionin cystamin...)
Copyright L. Gerasimova
8Genmutasjoner
endring i genstruktur -
sletting, erstatning eller innsetting
nye nukleotider i DNA-kjeden
"punkt" mutasjoner
Endring av DNA-leseramme
2007
Copyright L. Gerasimova
9Sletting
Translokasjon
Kromosomalt
mutasjoner
Strukturelle omorganiseringer av kromosomer:
slettinger
duplikasjoner
translokasjoner,
inversjoner.
Sletting av kort arm
kromosom 5 - sm katt hyle
Trisomi av den korte armen til kromosom 9
– mikrocefali, mental
tilbakestående, tilbakestående
Inversjon
Robertson-translokasjon
Skjørt X-kromosom
sm Martina-Bella
2007
Copyright L. Gerasimova
10Genomiske mutasjoner
endring i kromosomnummer
Resultat av kombinativ variasjon
Meiose lidelse
Feil kromosomsegregering
i meiose
polyploidi -
multippel økning i hele settet med kromosomer
Triploidy
Tetraploidi
Hos mennesker – uforenlig med livet –
spontanabort.
aneuploidi -
endring i antall kromosomer i en eller
flere par
Monosomi
S-m Shereshevsky-Turner (XO)
Trisomi
2007
Sm Down – 21 par
Sm Edwards – 18 par
S-m Patau – 13 para
Trisomi X
Klinefelters S-M – XXY
Copyright L. Gerasimova
11
Generell patogenese av genetiske molekylære sykdommer
GeneLokalisering
genet
Protein
(strukturell b.
eller enzym)
Skilt
Autosomer
Kjønnskromosomer
(X-kromosom)
dominerende
Autosomal dominant
X-lenket
dominerende
recessiv
Autosomal recessiv
X-lenket
recessiv
Type
arv
2007
Copyright L. Gerasimova
12
Genet er lokalisert i autosomet
Genotype: homo- og heterozygot
Er ikke avhengig av kjønn
"Vertikal" karakter av sykdomsfordelingen
Friske individer overfører ikke sykdommer
fremtidige generasjoner
Begrenser ikke reproduksjonsevnen
Foreldre
Mulig
2007
genotype av barn
Copyright L. Gerasimova
Pasienter er heterozygoter
13
Autosomalt dominerende sykdommer
AkondroplasiGettington B-n
Medfødt telangiektasi (med Osler-Weber-Randu)
Antitrombinmangel
Arvelig sfærocytose
Nevrofibromatose
Laktoseintoleranse
Osteogenesis imperfecta
Polycystisk nyresykdom
Fibrodysplasia ossificans progressiva
Familiær hyperkolesterolemi
Familiær intestinal polypose
Sm Marfana
Sm Charcot-Marie-Tutta
Maxillofacial dysostose
2007
Copyright L. Gerasimova
Arachnodactyly Brachydactyly Polydactyly Syndactyly
14
Genet er lokalisert i autosomet
Genotype: homozygot
Er ikke avhengig av kjønn
"Horisontal" distribusjonsart
sykdommer
Friske individer (heterozygoter) overfører
sykdommer til påfølgende generasjoner
Reduser forventet levealder
begrense reproduktiviteten
muligheter
"transportør"
- far
Homozygoter er syke
Heterozygoter er bærere
2007
Copyright L. Gerasimova
15Autosomale recessive sykdommer
Adrenogenitalt syndrom
Albinisme
Fanconi anemi
Frederiksens ataksi
Wilson-Konovalov sykdom
Galaktosemi
Hemokromatose
Glycygenoser
Homocystinuri
Alfa-1 antitrypsin mangel
(hemolytisk anemi)
Cystisk fibrose (cystisk fibrose)
Mukopolysakkaridoser
Xeroderma pigmentosum
Familiær middelhavsfeber
Rotorsyndrom (gulsott)
Sm Dabin-Johnson
Spinal muskelatrofi
Thalassemi
Fenylketonuri
2007
Cystisk fibrose
CFTR-defekt → økt viskositet
sekresjon → obstruksjon av kjertelkanaler
→ fibrocystisk degenerasjon
Copyright L. Gerasimova
16
Autosomale recessive sykdommer
Fenylketonuri(fenylpyrovirograd oligofreni)
Fenylalanin
Akkumulering
fenylpyruvic
syrer → rus
Utdanningsforstyrrelse
katekolaminer →
nedsatt funksjon i sentralnervesystemet →
mental retardasjon
Nyfødt hår
med fenylketonuri
2007
Copyright L. Gerasimova
Brudd på syntese
melanin →
depigmentering
17
X-koblede sykdommer
AgammaglobulinemiAdrenoleukodystrofi
Hemofili
Fargeblindhet
Glukose-6-fosfat dehydrogenase mangel
(hemolytisk anemi)
Iktyose
Skjørt X-kromosom
Becker muskeldystrofi
Duchenne muskeldystrofi
Androgen ufølsomhet
Wiskott-Aldrich Sm
2007
Copyright L. Gerasimova
sunn
syk
transportør
18
Kromosomsykdommer
Aldermødre
15 - 19
20 - 24
25 - 29
30 - 34
35 - 39
40 - 44
45 - 49
1:1600
1:1400
1:1100
1:700
1:240
1:70
1:20
Downs sykdom
2007
Trisomi
13
1:17000
1:33000
1:14000
1:25000
1:11000
1:20000
1:7100
1:14000
1:2400
1:4800
1:700
1:1600
1:650
1:1500
Bredt ansikt
Forstørret tunge
Epicanthus
Skrå øyne
Flat nesebro
Kort, bred håndflate
med en enkelt tverrfold
Lillefingeren er forkortet og buet innover
Forsinket fysisk utvikling
Mental retardasjon
Defekter i hjertet, mage-tarmkanalen, nyrene
Immunsvikt
SM Down Trisomi 18
Copyright L. Gerasimova
tverrgående
brette
19Kromosomsykdommer
Klinefelters syndrom (47 XXY, 48 XXXY)
Høy vekst
Kvinnelig kroppstype
type
Testikkelhypoplasi
Eunukoidisme
Spermatogenese lidelse
Gynekomasti
Tendens til fedme
Psykiske lidelser
Mental retardasjon
2007
Copyright L. Gerasimova
20Kromosomsykdommer
Shereshevsky-Turner syndrom (45 XO)
Kort vekst, uorden
skjelettforbening
(kyphose, skoliose...)
Gonadal dysgenese
(underutvikling av sekundær
seksuelle egenskaper,
infertilitet)
Utseende eldre enn passalder
Vingefold på halsen
Lav hårvekst
Deformerte ører
Bred brystvorteplassering
Flere fødselsmerker på huden
Mental retardasjon (sjelden)
2007
Copyright L. Gerasimova
21
Medfødte sykdommer
Fosteralkohol syndrom
Thalidomid
syndrom
2007
Copyright L. Gerasimova
22
Diagnostisering av medfødte og arvelige sykdommer
Klinisk-syndromologiskmetode
Genealogisk metode
Cytogenetisk metode
Karyotype
kjønnskromatin
(antall X-kromosomer)
Biokjemisk metode
Molekylær diagnostikk
(DNA-analyse)
2007
Copyright L. Gerasimova
23
Forebygging av medfødte og arvelige sykdommer
2007Eliminering av mutagener
(inkludert medisin)
Medisinsk genetisk rådgivning
– risikoidentifikasjon
Prenatal diagnose
Ultralyd
Chorionvillusbiopsi
Fostervannsprøve
α-fetoprotein
…
Copyright L. Gerasimova
24Behandling av medfødt og arvelig
sykdommer
Etiotropisk – genteknologi
Patogenetisk
Erstatningsterapi
hormoner ved mangel på dem
(insulin, ADH...)
kryoglobulin for hemofili
Ig for agammaglobulinemi
…
Utelukkelse av stoffer ved brudd
deres metabolisme
(fenylalanin for PKU, laktose for
laktoseintoleranse)
Symptomatisk
2007
Copyright L. Gerasimova
Individuelle gener, kromosomer og genomet som helhet gjennomgår hele tiden ulike endringer. Selv om det finnes mekanismer for DNA-reparasjon (restaurering), gjenstår noen skader og feil. Endringer i sekvensen og antallet nukleotider i DNA omtales som mutasjoner.
Jeg Mutasjoner- den første koblingen i patogenesen av arvelige sykdommer.
I i vid forstand begrep "mutasjon" betegne eventuelle endringer i genetisk materiale (nukleotidpar, gen, alleler, kromosomer, kjerne- og mitokondriegenom). I en snever forstand refererer begrepet "mutasjon" til endringer på gennivå, det vil si genmutasjoner. Mutagener- årsaker til mutasjoner - faktorer av kjemiske, fysiske eller biologisk natur. Mutagenese(mutasjonsprosess) - endringer som fører til forekomst av mutasjoner. Det er gen-, kromosomale og genomiske mutasjoner.
Mutasjoner finnes både i somatiske celler (fenotypisk manifestert bare i den muterte cellen eller dens avkom) og i kjønnsceller. Sistnevnte kan potensielt være arvelig og manifestere seg i fenotypen til avkommet, inkludert i form av arvelige sykdommer.
Etiologi og patogenese av arvelige sykdommer
Genmutasjoner
♦ Basert på genendringers natur, skilles slettinger, dupliseringer, inversjoner, innsettinger, overganger, missense- og nonsensmutasjoner.
♦ I henhold til konsekvensene av genmutasjoner er de klassifisert i nøytrale, regulatoriske og dynamiske.
Kromosomale mutasjoner(avvik) preget av endringer i strukturen til individuelle kromosomer. Rekkefølgen av nukleotider i gener endres vanligvis ikke, men endringer i antall eller posisjon av gener på grunn av avvik kan føre til genetisk ubalanse.
Det er intrakromosomale, interkromosomale og isokromosomale avvik.
Genomforandringer. Genomiske mutasjoner er preget av endringer i antall individuelle kromosomer (monosomi Og polysomi) eller deres haploide sett (aneuploidi Og polyploidi).
Mutagener klassifisert etter opprinnelse (kilde) i endogen og eksogen, og av natur i fysisk, kjemisk og biologisk.
♦ Eksogene mutagener. Disse inkluderer en rekke faktorer eksternt miljø(For eksempel, stråling, alkyleringsmidler, oksidasjonsmidler, mange virus).
♦ Endogene mutagener dannet i løpet av kroppens levetid (for eksempel frie radikaler).
♦ Fysiske mutagener- ioniserende stråling og temperaturfaktor.
♦ Kjemiske mutagener- sterke oksidasjons- eller reduksjonsmidler (for eksempel nitrater, nitritter, reaktive oksygenarter), alkyleringsmidler, plantevernmidler (for eksempel herbicider, soppdrepende midler); noen kosttilskudd(f.eks. aromatiske hydrokarboner, cyklamater), petroleumsprodukter, organiske løsemidler, medisiner(for eksempel cytostatika, kvikksølvholdige midler, immundempende midler).
♦ Biologiske mutagener- virus (for eksempel meslinger, røde hunder, influensa, etc.); Ags av noen mikroorganismer, transposoner, onkogener.
Mutasjonsfrekvens. Den gjennomsnittlige frekvensen av mutasjoner i strukturelle loci er estimert til å variere fra 10 -5 til 10 -6 per kjønnscelle per generasjon. Hele genomet inneholder 3x10 9 basepar, omtrent 23 tusen gener. Følgelig får hver påfølgende generasjon flere dusin mutasjoner. OMIM Catalogue of Hereditary Human Diseases viser omtrent 7000 monogene sykdommer (forårsaket av mutasjoner i et spesifikt gen). For et betydelig antall berørte gener er det identifisert forskjellige alleler, hvorav antallet for noen sykdommer når titalls og hundrevis.
Arvelige former for patologi
For arvelige former for patologi aksepteres definisjonene nedenfor.
Arvelig- sykdommer forårsaket av et gen, kromosom eller genomisk mutasjon. De overføres vanligvis (men ikke alltid) fra foreldre til avkom.
Genetisk- sykdommer forårsaket av genmutasjoner.
Kromosomalt- sykdommer som oppstår på grunn av kromosomale
og genomiske mutasjoner.
Sykdommer med arvelig disposisjon(multifaktoriell
al, multifaktoriell) - sykdommer som utvikler seg som et resultat av samspillet mellom visse kombinasjoner av alleler av forskjellige loci og effekten av miljøfaktorer.
Genetiske sykdommer i somatiske celler: ondartet ny-
formasjoner (endringer i arvestoffet er etiologiske for ondartet vekst) og medfødte defekter som utvikler seg som følge av mutasjoner.
Familie- sykdommer observert hos to eller flere familiemedlemmer i en eller flere generasjoner. Begrepet brukes om nosologiske enheter når deres arvelige natur mistenkes med høy grad av sannsynlighet, men tilstedeværelsen av en genetisk defekt ikke er fastslått.
Medfødt- sykdommer som dukket opp ved fødselen (de kan
være arvelig og ikke-arvelig).
Medfødt misdannelse- en morfologisk defekt i et organ, en del av det eller et stort område av kroppen, som følge av nedsatt organogenese. Medfødte misdannelser kan være arvelige eller ervervede (under påvirkning av teratogener i den prenatale perioden).
GENSYKDOMMER
Typer av arv. For enhver monogen sykdom er en viktig egenskap typen arv: autosomal dominant ny, autosomal recessiv, knyttet til kromosom X(dominant og recessiv), hollandsk(knyttet til kromosom Y) og mitokondrie.
♦ Ved sykdommer med en recessiv type arv kan det være at den heterozygote fenotypen ikke avviker fra normen (dvs. har milde eller ingen manifestasjoner av sykdommen).
♦ Ved sykdommer med dominerende arvetype har pasienter i heterozygot tilstand nesten det samme kliniske bildet som i homozygot tilstand, men sykdomsutslagene hos homozygote er mer alvorlige.
Autosomal dominant type arv
Eksempler: Marfans syndrom, hemoglobinose M, Huntingtons chorea, kolonpolypose, familiær hyperkolesterolemi, nevrofibromatose, polydaktyli. En stamtavle med en autosomal dominant arvetype (Marfans syndrom i 5 generasjoner) er presentert i fig. 3-1A.
Ris. 3-1. Stamtavler fra forskjellige typer arv av sykdommer. A - autosomal dominant; B - autosomal recessiv; B - dominant X-bundet; G - X-bundet recessiv. Romertall - generasjoner. Sirkel - kvinnelig kjønn, firkantet - mannlig kjønn, mørk sirkel eller firkant - syk, diagonalt krysset ut mørk sirkel eller firkantet - avdød pasient. Pilen indikerer probandet - pasienten eller bæreren av egenskapen som studeres.
Egenskaper ved arv:❖ en av pasientens foreldre er vanligvis syk; ❖ alvorlighetsgraden og antallet manifestasjoner avhenger av virkningen av miljøfaktorer; ❖ hyppigheten av patologi hos menn og kvinner er den samme; ❖ i hver generasjon er det syke mennesker (de såkalte vertikal karakter av distribusjonen av sykdommen);❖ sannsynligheten for å få et sykt barn er 50 % (uavhengig av barnets kjønn og antall fødsler); ❖ upåvirkede familiemedlemmer har som regel friske avkom (siden de ikke har mutantgenet).
Autosomal recessiv arvemåte
Eksempler: fenylketonuri, adrenogenital syndrom, okulær-kutan albinisme, galaktosemi, glykogenose, hyperlipoproteinemi, cystisk fibrose. En stamtavle med en autosomal recessiv type arv (cystisk fibrose i 4 generasjoner) er presentert i fig. 3-1B. Egenskaper ved arv:❖ pasientens foreldre er vanligvis friske; sykdommen kan oppdages i andre slektninger (for eksempel søskenbarn eller søskenbarn til pasienten);
❖ monotone manifestasjoner av sykdommen (på grunn av høy penetrans); ❖ symptomer på sykdommen oppdages vanligvis i barndommen; ❖ hyppigheten av patologi hos menn og kvinner er lik; ❖ patologi manifesterer seg i stamtavlen horisontalt, ofte hos søsken; ❖ sykdommen er fraværende hos halvblods (barn av samme far fra forskjellige mødre) og halvbrødre og søstre (barn av samme mor fra forskjellige fedre); ❖ utseendet av autosomal recessiv patologi er mer sannsynlig i slektninger pga. mer sannsynlig møte mellom to ektefeller heterozygote for samme patologiske allel mottatt fra deres felles stamfar.
X-bundet dominant arv
Eksempler: en av formene for hypofosfatemi - vitamin D-resistent rakitt, X-bundet dominant Charcot-Marie-Tooth sykdom, orofacial-digitalt syndrom type I. En stamtavle med en dominerende X-bundet type arv av vitamin D-resistent rakitt i fire generasjoner er representert i fig. 3-1B. Egenskaper ved arv:❖ skade på menn og kvinner;
❖ menn har et mer alvorlig sykdomsforløp; ❖ overføring av et patologisk allel av en syk mann bare til døtre, men ikke til sønner (sønner mottar Y-kromosomet fra faren); ❖ overføring av sykdommen til både sønner og døtre fra en syk kvinne er like sannsynlig.
X-bundet recessiv arv
Eksempler på sykdommer: hemofili A, hemofili B, fargeblindhet, Duchenne-Becker muskeldystrofi, Hunter sykdom (mucopo-
lysakkaridose type II), hypogammaglobulinemi av Brutonsk type. En stamtavle med en recessiv X-koblet type arv (hemofili A i 4 generasjoner) er presentert i fig. 3-1G. Tegn på sykdommen:❖ pasienter er født i ekteskap fenotypisk friske foreldre; ❖ sykdommen observeres utelukkende hos menn; ❖ mødre til pasienter er obligatoriske bærere av det patologiske genet; ❖ en sønn arver aldri en sykdom fra sin far;
❖ en bærer av et mutant gen har 25 % sjanse for å få et sykt barn (50 % av fødte gutter er syke).
Hollandsk, eller Y-koblet, type arv
Eksempler: hypertrikose ører, overdreven hårvekst på de midterste phalanges av fingrene, azoospermi.
Egenskaper ved arv:❖ overføring av en egenskap fra faren til alle sønner (bare sønner, døtre arver aldri en egenskap fra faren);
❖ "vertikal" karakter av arv av en egenskap; ❖ sannsynligheten for arv for menn er 100 %;
Mitokondriell arv
Eksempler på sykdommer("mitokondrielle sykdommer"): Leber optisk atrofi, Leigh syndrom (mitokondriell myoencefalopati), MERRF (myoklonisk epilepsi), familiær utvidet kardiomyopati.
Egenskaper ved arv:❖ tilstedeværelsen av patologi hos alle barn av en syk mor; ❖ fødsel av friske barn fra en syk far og en frisk mor (forklart med at mitokondrielle gener er arvet fra moren).
KROMOSOMISKE SYKDOMMER
Kromosomsykdommer påvises hos nyfødte med en frekvens på ca. 6:1000. Den første koblingen i patogenesen er en genomisk eller kromosomal mutasjon. Alvorlighetsgraden av lidelsene korrelerer vanligvis direkte med graden av kromosomal ubalanse: jo mer kromosomalt materiale er involvert i aberrasjonen, jo tidligere manifesterer den kromosomale ubalansen seg i ontogenese og desto mer betydelige forstyrrelser i den fysiske og mentale utviklingen til individet.
Egenskaper:❖ de fleste genomiske mutasjoner (polyploidi, trisomi på store kromosomer [Fig. 3-2], monosomi på autosomer) er dødelige; ❖ mutasjoner i gameter fører til utvikling av såkalte komplette former for kromosomsykdommer, når endringer i karyotypen oppdages i alle celler i kroppen; ❖ mutasjoner i somatiske celler i de tidlige stadiene av embryogenese fører til utvikling av mosaikk
Ris. 3-2. Kjennetegn på de vanligste autosomale trisomiene[av 4].
cystisme: noen av kroppens celler har en normal karyotype, og den andre delen har en unormal karyotype.
Unormale kjønnskromosomer. Brudd på divergensen av kjønnskromosomer fører til dannelse av unormale kjønnsceller: hos kvinner - XX og 0 (i sistnevnte tilfelle kjønnscellen inneholder ikke kjønnskromosomer); hos menn - XY og 0. Når kjønnsceller smelter sammen i slike tilfeller oppstår kvantitative forstyrrelser av kjønnskromosomene. Ved sykdommer forårsaket av mangel eller overskudd av X-kromosomer, observeres ofte mosaikk.
Klinefelters syndrom:❖ Frekvens: 2-2,5 per 1000 nyfødte gutter. ❖ Karyotype: ulike cytogenetiske varianter (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY, etc.), men 47,XXY-varianten er mer vanlig. ❖ Manifestasjoner: høy statur, uforholdsmessig lange lemmer, fettavleiring av kvinnelig type, eunuchoid kroppsbygning, sparsom hårvekst, gynekomasti, hypogenitalisme, infertilitet (som følge av nedsatt spermatogenese, redusert testosteronproduksjon og økt produksjon av kvinnelige kjønnshormoner), redusert intelligens (jo mer ekstra kromosomer i karyotypen, jo mer uttalt). ❖ Behandling mannlige kjønnshormoner er rettet mot å korrigere sekundære seksuelle egenskaper, men selv etter terapi forblir pasientene infertile.
Trisomi X- det vanligste syndromet fra gruppen av polysomi X; frekvens 1:1000 nyfødte jenter, karyotype 47,XXX; etasje -
kvinnelig, kvinnelig fenotype; Som regel avviker ikke den fysiske og mentale utviklingen til kvinner med dette syndromet fra normen.
Shereshevsky-Turner syndrom.❖ Frekvens syndrom: 1:3000 nyfødte jenter ❖ Karyotype: 45,X0, men det finnes andre alternativer. ❖ Manifestasjoner: kort vekst, kort hals med overflødig hud eller pterygoidfold, bredt, ofte deformert bryst, deformasjon av albueleddene, underutvikling av primære og sekundære seksuelle egenskaper, infertilitet. ❖ Tidlig behandling kvinnelige kjønnshormoner kan være effektive.
SYKDOMMER MED ARVELIG PREDISPOSISJON
Sykdommer med arvelig disposisjon kalles også multifaktorielle (multifaktorielle), siden deres forekomst bestemmes av samspillet mellom arvelige faktorer og miljøfaktorer. Sykdommer med arvelig disposisjon inkluderer koronar hjertesykdom (CHD), hypertensjon, bronkial astma, psykiske lidelser, diabetes, revmatiske sykdommer, magesår, medfødte misdannelser (CD) og mange andre. Sykdommer med arvelig disposisjon klassifiseres, avhengig av antall gener som bestemmer disposisjonen, i monogene og polygene.
Monogene sykdommer med en arvelig disposisjon bestemmes av et enkelt mutant gen og oppstår under påvirkning av en spesifikk og obligatorisk miljøfaktor. Et eksempel er laktoseintoleranse: med en mutant form av laktasegenet fører drikkemelk til utvikling av tarmbehag og diaré.
Polygene sykdommer. Predisposisjon for utvikling av polygene sykdommer bestemmes av samspillet mellom normale og endrede (muterte) gener, selv om hver av dem individuelt ikke fører til utvikling av sykdommen. Et individ med en slik kombinasjon av gener, under påvirkning av en viss miljøfaktor, når "terskelen for forekomst" av sykdommen og blir syk.
Kjennetegn på multifaktorielle sykdommer:❖ arv samsvarer ikke med Mendelske lover; ❖ patogenesen avhenger av det "spesifikke bidraget" fra genetiske og miljømessige faktorer; denne avhengigheten er forskjellig både for forskjellige sykdommer og for hver person; ❖ preget av tilstedeværelsen stort nummer kliniske alternativer; ❖ Det er høyere samsvar for sykdommen hos eneggede tvillinger sammenlignet med eneggede tvillinger.
Medfødte misdannelser
Utviklingsavvik (inkludert medfødte defekter - medfødte misdannelser) og deres årsaker studeres teratologi. Prevalensen av medfødte misdannelser er 2-3 % av det totale antallet barn født i live.
Typer VLOOKUP. Avhengig av tidspunktet for eksponering for skadelige faktorer, skilles gametopatier, blastopatier, embryopatier og fetopatier.
♦ Gametopatier- resultatet av en effekt på kjønnsceller (basert på mutasjoner i kjønnsceller).
♦ Blastopati- en konsekvens av skade på blastocysten - embryoet i de første 15 dagene etter befruktning (før fullføringen av dannelsen av kimlagene). Resultatet av blastopati er tvillingdefekter (sammensmeltede tvillinger), cyclopia (tilstedeværelsen av ett eller to sammenvoksede øyeepler i en enkelt bane langs ansiktets midtlinje).
♦ Embryopatier- resultatet av påvirkningen av en teratogene faktor på embryoet i perioden fra 16. dag til 8. uke av svangerskapet. Denne gruppen inkluderer thalidomid, diabetikere, alkoholiske og noen medikamentinduserte embryopatier, samt medfødte misdannelser utviklet under påvirkning av rubellaviruset.
♦ Fetopatier- en konsekvens av skade på fosteret fra 9. uke til fødsel. Føtopatier inkluderer for eksempel kryptorkisme, patent ductus botallus eller prenatal hypoplasi av ethvert organ eller foster som helhet.
♦ agenesis- fullstendig fravær av et organ (for eksempel thymus, nyre, øyne);
♦ aplasi og hypoplasi- fravær eller betydelig underutvikling av et organ i nærvær av dets vaskulære pedikel og nerver (for eksempel en nyre, milt, lunge, tarm);
♦ atresi- fullstendig fravær av en kanal eller naturlig åpning (for eksempel atresi i den ytre hørselskanalen, spiserøret, anus);
♦ heterotopi- bevegelse av celler, vev eller deler av et organ inn i et annet vev (for eksempel bukspyttkjertelceller inn i Meckels divertikel, kromaffinceller inn i lungevev);
♦ standhaftighet- bevaring av embryonale strukturer som normalt forsvinner på et visst utviklingsstadium (for eksempel patent ductus arteriosus hos et ett år gammelt barn, kryptorkisme);
♦ stenose- innsnevring av lumen i en åpning eller kanal (for eksempel hjerteventilåpningen, magesekkens pylorus, et fragment av tarmen);
♦ dobling(tredobling) - en økning i antall organer eller deler av disse (for eksempel dobling av livmoren, urinledere);
♦ ektopi- uvanlig plassering av organet (for eksempel nyrer i bekkenet, hjerter utenfor bryst).
Deformiteter(som regel defekter i morfogenese) er de mest alvorlige manifestasjonene av medfødt misdannelse.
Dysplasi(misdannelser, deformasjoner, forstyrrelser) - morfologiske medfødte endringer som går utover allment akseptert norm.
Mindre utviklingsavvik(stigma av disembryogenese: syndaktyli, groper på kinnene, abnormiteter i ørene, krumning av lillefingeren, etc.) - medfødte defekter som ikke krever kosmetisk eller medisinsk korreksjon.
Klinisk signifikante misdannelser- medfødte anomalier som krever visse former for medisinsk intervensjon (kvalifisert diagnostikk, medisinsk korreksjon). Alvorlighetsgraden av en medfødt defekt kan variere: fra mindre anomalier (for eksempel polydaktyli) til svært alvorlige systemiske lesjoner (hydrocephalus, Downs sykdom).
ETIOLOGI OG PATOGENESE
Kroppens utvikling påvirkes av begge deler genetiske faktorer så og miljøfaktorer. Faktorer som fører til utvikling av medfødt misdannelse er betegnet som teratogener. De fleste fødselsskader er forårsaket av miljøfaktorer, genetiske defekter eller en kombinasjon av begge (tabell 3-1). I noen tilfeller kan ikke årsaken til fødselsdefekten fastslås (sporadiske sykdommer).
Tabell 3-1. Årsaker til medfødte anomalier
Teratogene midler
Ioniserende stråling. Stråledosen og svangerskapsalderen bestemmer graden og arten av fosteravvik. Det ble således observert ulike anomalier i sentralnervesystemet og leukemi hos barn født etter atomeksplosjonene i Hiroshima og Nagasaki (intrauterin bestråling). Imidlertid oppsto disse lesjonene i tilfeller der fosteret ble utsatt for stråling før 16 ukers svangerskap, i løpet av organogeneseperioden; med bestråling på et senere stadium oppstår veksthemming mot bakgrunnen av normal mental utvikling.
♦ Scene intrauterin utvikling foster(Figur 3-3). Graden av påvirkning på embryoet avhenger av svangerskapsalderen på eksponeringstidspunktet: ❖ 2-4 uker. etter befruktning: fosteret utvikler seg enten normalt eller dør; ❖ 4-12 uker: mikrocefali vises, mental retardasjon, grå stær, veksthemming, mikroftalmi; ❖ 12-16 uker: mental retardasjon eller veksthemming utvikles; ❖ etter 20 uker: skade på hårsekker, skade på hud og slimhinner, undertrykkelse av rød benmarg.
♦ Dose:❖ stråledose på 5-10 rad anses som ikke-teratogent; ❖ 10-25 rad - muligens skadelig for fosteret; ❖ mer enn 25 rad - strukturelle misdannelser, vekstretardasjon og fosterdød forekommer ofte. Etter eksponering for denne dosen anbefales svangerskapsavbrudd (medisinsk abort).
Medisiner (LS). amerikansk Føderal kommisjon Food and Drug Administration (FDA) foreslo at alle legemidler deles inn i 5 kategorier:
♦ EN. Medisiner er helt ufarlige for fosteret (for eksempel vitaminer).
♦ B. Dyrestudier har ikke avdekket teratogenisitet, men det er ingen kontrollstudier på gravide kvinner. Denne kategorien inkluderer også legemidler som har en skadelig effekt på dyr, men ikke på mennesker (for eksempel penicillin, digoksin, adrenalin, terbutalin).
♦ C. Dyrestudier har vist enten teratogene eller embryotoksiske effekter av stoffet på fosteret, men det er ikke utført studier på mennesker. Disse stoffene kan bare brukes i tilfeller der fordelene ved bruken oppveier den potensielle risikoen for fosteret (furosemid, guanidin, verapamil).
♦ D. Det er bevis på teratogenisiteten til legemidler. Imidlertid oppveier fordelen med bruken under visse omstendigheter risikoen for fosteret (for eksempel fenytoin).
♦ X. Dyre- og menneskestudier har vist klar fare for fosteret. Medisiner i denne kategorien er kontraindisert hos gravide kvinner.
Ris. 3-3. Kritisk tidspunkt for utvikling av mulige misdannelser av organsystem [ifølge 4].
kvinner eller kvinner som ønsker å bli gravide (f.eks. isotretinoin).
Alkohol- en av de vanligste teratogene stoffene. Mengden alkohol som konsumeres korrelerer med graden av skadelige effekter på fosteret. Alvorlighetsgraden av lesjonen (sterk, svak eller fraværende) avhenger i stor grad av genetisk disposisjon. Foreløpig er det ingen data på sikker dose alkoholforbruk under svangerskapet. I denne forbindelse anbefales det fullstendig avholdenhet fra alkohol under svangerskapet.
Narkotika:
♦ Marihuana. Kvinner som røyker marihuana under svangerskapet har økt forekomst av spontanabort og for tidlig fødsel.
♦ Heroin. Syntesebiprodukter funnet i utilstrekkelig renset heroin har ofte en uttalt teratogene effekt. Den viktigste negative effekten på fosteret ved bruk av heroin er utviklingen av et uttalt "abstinenssyndrom" hos den nyfødte, som i 3-5% av tilfellene fører til barnets død. Metadon(en analog av heroin) har de samme egenskapene.
♦ Fenylcyklidin(Englestøv) forårsaker noen ganger utvikling av ansiktsdefekter hos fosteret.
♦ Kokain. Når en gravid kvinne bruker kokain, øker risikoen for å utvikle medfødte anomalier, fosterdød og fødsel av barn med lav fødselsvekt.
Hypertermi. En langvarig temperaturøkning (opptil 38,9 °C og over) hos en kvinne i perioden fra 4 til 14 uker. graviditet har større teratogene effekt enn kortvarige økninger til samme tall.
Stoffer som forurenser miljøet kan betraktes som teratogener, selv om det er svært vanskelig å studere deres innflytelse.
♦ Røde hundevirus. Når smittet med røde hunder i den første måneden av svangerskapet, er sannsynligheten for å utvikle fosteravvik 50%. Risikoen reduseres til 22 % hvis man blir smittet i den andre måneden og til 6-10 % i den tredje eller fjerde måneden av svangerskapet.
♦ Cytomegalovirus påvirker fosteret i 1-2 % av alle svangerskap. Mellom 1 og 3 av 10 000 nyfødte lider av alvorlige utviklingsfeil.
♦ Herpes simplex virus Type 2. Selv om herpetisk infeksjon forekommer ganske ofte, overføring fra en syk gravid kvinne til fosteret skjer i mindre enn 0,02% av tilfellene. Utviklingsdefekter forekommer enda sjeldnere, muligens på grunn av at infeksjon av fosteret i første trimester av svangerskapet vanligvis fører til dets død.
♦ Toxoplasma. Antall barn med medfødt toksoplasmose varierer fra 1 til 6 per 1000 nyfødte. Intrauterin infeksjon av fosteret forekommer hos 30 % av infiserte gravide kvinner.
♦ Treponema pallidum er i stand til å passere gjennom placentabarrieren på ethvert stadium av svangerskapet, men infeksjon av fosteret forekommer sjelden før 16-18 uker. svangerskap. Konsekvenser av intrauterin infeksjon: for tidlig fødsel eller spontanabort, fosterdød, død av 50 % av infiserte nyfødte, medfødt syfilis.
♦ Varicella zoster virus. Primærinfeksjon viser seg i form av vannkopper, og tilbakefall av sykdommen kalles herpes zoster. Under graviditet skjer transplacental overføring av viruset til fosteret i 5 % av tilfellene i første trimester av svangerskapet og i ca. 24 % av tilfellene hvis en kvinne er smittet i den siste måneden av svangerskapet. Med herpes zoster forekommer ikke infeksjon av fosteret.
♦ Enterovirus. Infeksjon av mor med Coxsackie-viruset forårsaker misdannelser eller fosterdød i 40 % av tilfellene.
Diagnostiske metoder
Klinisk-syndromologisk metode lar deg identifisere morfologiske, biokjemiske og funksjonelle tegn på arvelige former for patologi (for eksempel mangel på plasmafaktor VIII ved mistenkt hemofili A; karyotype 45,X0 ved mistenkt Shereshevsky-Turner syndrom; lesjoner i skjelettet, kardiovaskulærsystemet og øynene i mistenkt Marfans syndrom).
Klinisk og genealogisk metode lar deg identifisere patologiske tegn og spore funksjonene ved deres overføring gjennom generasjoner når du kompilerer en stamtavle.
♦ Lage en stamtavle Begynn med å samle informasjon om familien til den konsulterte eller probanden. Terminologi: proband- en pasient eller en bærer av symptomet som studeres, søsken(brødre og søstre) - barn av samme foreldrepar, familie- i snever forstand, et foreldrepar og deres barn, men noen ganger en bredere krets av slektninger, selv om det i sistnevnte tilfelle er bedre å bruke begrepet slekt.
♦ Tvillingmetoden basert på komparativ analyse frekvenser et visst tegn i forskjellige grupper av tvillinger, så vel som i sammenligning med partnere av monozygotiske par seg imellom og den generelle befolkningen. Identiteten til tvillinger i henhold til den analyserte egenskapen er betegnet som samsvar, og forskjellen er hvordan uenighet. Rollen til arv og miljøfaktorer i forekomsten av patologi hos tvillinger vurderes ved hjelp av spesielle formler.
Cytogenetisk diagnostikk er basert på en mikroskopisk studie av kromosomer for å identifisere strukturelle abnormiteter i kromosomsettet (karyotyping). Materialet som brukes er vevskulturer med et stort antall delende celler, oftest perifere blodlymfocytter. Kromosomer på metafasestadiet studeres ved hjelp av spesielle fargingsmetoder og kompileres idiogrammer(systematiserte karyotyper med arrangement av kromosomer fra største til minste), som gjør det mulig å identifisere genomiske og kromosomale mutasjoner.
Biokjemisk diagnostikk er basert på studiet av biokjemiske indikatorer som gjenspeiler essensen av sykdommen (for eksempel enzymaktivitet, tilstedeværelsen av patologiske metabolitter, konsentrasjonen av komponenter i den enzymatiske reaksjonen).
Molekylær diagnostikk. Ved hjelp av DNA-diagnostiske metoder etableres sekvensen for plassering av individuelle nukleotider, gener og deres fragmenter blir isolert, og deres tilstedeværelse i cellene som studeres blir etablert. De mest effektive metodene inkluderer DNA-hybridisering, DNA-kloning og polymerasekjedereaksjon.
♦ DNA-hybridisering. For å bestemme rekkefølgen av nukleotider i det genetiske materialet som studeres, plasseres DNAet som studeres i et spesielt miljø hvor DNA kommer i kontakt med trådene til en annen nukleinsyre. Hvis to tråder er komplementære, er de "tverrbundet". For spesielle studier brukes genetiske "prober" - fragmenter av merket radioaktiv isotop enkelttrådet DNA med en kjent nukleotidsekvens.
♦ Blot hybridisering. For å identifisere gener av interesse (inkludert mutanter), blir DNA utsatt for restriksjoner, separert etter molekylvekt, denaturert og overført til en bærer (nylon eller annen membran). DNA festet på bæreren i form av en flekk hybridiseres med en radiomerket DNA- eller RNA-probe. Som et resultat blir posisjonen til det unormale DNA-fragmentet bestemt.
♦ DNA-kloning. Ved hjelp av spesialiserte enzymer (DNA-restriksjonsenzymer) deles DNA-strengen inn i separate grupper av gener eller enkeltgener. For å studere egenskapene (inkludert patologiske) som er kodet av disse genene, egenskapene til transkripsjon og translasjon, opprettes det nødvendige antallet kopier av dette genet.
♦ Polymerase kjedereaksjon(spesifikk DNA-amplifikasjon). Brukes til å studere loci av antatte mutasjoner og andre trekk ved DNA-struktur. Ethvert biologisk materiale som inneholder DNA kan brukes til forskning (for eksempel et stykke vev, en dråpe eller flekk av blod, munnvask, en hårrotpære). I det første stadiet blir DNAet som studeres annealet: det deles i to tråder når det varmes opp til 95-98 °C. Deretter hybridiseres en av strengene og syntesen av en sekvens som er komplementær til DNAet som studeres stimuleres (ved bruk av DNA-polymerase). I den første syklusen av polymerasekjedereaksjonen utføres hybridisering med DNA-fragmentet som studeres, og i påfølgende sykluser med nylig syntetiserte. Med hver syklus av reaksjonen øker antallet syntetiserte kopier av DNA-seksjonen to ganger. Syklusene gjentas til den nødvendige mengden DNA er akkumulert.
Prinsipper for behandling
Behandling av arvelige sykdommer er basert på tre prinsipper: etiotropisk, patogenetisk og symptomatisk.
Etiotropisk terapi rettet mot å eliminere årsaken til sykdommen. Til dette formålet utvikles, testes og delvis brukes metoder for å korrigere genetiske defekter, kalt genterapi.
Patogenetisk terapi har som mål å bryte koblingene til patogenesen. For å nå dette målet brukes flere metoder.
♦ Erstatningsterapi- innføring i kroppen av et mangelfullt stoff (ikke syntetisert på grunn av en abnormitet i genet som kontrollerer produksjonen av dette stoffet; for eksempel insulin ved diabetes, humant antihemofilt globulin ved hemofili).
♦ Metabolismekorreksjon ved å: ❖ begrense inntreden i kroppen av stoffer som ikke absorberes metabolsk (for eksempel fenylalanin eller laktose); ❖ fjerning fra kroppen av metabolitter som akkumuleres i overkant (for eksempel fenylpyrodruesyre eller kolesterol); ❖ regulering av enzymaktivitet (for eksempel undertrykkelse av CPK-aktivitet under
visse typer myodystrofier, aktivering av blodlipoproteinlipase ved hyperkolesterolemi). ♦ Kirurgisk korrigering av defekter(for eksempel å lage en shunt mellom vena cava inferior og portalvener hos pasienter med "hepatotropisk" glykogenose).
Symptomatisk terapi. Tar sikte på å eliminere symptomatisk
bevegelser som forverrer pasientens tilstand (for eksempel bruk av stoffer som reduserer viskositeten til sekresjonene fra de eksokrine kjertlene ved cystisk fibrose; kirurgisk fjerning av ytterligere fingre og hudbroer mellom dem ved poly- og syndaktyli; plastisk kirurgi for ansiktsdefekter , hjertefeil og store kar).
Forebygging
Alle familier med tilfeller av arvelige sykdommer, d.v.s. Hvis det er økt sannsynlighet for å få et barn med en patologi, er det nødvendig å gjennomføre medisinsk genetisk rådgivning, hvis oppgaver er å identifisere genetiske sykdommer og bestemme den tilbakevendende risikoen.
Påvisning av genetiske sykdommer. Først av alt er det nødvendig
nøyaktig diagnose, slik at du kan bestemme arten av sykdommen og differensiere tilstander som har et lignende klinisk bilde.
Definisjon av avkastningsrisiko. Når du etablerer en nøyaktig diagnose
Stamtavleanalyse(se fig. 3-1) - den første fasen av medisinsk-genetisk
hvem du skal konsultere. Det er nødvendig å samle inn fullstendig informasjon om helsetilstanden til alle familiemedlemmer (minst fire generasjoner).
Det er nå generelt akseptert at årsaken til sykdommer av arvelig opprinnelse er virkningen av faktorer som kan endre, irreversibelt, den genetiske koden til arvelig informasjon, dvs. forårsake mutasjoner. En mutasjon kan defineres som en endring i det arvelige apparatet, som fører til utseendet til en ny egenskap som er fiksert i genotypen og kan overføres til påfølgende generasjoner. Et trekk ved mutasjon er dens eksakte reproduksjon over en lang rekke cellegenerasjoner, nesten uavhengig av miljøforholdene der ontogenesen oppstår.
Mutasjoner finnes hele tiden i naturen med en viss frekvens som er relativt nærliggende i ulike typer levende organismer. Omtrent hvert tiende individ er bærer av en ny mutasjon. Riktignok er de fleste av disse mutasjonene i en recessiv tilstand, og øker bare den skjulte, potensielle variasjonen som er karakteristisk for organismer av enhver art. I levende natur er det arvelig, hovedsakelig mutasjonsvariabilitet, som bestemmer prosessen med evolusjon av organismer og gir enormt omfang for virkningen av naturlig utvalg - den viktigste faktoren utvikling.
Mange miljøfaktorer har mutagen aktivitet, avhengig av virkningens styrke og varighet. De mest aktive mutagenene inkluderer:
1. Fysiske faktorer - ioniserende stråling, ultrafiolett stråling, kronisk hypoksi, overoppheting.
2. Kjemisk - hydrogenperoksid, aldehyder og ketoner, salpetersyre og dens salter, tungmetallsalter og alkylerende forbindelser, matfarger, insektmidler, herbicider, alkohol og nikotin, cytostatika, DNA-syntesehemmere, medikamenter: antibiotika, cyklofosfamid, mitomycin C, etc.
3. Biologiske - virus.
4. Noen lidelser i selve kroppen: metabolske forstyrrelser av vitamin B 12, autoimmune sykdommer, replikeringsfeil.
Av alle mutagene er kjemiske de mest alvorlige, siden de virker direkte på det samme genet, som ofte fører til yrkespatologi, for eksempel eksosgasser Kjøretøy, nitroforbindelser (supermutagener som kan integreres i et DNA-molekyl).
Ifølge V.D. Moskalenko-etanol forstyrrer ikke det genetiske apparatet direkte, men øker dets følsomhet overfor andre, tidligere ufarlige stoffer. Hos alkoholiserte kvinner under graviditet blir folsyre aktivt ødelagt i fosterets vev - balansen i sentralnervesystemet blir forstyrret. Fosterets enzymer som ødelegger alkohol er 10 ganger mindre aktive enn hos en voksen og giftig effekt Etanol uttrykkes ved hemming av proteinsynteseprosesser med påfølgende utvikling av "føtalt alkoholsyndrom" (syke barn ligner mer på hverandre enn foreldrene). Alkoholisme er en sykdom med arvelig disposisjon (hos monozygoter er konkordansen 60%, hos dizygoter - 30%).
Den fortsatt pågående forurensningen av miljøet (biosfæren) er et generelt medisinsk og generelt biologisk problem. Forurensning av biosfæren bidrar til fremveksten av ulike somatiske sykdommer og forårsaker endringer i det genetiske apparatet, som et resultat av at antallet arvelige sykdommer øker i den menneskelige befolkningen. Dette faktum er av bekymring for forskere over hele verden, offentligheten og myndigheter. Innenlandsk genetiker N.P. Dubinin (1977) understreket at i moderne forhold mutasjonsteori blir viktig viktig: negative effekter fra forurensning, arten av en persons forhold til miljø stadig mindre utsatt for uregulerte påvirkninger.
Faktumet om genetisk tilpasning er etablert. Sannsynligheten er større, jo større befolkningen er, jo mer uttalt er evnen til å reprodusere. Et eksempel på genetisk tilpasning er fremveksten av former for mikrober som er resistente mot virkningen av bakteriostatiske stoffer, fremveksten av insekter som er resistente mot plantevernmidler, etc. For mennesker, faktoren for genetisk tilpasning av stor betydning betyr ikke lav potens for reproduksjon og en betydelig periode før puberteten, noe som øker sannsynligheten for å kompensere en negativ mutasjon i kjønnsceller med positive mutasjoner. Generelt har en økning i miljømutagenisitet en negativ innvirkning på den menneskelige befolkningen. I følge N.P. Dubinin er en betydelig buffer i denne forbindelse, som forsinker veksten av arvelige sykdommer hos mennesker, den konstante blandingen av deres forskjellige grupper. Det er også sannsynlig at økende kulturelle og hygieniske ferdigheter også spiller en viss rolle.
En økning i nivået av bakgrunnsstråling på planeten utgjør en veldig stor fare. Ifølge mange forskere kan denne økningen øke antallet mutasjoner og følgelig arvelige sykdommer. Luftforurensning kombinert med røyking har den siste tiden ført til en økning i forekomsten av lungekreft, som er nært knyttet til innholdet av kreftfremkallende stoffer, hovedsakelig benzopyren, i tobakksrøyk. Av spesiell bekymring er det økte antallet kvinner som røyker på grunn av den negative effekten på fosterets kjønnsceller og manifestasjonen negativt resultat i tredje generasjon. Overføring av mutagene og kreftfremkallende effekter fra mor til avkommet transplacentalt og gjennom melk skjer også når det konsumeres som mat. store mengder røkt kjøtt tilberedt på tradisjonelle måter, stekt mat, samt når mødre kommer i kontakt med andre husholdnings- og industrielle faktorer.
Patogenese av arvelige sykdommer.
Ekspresjonen av gener formidles gjennom prosessene for regulering av proteinsynteseprosesser. Gen-trekkkjeden inneholder komplekse prosesser, avhengig av mange faktorer. Strukturelle gener alene, direkte ansvarlige for proteinsyntese, er ikke i stand til å sikre bestemmelse av utvikling. I prosessen med metabolisme aktiveres syntese samtidig ikke av en, men av en hel gruppe enzymer, noe som sikrer sekvensen av en viss kjede av reaksjoner, siden hvert enzym er assosiert med sitt eget gen av strukturell og funksjonell organisasjon.
I henhold til prosessen med genetisk regulering av proteinsyntese er aktiviteten til et strukturelt gen under kontroll av et operatørgen, hvis aktivitet i sin tur bestemmes av et regulatorgen, hvis produkt er et repressorprotein som kan av binding til et eller annet stoff som dannes i cellen under stoffskifteprosessen. Samtidig, avhengig av arten av stoffet som repressoren binder seg til, er dens effekt på operonet mulig på to måter: på den ene siden, inhiberende på den annen side, hvis den hemmende påvirkningen av repressoren er eliminert (forbindelse med stoffet), begynner aktiviteten til det tilsvarende operonet - aktivering av syntese.
Det kan antas at visse endringer i kontrollgener, sammen med strukturelle mutasjoner, er ansvarlige for forekomsten av genetisk betingede sykdommer. I tillegg, i noen tilfeller, forstyrrer miljøfaktorer implementeringen av virkningen av et normalt gen, dvs. arvelig informasjon. Dette gir grunnlag for påstanden om at i en rekke tilfeller er sykdommer ikke så mye assosiert med patologien til reguleringen av arvelig informasjon, men med patologien for implementeringen.
Under eksperimentelle forhold er det mulig å blokkere reseptorfeltet til en celle - målet for virkningen av steroidhormoner ved å bruke for eksempel anilinfargestoffer. I denne forbindelse fjernes den regulatoriske påvirkningen av hormoner og proteinsyntesen blir forstyrret - implementeringen av virkningen av et normalt gen blir forstyrret.
Denne mekanismen er demonstrativ i testikkelfeminisering, en sykdom der en pseudohermafroditt dannes med ytre kjønnsorganer av kvinnelig type (indre kjønnsorganer er fraværende). En genetisk undersøkelse avslører et mannlig sett med kjønnskromosomer det er ikke noe kjønnskromatin i slimhinnene. Patogenesen til lidelse er assosiert med primær androgenresistens i målorganer.
Det samme mutante genet kan ha sin egen effekt i forskjellige organismer på ulike måter. Den fenotypiske manifestasjonen av et gen kan variere i henhold til graden av uttrykk for egenskapen. Dette fenomenet er assosiert med genets ekspressivitet - graden av alvorlighetsgrad av handlingen i fenotypiske termer. Den samme egenskapen kan manifestere seg hos noen individer og ikke hos andre individer av en beslektet gruppe - dette fenomenet kalles penetrering av genuttrykk - % av individer i en populasjon som har en mutant fenotype (forholdet mellom antall bærere av en patologisk egenskap til antall bærere av mutantgenet). Ekspressivitet og penetrans karakteriserer de fenotypiske manifestasjonene til et gen, som skyldes samspillet mellom gener i genotypen og genotypens ulike responser på miljøfaktorer. Penetrans reflekterer heterogeniteten til en populasjon, ikke ved hovedgenet som bestemmer en spesifikk egenskap, men av modifikatorer som skaper det genotypiske miljøet for uttrykket av genet. Modifikatorer inkluderer prostaglandiner, aktive metabolitter og bioaktive stoffer av ulik opprinnelse.
Basert på naturen til genomendringer, skilles følgende mutasjoner ut:
1. Genetisk - assosiert med ett par nukleotider i polypeptidkjeden av DNA (cytologisk usynlige endringer).
2. Kromosomalt - på nivået av et individuelt kromosom (delesjon - fragmentering av kromosomer, som fører til tap av en del av det; duplisering - dobling av en seksjon, kromosomomorganiseringer forårsaket av endringer i grupper av koblede gener i kromosomer - inversjon; bevegelse av seksjoner - innsetting osv.).
3. Genomisk - a) polyploidi - en endring i antall kromosomer som er et multiplum av det haploide settet; b) aneuploidi (heteroploidi) - ikke et multiplum av det haploide settet.
Ved manifestasjon i en heterozygot:
1. Dominante mutasjoner.
2. Recessive mutasjoner.
Ved avvik fra normen:
1. Direkte mutasjoner.
2. Reverseringer (noen av dem er reverserte, suppressorer).
Avhengig av årsakene som forårsaket mutasjonene:
1. Spontant
2. Indusert
Ved lokalisering i cellen:
1. Kjernefysisk
2. Cytoplasmatisk
I forhold til egenskapene til arv:
1. Generativ, forekommer i kjønnsceller
2. Somatisk
Etter fenotype (dødelig, morfologisk, biokjemisk, atferdsmessig, følsomhet for skadelige stoffer, etc.).
Mutasjoner kan endre atferd, påvirke alle fysiologiske egenskaper ved kroppen, forårsake endringer i ethvert enzym og selvfølgelig påvirke individets struktur. Når det gjelder deres effekt på levedyktigheten, kan mutasjoner være dødelige eller semi-dødelige, noe som reduserer levedyktigheten til organismen i større eller mindre grad. De kan være praktisk talt nøytrale under gitte forhold, og ikke direkte påvirke levedyktigheten og til slutt, men sjelden, mutasjoner som viser seg å være fordelaktige selv når de oppstår.
Så i denne forbindelse, i henhold til den fenotypiske klassifiseringen, skilles følgende:
1. Morfologiske mutasjoner, hvor det hovedsakelig er en endring i vekst og dannelse av organer.
2. Fysiologiske mutasjoner - øke eller redusere den vitale aktiviteten til organismen, helt eller delvis hemme utvikling (semi- og dødelige mutasjoner). Det er et konsept om dødelige gener. Slike gener (vanligvis i en homozygot tilstand) eller føre til dødelig utfall, eller øke sannsynligheten i tidlig embryogenese, eller i den tidlige postnatale perioden. I de fleste tilfeller er den spesifikke patologien ennå ikke identifisert.
3. Biokjemiske mutasjoner - mutasjoner som hemmer eller endrer syntesen av visse kjemiske substanser i organismen.
Klassifiseringsprinsippene ovenfor gjør det mulig å systematisere arvelige sykdommer i henhold til egenskapene til den genetiske defekten.
Klassifisering av former for arvelig patologi.
Arv og miljø spiller rollen som etiologiske faktorer i enhver sykdom, men med varierende grad av deltakelse. I denne forbindelse fremhever de følgende grupper arvelige sykdommer:
1) faktiske arvelige sykdommer, der den etiologiske rollen spilles av en endring arvelige strukturer, miljøets rolle er bare å endre manifestasjonene av sykdommen. Denne gruppen inkluderer monogene sykdommer (fenylketonuri, hemofili, akondroplasi), samt kromosomale sykdommer.
2) økogenetiske sykdommer, som også er arvelige, forårsaket av patologiske mutasjoner, men deres manifestasjon krever spesifikke miljøpåvirkninger. For eksempel sigdcelleanemi hos heterozygote bærere med redusert partialtrykk av oksygen; akutt hemolytisk anemi hos individer med en mutasjon i glukose-6-fosfat dehydrogenase locus under påvirkning av sulfonamider.
3) i denne gruppen er det mange vanlige sykdommer, spesielt hos eldre - hypertensjon, koronar hjertesykdom, magesår. Den etiologiske faktoren i deres forekomst er miljøpåvirkning, men implementeringen avhenger av den individuelle genetisk bestemte predisposisjonen til kroppen, og derfor kalles disse sykdommene multifaktorielle eller sykdommer med en arvelig disposisjon.
Fra et genetisk synspunkt er arvelige sykdommer delt inn i genetiske og kromosomale. Gensykdommer er assosiert med genmutasjoner og klassifiseres videre i monogene og polygene sykdommer basert på antall berørte gener. Identifikasjonen av monogene sykdommer er basert på deres segregering i generasjoner i henhold til Mendels lov. Polygen - sykdommer med arvelig disposisjon, siden disposisjonen er multifaktoriell.
Kromosomsykdommer er en stor gruppe patologiske tilstander, hvor de viktigste manifestasjonene er multiple misdannelser og som bestemmes av avvik i innholdet av kromosomalt materiale.
Inndelingen av arvelige sykdommer i disse gruppene er ikke formell. Gensykdommer overføres fra generasjon til generasjon uten endringer, mens de fleste kromosomsykdommer ikke overføres i det hele tatt, med ytterligere rekombinasjoner.
Gensykdommer.
Genet kan mutere, noe som fører til en endring eller fullstendig fravær av proteinet. I denne forbindelse skilles separate former for genetiske sykdommer. Således fører et brudd på syntesen av strukturelt protein til forekomsten av misdannelser (syndaktyl, polydaktyl, brachydaktyl, akondroplasi, mikrocefali, etc.), et brudd på transportproteinet fører til funksjonelle sykdommer (synssykdommer, hørsel, etc.). ), fermentopati - med forstyrrelse av proteiner - enzymer.
Omtrent 900 sykdommer arves på en autosomal dominant måte: polydaktyli, syndaktyli og brachydaktyli, astigmatisme, hemeralopi, anonychia, arachnodactyly og achondroplasia.
Med en autosomal recessiv type arv opptrer egenskapen kun hos individer som er homozygote for et gitt gen, dvs. når et recessivt gen mottas fra hver av foreldrene. Mer enn 800 sykdommer arves av denne typen, hovedgruppen er enzymopatier (fenylketonuri, alkaptonuri, amaurotisk idioti, galaktosemi, mukopolysakkaridose), ulike typer døvhet og stumhet.
Også fremhevet ufullstendig dominans. Denne typen arv er indisert for essensiell hyperkolesterolemi: det tilsvarende genet i en heterozygot tilstand bestemmer bare en disposisjon for hyperkolesterolemi, mens det i en homozygot tilstand fører til en arvelig form for kolesterolmetabolismepatologi - xanthomatosis.
Arv på grunn av kjønn har en rekke trekk. X- og Y-kromosomene har vanlige (homologe) regioner der gener er lokalisert som arves likt hos både menn og kvinner. For eksempel, xeroderma pigmentosum, spastisk paraplegi, epidermal bullosis. Den ikke-homologe regionen av Y-kromosomet (holandrisk arv) inneholder genene for webbing mellom tærne og hårete ørene og overføres bare til sønner.
Den ikke-homologe regionen av X-kromosomet (recessiv for kvinner og dominerende for menn på grunn av hemizygositet) inneholder gener for hemofili, agammaglobulinemi, diabetes insipidus, fargeblindhet og iktyose. Dominerende, fullstendig kjønnsbundet på X-kromosomet (med dens ikke-homologe region) inkluderer hypofosfatemisk rakitt og fravær av fortenner i kjevene. Muligheten for overføring av arvelige egenskaper gjennom eggets cytoplasma (plasmogener) kun gjennom moren er også avslørt - blindhet som følge av atrofi av synsnervene (Lebers syndrom).
Kromosomsykdommer skiller seg fra andre arvelige sykdommer ved at de med sjeldne unntak er begrenset til utbredelse innen én generasjon pga. fullstendig fravær fruktbarhet hos bærere. Kromosomsykdommer tilhører imidlertid gruppen av arvelige, siden de er forårsaket av en mutasjon av et arvelig stoff i kjønnscellene til en eller begge foreldrene på kromosomalt eller genomisk nivå. Klinisk viser disse sykdommene seg som alvorlige psykiske lidelser i kombinasjon med en rekke somatiske utviklingsfeil. Kromosomsykdommer forekommer med en gjennomsnittlig frekvens på 1:250 nyfødte. Hos 90 % av embryoene med kromosomavvik blir kromosombalansen forstyrret og de fleste av dem slutter å utvikle seg i de tidlige stadiene.
Faktorer som fører til kromosomavvik ser ut til å være vanlige:
1. Mors alder. Sammenlignet med gjennomsnittsalderen (19-24) har kvinner etter 35 år en 10-dobling i sannsynligheten for å få barn med kromosomavvik, og 60 ganger for kvinner over 45 år. Det er nesten ingen data om fedres alder. Effekten av alder kan også være motsatt, for eksempel vises Shereshevsky-Turners syndrom oftere hos barn av unge mødre.
2. Ioniserende stråling- siden alle typer ioniserende stråling forårsaker kromosomavvik i germinale og somatiske celler.
3. Virale infeksjoner - meslinger, røde hunder, vannkopper, herpes zoster, gul feber, viral hepatitt, toksoplasmose.
Kromosomsykdommer kan være basert på enten strukturelle eller numeriske abnormiteter hos både autosomer og kromosomer til kjønnsceller.
1. Strukturelle forstyrrelser av autosomer: 5p - tap av den korte armen (sletting) - "cry of the cat" syndrom - navnet skyldes likheten mellom et barns gråt og en katts mjau. Dette er assosiert med forstyrrelser i sentralnervesystemet og lidelser i strupehodet. Syndromet er også preget av mikrognati og syndaktyli. Det er en nedgang i motstand mot infeksjoner, slik at pasienter dør tidlig. Ulike misdannelser oppdages (anomalier i hjertet, nyrene, brokk). Det er også andre kromosomavvik som slettinger: syndromene 4p, 13p, 18p og 18q, 21p, 22q. Translokasjoner kan være ubalanserte, noe som fører til patologiske tilstander hos deres bærere, og balanserte, som ikke manifesterer seg fenotypisk. Strukturelle abnormiteter på kjønnskromosomenes side er beskrevet i Shereshevsky-Turner syndrom på den delen av det eneste X-kromosomet (p, q, r, isokromosomer p og q).
2. Numeriske brudd. Abnormiteter av store kromosomer 1-12 par er vanligvis dødelige. Tilstrekkelig levedyktighet oppstår med trisomi 21-par, unormale kjønnskromosomer og partielle anomalier. Nullisomi - fravær av et par - ikke-levedyktighet. Monosomi - levedyktighet kun ved XO-syndrom. Polyploidier er vanligvis dødelige. Trisomi 13 - Patau syndrom - er preget av flere defekter i hjernen, hjertet, nyrene (barn dør vanligvis etter 3-4 måneder av livet). Trisomi 18 - Edwards syndrom - flere defekter av vitale organer overlever vanligvis ikke mer enn 7% av pasientene i opptil 1 år. Translokasjonsformen av Downs sykdom uttrykkes ved overføring ekstra kromosom fra 22, 4, 15 til 21 par. Numeriske forstyrrelser i kjønnskromosomene forekommer i form av Kleinfelters syndrom - XXY og dets varianter (XXXX, XXXXX), preget av nedsatt intelligens og hypogonadisme. XXX syndromer og varianter er kjent, så vel som XYU - i dette tilfellet påvirker det ekstra Y-kromosomet atferd mer enn intelligens. Pasienter er aggressive, preget av unormal, til og med kriminell oppførsel.
Mosaikkfenomenet er assosiert med forskjellige typer forhold mellom normale og unormale celler. I dette tilfellet er det en mellomstilling mellom frisk og syk (klinisk slettede former).
En viktig metode for å forebygge kromosomsykdommer er familieplanlegging. Så spesielt, ideell tilstand Befruktning anses å skje på eggløsningsdagen. 1 måned før unnfangelse bør det heller ikke være eksponering for mutagener (kjemisk - hovedkilden deres er produksjon; fysisk - Røntgenbestråling i diagnostikk eller medisinske formål). Virale infeksjoner er spesielt farlige, og derfor anbefales unnfangelse bare 6 måneder etter infeksjonen. Det er også viktig å øke inntaket av vitaminer - A, C, E, folsyre, mikroelementer - Ca, Mg, Zn.
Prenatal diagnostikk er også viktig: screeningundersøkelser utføres fra 16. uke for å evaluere a-fetoprotein, og hvis indisert, fostervannsprøve, kariogram og koriondiagnostikk.
Medfødte sykdommer, vises umiddelbart etter fødselen De kan være både arvelige og ikke-arvelige - forårsaket av effekten av ugunstige miljøfaktorer på det utviklende fosteret under graviditeten og ikke påvirker dets genetiske apparat.
Arvelig- katten er basert på strukturelle endringer i arvestoffet.
Mekanismer for utvikling av arvelig patologi.
Genforandringer karakterisert ved transformasjon av genstrukturen, dvs. molekylær organisering en del av DNA som inkluderer nitrogenholdige baser (for eksempel å erstatte en base med en annen eller endre sekvensen deres). Genmutasjoner kan også oppstå på grunn av en økning i antall triplettrepetisjoner av nukleotider til en grense over nivået som oppstår uten å endre fenotypen.
Slik utvidelse av visse trillinger fører til forstyrrelse av genfunksjonen ("dynamiske" mutasjoner).
Kromosomale endringer er preget av transformasjon av strukturen til kromosomer, som ofte oppdages under deres separate morfologiske analyse. Kromosomavvik manifesteres ved sletting (bryte av en seksjon av et kromosom), inversjon (rotasjon av en seksjon av et kromosom), translokasjon (flytting av en seksjon til et annet sted på samme eller et annet kromosom), kromosomfragmentering og andre fenomener.
Genomiske endringer preget av et avvik fra normen i antall kromosomer, som manifesteres ved en reduksjon eller økning i antallet. Kromosomale og genomiske mutasjoner ligger til grunn stor gruppe arvelige sykdommer kalt "kromosomale sykdommer".
I samsvar med lovene for informasjonsoverføring i cellen (DNA-RNA-protein), kan utseendet til et mutert gen føre til en reduksjon (tap) av proteinsyntese, utseendet til et patologisk protein som ikke er i stand til å utføre en bestemt funksjon, eller derepresjon av et gen og utseendet til et embryonalt protein.
Honning. genetikk- en gren av genetikk som studerer menneskelig arv og variabilitet fra patologiens perspektiv.
Oppgaver:
1. Studie av arvelige former for patologi:
Etiologi, patogenese
Karakteren til strømmen
Forbedringer i diagnostikk
Utvikling av behandlings- og forebyggingsmetoder
2. Studie arvelig disposisjon og motstand mot arvelige sykdommer.
3. Studie av mutasjoner og antimutagenese.
4. Studie av arvens rolle i prosessene med kompensasjon og dekompensasjon.
5. Studie av generell biologisk og teoretiske problemstillinger medisin: malignitet, vevsinkompatibilitet, etc.
Fenokopier- endringer i kroppens egenskaper under påvirkning av miljøfaktorer i perioden med embryonal utvikling, hvis hovedmanifestasjoner ligner på arvelig patologi.
Årsaker til fenokopier:
1. Oksygen sult foster
2 Mors sykdom under svangerskapet.
3. Psykiske traumer hos en gravid kvinne.
4. Endokrine sykdommer hos en gravid kvinne.
5. Ernæring av en gravid kvinne (mangler på C, B, P, PP vit., Co, Ca, Fe).
6. Medisiner under graviditet (antibiotika, sulfonamider).
Arvelighet– egenskapen til celler og organismer til å overføre sine anatomiske og fysiologiske egenskaper (trekk) til sine etterkommere. Prosessen med å overføre disse egenskapene er arv. Overføring utføres ved hjelp av gener - materielle arveenheter. Det som overføres fra foreldre til etterkommere er ikke egenskapene i ferdig form, men informasjon (kode) om syntesen av proteinet (enzymet) som bestemmer denne egenskapen. Gener- deler av DNA-molekylet. De består av kodoner. Hver kodon er en gruppe på 3 nukleoider og, ≥, er en nukleotidtriplett. Hvert kodon koder for informasjon om aminosyrestrukturen og dens plassering i proteinmolekylet. Gener settes sammen til blokker, og sistnevnte til DNA-tråder som dannes kromosom. Det totale antallet kromosomer i en person i en somatisk celle er 46, i en kjønnscelle - 23.
Årsaker til arvelige sykdommer: Startleddet i patogenesen av arvelige sykdommer - mutasjoner - forstyrrelser i strukturen til gener, kromosomer eller endringer i antallet. Avhengig av organiseringsnivået til det genetiske materialet (gen, kromosom, genom), snakker de om gen-, kromosomale og genomiske mutasjoner.
Årsakene til mutasjoner kan være ulike faktorer. De er utpekt som mutagener, og endringene som fører til mutasjoner kalles mutasjonsprosessen. Som et resultat av mutasjonsprosessen, forskjellige typer mutasjoner. Endringer i arvestoffet er varierte (delesjoner, innsettinger osv.), noe som gjør det mulig å dele inn mutasjoner etter mekanismen til defekten i arvestoffet (typer av mutasjoner).
Mutagener (så vel som mutasjonene de forårsaker) klassifiseres i henhold til deres opprinnelse (kilde) til endogen og eksogen, men av natur fysiske, kjemiske og biologiske.
1) Eksogene mutagener. De er flertallet, disse inkluderer ulike og mange miljøfaktorer (stråling, alkyleringsmidler, oksidasjonsmidler, mange virus).
2) Endogene mutagener dannes i løpet av kroppens levetid (mutasjoner kan oppstå under påvirkning av frie radikaler og lipidperoksidasjonsprodukter).
1) Fysiske mutagener - ioniserende stråling og temperaturfaktor.
2) Kjemiske mutagener er den største gruppen av mutagener. Kjemiske mutagener inkluderer: sterke oksidasjonsmidler eller reduksjonsmidler (nitrater, nitritter, reaktive oksygenarter); alkyleringsmidler (jodacetamid); plantevernmidler (herbicider, soppdrepende midler); noen mattilsetningsstoffer (aromatiske hydrokarboner, cyklamater); petroleumsprodukter; organiske løsemidler; JIC (cytostatika, kvikksølvholdige midler, immunsuppressiva); andre kjemiske forbindelser.
3) Biologiske mutagener: virus (for eksempel meslinger, røde hunder, influensa); Ag av noen mikroorganismer.
Som et resultat av mutasjoner dannes et unormalt gen med endret kode. Implementeringen av virkningen av et unormalt gen er den siste koblingen i patogenesen av arvelige sykdommer. Det er flere måter å implementere et unormalt gen dannet som et resultat av mutasjoner:
Den første måten å implementere handlingen til et unormalt gen: et unormalt gen som har mistet koden for det normale programmet for syntese av et strukturelt eller funksjonelt viktig protein > opphør av mRNA-syntese > opphør av proteinsyntese > gastrointestinal lidelse > arvelig sykdom (hypoalbuminemi, hemofili A);
Andre måte å implementere handlingen til et unormalt gen: et unormalt gen som har mistet koden for det normale programmet for enzymsyntese > opphør av mRNA-syntese > opphør av protein-enzymsyntese > gassforstyrrelse > arvelig sykdom (enzymopatisk methemoglobinemi, hypotyreose, albinisme, alkaptonuri);
Tredje måte å implementere handlingen til et unormalt gen: unormalt gen med en patologisk kode > syntese av patologisk mRNA > syntese av patologisk protein > jernbanelidelse > arvelig sykdom (sigdcelleanemi).