Bagaimana mereka bekerja jam biologi badan. Mengapakah Hadiah Nobel dalam Perubatan dianugerahkan pada 2017?
Jeffrey Hall, Michael Rozbash dan laman web Michael Young
Tiga saintis Amerika berkongsi yang tertinggi anugerah saintifik untuk penyelidikan mengenai mekanisme operasi jam dalaman dalam organisma hidup
Kehidupan di Bumi disesuaikan dengan putaran planet kita mengelilingi Matahari. Selama bertahun-tahun kita telah mengetahui tentang kewujudan dalam organisma hidup, termasuk manusia, jam biologi yang membantu untuk menjangka dan menyesuaikan diri dengan irama sirkadian. Tetapi bagaimana sebenarnya jam ini berfungsi? Ahli genetik Amerika dan ahli kronobiologi dapat melihat ke dalam mekanisme ini dan menjelaskan cara kerja tersembunyinya. Penemuan mereka menerangkan cara tumbuhan, haiwan dan manusia menyesuaikan diri mereka irama biologi untuk menyegerakkan dengan kitaran harian putaran Bumi.
Menggunakan lalat buah sebagai organisma ujian, pemenang Hadiah Nobel 2017 mengasingkan gen yang mengawal irama sirkadian normal dalam hidupan. Mereka juga menunjukkan bagaimana gen ini mengodkan protein yang terkumpul di dalam sel pada waktu malam dan terurai pada siang hari, dengan itu memaksanya mengekalkan irama ini. Mereka kemudiannya mengenal pasti komponen protein tambahan yang mengawal mekanisme jam mandiri di dalam sel. Dan sekarang kita tahu bahawa jam biologi berfungsi mengikut prinsip yang sama di dalam sel individu dan di dalam organisma multiselular, seperti manusia.
Terima kasih kepada ketepatan yang luar biasa, jam dalaman kita menyesuaikan fisiologi kita kepada fasa hari yang berbeza - pagi, petang, petang dan malam. Jam ini mengawal selia begitu banyak fungsi penting, seperti tingkah laku, tahap hormon, tidur, suhu badan dan metabolisme. Kesejahteraan kita terjejas apabila penyahsegerakan berlaku persekitaran luaran dan jam dalaman. Contohnya adalah apa yang dipanggil jet lag, yang berlaku di kalangan pelancong yang bergerak dari satu zon waktu ke zon waktu yang lain, dan kemudian untuk masa yang lama tidak dapat menyesuaikan diri dengan peralihan siang dan malam. Mereka tidur pada waktu siang dan tidak boleh tidur pada waktu gelap. Hari ini juga terdapat banyak bukti bahawa ketidakpadanan kronik antara gaya hidup dan bioritma semulajadi meningkatkan risiko pelbagai penyakit.
Jam dalaman kita tidak boleh tertipu
Eksperimen Jawatankuasa Nobel Jean-Jacques d'Hortois de Mairan
Kebanyakan organisma hidup jelas menyesuaikan diri dengan perubahan harian persekitaran. Salah seorang yang pertama membuktikan kehadiran adaptasi ini pada abad ke-18 ialah ahli astronomi Perancis Jean-Jacques d'Ortois de Mairan Dia memerhatikan belukar mimosa dan mendapati daunnya berpusing mengikuti matahari pada waktu siang dan menutup Matahari terbenam. Para saintis tertanya-tanya apa yang akan berlaku jika tumbuhan itu berada dalam kegelapan yang berterusan cahaya matahari, daun mimosa eksperimen terus membuat pergerakan harian seperti biasa. Ternyata, tumbuhan mempunyai jam dalaman mereka sendiri.
Lagi pengajian nanti telah membuktikan bahawa bukan sahaja tumbuhan, tetapi juga haiwan dan manusia tertakluk kepada kerja jam biologi, yang membantu menyesuaikan fisiologi kita kepada perubahan harian. Penyesuaian ini dipanggil irama sirkadian. Istilah itu berasal dari perkataan Latin sekitar – “kira-kira” dan mati – “hari”. Tetapi bagaimana tepatnya jam biologi ini berfungsi telah lama menjadi misteri.
Penemuan "gen jam"
Pada tahun 1970-an ahli fizik Amerika, ahli biologi dan psikogenetik Seymour Benzer, bersama pelajarnya Ronald Konopka, menyiasat sama ada mungkin untuk mengasingkan gen yang mengawal irama sirkadian dalam lalat buah. Para saintis dapat menunjukkan bahawa mutasi dalam gen yang tidak diketahui oleh mereka mengganggu irama ini dalam serangga eksperimen. Mereka memanggilnya gen tempoh. Tetapi bagaimanakah gen ini mempengaruhi irama sirkadian?
Pemenang Hadiah Nobel 2017 juga menjalankan eksperimen ke atas lalat buah. Matlamat mereka adalah untuk menemui mekanisme jam dalaman. Pada tahun 1984, Jeffrey Hall dan Michael Rozbash, yang bekerja rapat bersama di Universiti Brandeis di Boston, dan Michael Young di Universiti The Rockefeller di New York, berjaya mengasingkan gen tempoh. Hall dan Rozbash kemudiannya mendapati bahawa protein PER yang dikodkan oleh gen ini terkumpul dalam sel pada waktu malam dan dimusnahkan pada siang hari. Oleh itu, tahap protein ini berubah-ubah sepanjang kitaran 24 jam seiring dengan irama sirkadian. "Pendulum" jam selular dalaman ditemui.
Mekanisme jam kawal selia sendiri
Gambar rajah ringkas kerja protein dalam sel yang mengawal irama sirkadian Jawatankuasa Nobel
Matlamat utama seterusnya adalah untuk memahami bagaimana ayunan sirkadian ini mungkin timbul dan dikekalkan. Hall dan Rozbash mencadangkan bahawa protein PER menghalang aktiviti gen tempoh semasa kitaran harian. Mereka percaya bahawa dengan bantuan gelung perencatan maklum balas Protein PER secara berkala boleh menghalang sintesisnya sendiri dan dengan itu mengawal tahapnya dalam irama kitaran berterusan.
Untuk membina model yang ingin tahu ini, hanya beberapa elemen yang hilang. Untuk menyekat aktiviti gen period, protein PER yang dihasilkan dalam sitoplasma perlu mencapai nukleus sel, di mana bahan genetik terkandung. Eksperimen oleh Hall dan Rozbash menunjukkan bahawa protein ini sebenarnya terkumpul di dalam nukleus pada waktu malam. Tetapi bagaimana dia boleh sampai ke sana? Soalan ini telah dijawab pada tahun 1994 oleh Michael Young, yang menemui kunci kedua "gen jam", yang menyandikan protein TIM yang diperlukan untuk mengekalkan irama sirkadian normal. Dalam kerja yang ringkas dan elegan, dia menunjukkan bahawa apabila TIM terikat kepada PER, kedua-dua protein itu boleh masuk nukleus sel, di mana mereka sebenarnya menyekat gen tempoh daripada berfungsi untuk menutup gelung maklum balas perencatan.
begitu mekanisme pengawalseliaan menerangkan bagaimana turun naik tahap protein selular ini berlaku, tetapi tidak menjawab semua soalan. Sebagai contoh, adalah perlu untuk menentukan perkara yang mengawal kekerapan turun naik harian. Untuk menyelesaikan masalah ini, Michael Young mengasingkan satu lagi gen yang mengekod protein DBT, yang melambatkan pengumpulan protein PER. Oleh itu, adalah mungkin untuk memahami bagaimana ayunan ini dikawal agar bertepatan sedekat mungkin dengan kitaran 24 jam.
Penemuan yang dibuat oleh pemenang hari ini mendasari prinsip utama fungsi jam biologi. Selepas itu, komponen molekul lain mekanisme ini ditemui. Mereka menerangkan kestabilan operasinya dan prinsip operasi. Sebagai contoh, Hall, Rozbash dan Young menemui protein tambahan yang diperlukan untuk mengaktifkan gen period, serta mekanisme di mana siang menyegerakkan jam badan.
Pengaruh irama sirkadian terhadap kehidupan manusia
Jawatankuasa Nobel irama sirkadian manusia
Jam biologi terlibat dalam banyak aspek fisiologi kompleks kita. Sekarang kita tahu bahawa segala-galanya organisma multisel, termasuk manusia, menggunakan mekanisme yang sama untuk mengawal irama sirkadian. Kebanyakan gen kita dikawal oleh jam biologi, jadi irama sirkadian yang ditala dengan teliti menyesuaikan fisiologi kita kepada fasa yang berbeza pada hari itu. Terima kasih kepada hasil kerja seminal tiga pemenang Hadiah Nobel hari ini, biologi sirkadian telah berkembang menjadi bidang penyelidikan yang luas dan dinamik yang mengkaji kesan irama sirkadian terhadap kesihatan dan kesejahteraan kita. Dan kami menerima satu lagi pengesahan bahawa masih lebih baik untuk tidur pada waktu malam, walaupun anda adalah burung hantu malam. Ia lebih sihat.
Rujukan
Dewan Geoffrey– dilahirkan pada tahun 1945 di New York, Amerika Syarikat. Kedoktoran diterima pada tahun 1971 daripada Universiti Washington (Seattle, Washington). Sehingga 1973 beliau memegang jawatan profesor di California Institut Teknologi(Pasadena, California). Sejak 1974 beliau telah bekerja di Universiti Brandeis (Waltham, Massachusetts). Pada tahun 2002, beliau mula bekerjasama dengan Universiti Maine.
Michael Rozbash– dilahirkan pada tahun 1944 di Kansas City, Amerika Syarikat. Beliau menamatkan pengajian kedoktorannya di Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, Massachusetts). Untuk tiga tahun akan datang beliau adalah seorang pelajar kedoktoran di Universiti Edinburgh di Scotland. Sejak 1974 beliau telah bekerja di Universiti Brandeis (Waltham, Massachusetts).
Michael Young– dilahirkan pada tahun 1949 di Miami, Amerika Syarikat. Beliau menamatkan pengajian kedoktorannya di Universiti Texas (Austin, Texas) pada tahun 1975. Sehingga 1977, beliau menamatkan pengajian pasca doktoral di Universiti Stanford (Palo Alto, California). Pada tahun 1978 beliau menyertai tenaga pengajar Universiti Rockefeller di New York.
Terjemahan bahan Sweden akademi diraja Sci.
Hadiah Nobel pertama pada 2017, yang secara tradisinya dianugerahkan untuk pencapaian dalam bidang fisiologi dan perubatan, diserahkan kepada saintis Amerika untuk penemuan mekanisme molekul yang menyediakan semua makhluk hidup dengan "jam biologi" mereka sendiri. Ini adalah kes apabila mengenai kepentingan pencapaian saintifik, dianugerahkan dengan anugerah paling berprestij, secara harfiah semua orang boleh menilai: tidak ada orang yang tidak akan biasa dengan perubahan dalam irama tidur dan terjaga. Baca tentang cara jam tangan ini berfungsi dan cara kami berjaya memahami mekanismenya dalam bahan kami.
Tahun lepas, Jawatankuasa Hadiah Nobel untuk Fisiologi atau Perubatan mengejutkan orang ramai - dengan latar belakang minat meningkat kepada anugerah CRISPR/Cas dan onkoimunologi untuk deep kerja asas dibuat menggunakan kaedah genetik klasik dengan yis pembuat roti. Kali ini jawatankuasa itu sekali lagi tidak mengikut telunjuk fesyen dan menyatakan kerja asas yang dilakukan pada objek genetik yang lebih klasik - Drosophila. Pemenang hadiah Jeffrey Hall, Michael Rosbash dan Michael Young, bekerja dengan lalat, menerangkan mekanisme molekul yang mendasari irama sirkadian - salah satu penyesuaian makhluk biologi yang paling penting kepada kehidupan di planet Bumi.
Apakah jam biologi?
Irama sirkadian adalah hasil daripada jam sirkadian, atau biologi. Jam biologi bukan metafora, tetapi rantaian protein dan gen, yang ditutup mengikut prinsip maklum balas negatif dan membuat turun naik harian dengan kitaran kira-kira 24 jam - sesuai dengan panjang hari bumi. Rantaian ini agak konservatif pada haiwan, dan prinsip struktur jam adalah sama dalam semua organisma hidup yang memilikinya. Pada masa ini, pasti diketahui bahawa terdapat pengayun dalaman dalam haiwan, tumbuhan, kulat dan cyanobacteria, walaupun bakteria lain juga menunjukkan turun naik berirama tertentu dalam parameter biokimia. Sebagai contoh, kehadiran irama sirkadian diandaikan dalam bakteria yang membentuk mikrobiom usus manusia nampaknya dikawal oleh metabolit perumah.
Sebahagian besar organisma darat Jam biologi dikawal oleh cahaya - jadi ia membuatkan kita tidur pada waktu malam dan berjaga dan makan pada siang hari. Apabila rejim cahaya berubah (contohnya, akibat penerbangan transatlantik), mereka menyesuaikan diri dengan mod baharu. Pada manusia moden, yang hidup dalam keadaan pencahayaan buatan sepanjang masa, irama sirkadian sering terganggu. Menurut pakar dari Program Toksikologi Kebangsaan AS, jadual kerja beralih kepada waktu petang dan malam menimbulkan risiko kesihatan yang serius bagi orang ramai. Gangguan yang berkaitan dengan gangguan irama sirkadian termasuk gangguan tidur dan tingkah laku makan, kemurungan, imuniti yang lemah, peningkatan kemungkinan mendapat penyakit kardiovaskular, kanser, obesiti dan diabetes.
Kitaran harian manusia: fasa bangun bermula pada waktu subuh, apabila hormon kortisol dilepaskan dalam badan. Akibat daripada ini adalah peningkatan tekanan darah dan kepekatan yang tinggi. Penyelarasan pergerakan dan masa tindak balas yang lebih baik diperhatikan pada siang hari. Pada waktu petang terdapat sedikit peningkatan suhu dan tekanan badan. Peralihan ke fasa tidur dikawal oleh pembebasan hormon melatonin, yang disebabkan oleh penurunan semula jadi dalam tahap cahaya. Selepas tengah malam, fasa normal bermula tidur nyenyak. Pada waktu malam, suhu badan menurun dan mencapai nilai minimum pada waktu pagi.
Mari kita lihat dengan lebih dekat struktur jam biologi dalam mamalia. Pusat arahan yang lebih tinggi, atau "jam induk," terletak di nukleus supraciasmatik hipotalamus. Maklumat tentang pencahayaan masuk ke sana melalui mata - retina mengandungi sel khas yang berkomunikasi secara langsung dengan nukleus supraciasmatic. Neuron nukleus ini memberi arahan kepada seluruh otak, contohnya, mereka mengawal pengeluaran melatonin "hormon tidur" oleh kelenjar pineal. Walaupun terdapat pusat arahan tunggal, setiap sel badan mempunyai jamnya sendiri. "Jam induk" adalah tepat apa yang diperlukan untuk menyegerakkan atau mengkonfigurasi semula jam persisian.
Gambarajah skematik kitaran harian haiwan (kiri) terdiri daripada fasa tidur dan terjaga, bertepatan dengan fasa makan. Bahagian kanan menunjukkan cara gelung ini dilaksanakan dalam tahap molekul- dengan peraturan negatif terbalik gen jam
Takahashi JS/Nat Rev Genet. 2017
Gear utama dalam jam ialah pengaktif transkrip CLOCK dan BMAL1 dan penindas PER (daripada tempoh) dan CRY (dari cryptochrome). Pasangan CLOCK-BMAL1 mengaktifkan ekspresi pengekodan gen PER (yang mana terdapat tiga pada manusia) dan CRY (yang mana terdapat dua pada manusia). Ini berlaku pada siang hari dan sepadan dengan keadaan badan terjaga. Menjelang petang, protein PER dan CRY terkumpul di dalam sel, yang memasuki nukleus dan menyekat aktiviti gen mereka sendiri, mengganggu pengaktif. Jangka hayat protein ini adalah pendek, jadi kepekatannya menurun dengan cepat, dan menjelang pagi CLOCK-BMAL1 sekali lagi dapat mengaktifkan transkripsi PER dan CRY. Jadi kitaran berulang.
Pasangan CLOCK-BMAL1 mengawal ekspresi lebih daripada pasangan PER dan CRY sahaja. Sasaran mereka juga termasuk sepasang protein yang menyekat aktiviti CLOCK dan BMAL1 sendiri, serta tiga faktor transkripsi yang mengawal banyak gen lain yang tidak berkaitan secara langsung dengan fungsi jam. Turun naik berirama dalam kepekatan protein pengawalseliaan membawa kepada fakta bahawa 5 hingga 20 peratus gen mamalia tertakluk kepada peraturan harian.
Apa kaitan lalat dengannya?
Hampir semua gen yang disebutkan dan keseluruhan mekanisme secara keseluruhan diterangkan menggunakan contoh lalat buah - ini dilakukan oleh saintis Amerika, termasuk pemenang Hadiah Nobel semasa: Geoffrey Hall, Michael Rosbash dan Michael Young.
Kehidupan Drosophila, bermula dari peringkat penetasan dari pupa, dikawal ketat oleh jam biologi. Lalat terbang, memberi makan dan mengawan hanya pada waktu siang, dan "tidur" pada waktu malam. Di samping itu, pada separuh pertama abad kedua puluh, Drosophila adalah objek model utama untuk ahli genetik, jadi pada separuh kedua, saintis telah mengumpul alat yang mencukupi untuk mengkaji gen lalat.
Mutasi pertama dalam gen yang dikaitkan dengan irama sirkadian telah diterangkan pada tahun 1971 dalam makalah oleh Ronald Konopka dan Seymour Benzer, yang bekerja di Institut Teknologi California. Melalui mutagenesis rawak, penyelidik berjaya memperoleh tiga baris lalat dengan gangguan kitaran sirkadian: bagi sesetengah lalat, ia seolah-olah terdapat 28 jam dalam sehari (mutasi setiap L), untuk yang lain - 19 ( setiap S), dan lalat dari kumpulan ketiga tidak mempunyai kelakuan berkala sama sekali ( setiap 0). Ketiga-tiga mutasi itu jatuh ke dalam kawasan DNA yang sama, yang dipanggil oleh pengarang tempoh.
Pada pertengahan 80-an, gen tempoh telah diasingkan secara bebas dan diterangkan dalam dua makmal - makmal Michael Young di Universiti Rockefeller dan di Universiti Brandeis, tempat Rosbash dan Hall bekerja. Pada masa hadapan, ketiga-tiga mereka tidak kehilangan minat dalam topik ini, melengkapi penyelidikan satu sama lain. Para saintis telah mendapati bahawa memperkenalkan salinan gen biasa ke dalam otak lalat "aritmik" dengan mutasi setiap 0 memulihkan irama sirkadian mereka. Kajian lanjut menunjukkan bahawa peningkatan salinan gen ini memendekkan kitaran harian, dan mutasi yang membawa kepada penurunan dalam aktiviti protein PER memanjangkannya.
Pada awal 90-an, pekerja Young menerima lalat dengan mutasi itu abadi (tim). Protein TIM telah dikenal pasti sebagai rakan kongsi PER dalam mengawal irama sirkadian Drosophila. Perlu dijelaskan bahawa protein ini tidak berfungsi pada mamalia - fungsinya dilakukan oleh CRY yang disebutkan di atas. Pasangan PER-TIM melakukan fungsi yang sama dalam lalat seperti pasangan PER-CRY pada manusia - terutamanya menyekat transkripsinya sendiri. Meneruskan menganalisis mutan aritmik, Hall dan Rosbash menemui gen jam Dan kitaran- yang terakhir adalah analog lalat bagi faktor BMAL1 dan, bersama-sama dengan protein CLOCK, mengaktifkan ekspresi gen per Dan tim. Berdasarkan hasil penyelidikan mereka, Hall dan Rosbash mencadangkan model peraturan negatif songsang, yang kini diterima.
Sebagai tambahan kepada protein utama yang terlibat dalam pembentukan irama sirkadian, makmal Young menemui gen untuk "penalaan halus" jam - dua kali(dbt), produk yang mengawal aktiviti PER dan TIM.
Secara berasingan, perlu disebutkan penemuan protein CRY, yang menggantikan TIM dalam mamalia. Drosophila juga mempunyai protein ini, dan ia diterangkan secara khusus dalam lalat. Ternyata jika lalat diterangi sebelum gelap cahaya terang, kitaran sirkadian mereka sedikit beralih (nampaknya, ini berfungsi dengan cara yang sama pada orang). Kolaborator Hall dan Rosbash mendapati bahawa protein TIM adalah fotosensitif dan cepat dimusnahkan walaupun dengan denyutan cahaya yang singkat. Dalam mencari penjelasan untuk fenomena itu, saintis mengenal pasti mutasi menangis sayang, yang membatalkan kesan pencahayaan. Kajian terperinci tentang gen lalat (dari cryptochrome) menunjukkan bahawa ia sangat serupa dengan fotoreseptor sirkadian tumbuhan yang telah diketahui pada masa itu. Ternyata protein CRY merasakan cahaya, mengikat TIM dan menggalakkan pemusnahan yang terakhir, dengan itu memanjangkan fasa "terjaga". Dalam mamalia, CRY nampaknya berfungsi sebagai TIM dan bukan fotoreseptor bagaimanapun, pada tikus telah ditunjukkan bahawa mematikan CRY, seperti pada lalat, membawa kepada peralihan fasa dalam kitaran tidur-bangun.
Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan untuk 2017 dianugerahkan kepada profesor Amerika Jeffrey Hall, Michael Rosbash dan Michael Young. Mereka mengkaji mekanisme yang mengawal irama sirkadian badan, yang dipanggil jam selular. Memperkenalkan pemenang, pakar Jawatankuasa Nobel itu menekankan bahawa masalah ini sendiri jauh dari baharu. Kembali pada abad ke-18, seorang saintis Perancis menarik perhatian kepada beberapa bunga yang dibuka pada waktu pagi dan ditutup pada waktu malam. Ahli biologi menjalankan eksperimen dengan meletakkan bunga kegelapan yang lengkap untuk beberapa hari. Dan mereka berkelakuan seolah-olah mereka berada dalam keadaan semula jadi. Gambar yang sama diperhatikan dalam kajian tumbuhan dan haiwan lain. Kemudian, buat pertama kalinya, hipotesis dikemukakan mengenai jam dalaman organisma hidup. Apakah intipati mereka?
Setiap daripada kita tahu apa itu jam biasa; kita mengukur masa menggunakan bandul. Tetapi ternyata hampir semua makhluk hidup mempunyai jam dalaman mereka sendiri, dan bukannya pendulum, perubahan siang dan malam "berfungsi" dalam diri kita, yang merupakan akibat daripada putaran Bumi di sekeliling paksinya, " kata seorang profesor. di Institut Sains dan Teknologi Skolkovo dan seorang profesor di Universiti Rutgers memberitahu seorang koresponden RG di Institut genetik molekul RAS dan Institut Biologi Gen RAS Konstantin Severinov. - Sejak awal kehidupan, semua makhluk hidup terpaksa menyesuaikan diri dengan perubahan sedemikian. Hidupkan jam kecil ini dalam setiap sel mana-mana organisma. Dan hidup dengan mereka. Selaras dengan "petunjuk" mereka, ubah fisiologi anda - berlari, tidur, makan, dan sebagainya.
Pemenang semasa memutuskan pada akhir 70-an untuk melihat ke dalam jam tangan ini dan memahami cara ia berfungsi. Untuk melakukan ini, mereka mengkaji lalat buah dan serangga terpilih dengan mutasi di mana kitaran tidur-bangun mereka telah diubah. Katakan ada yang tidur secara rawak sepenuhnya. Dengan cara ini, adalah mungkin untuk mengenal pasti gen yang bertanggungjawab untuk memastikan kitaran adalah betul dan diselaraskan.
Dan kemudian para saintis mengetahui latar belakang molekul jam tangan ini, "kata Severinov. - Ternyata gen yang dikenal pasti mengawal pengeluaran protein tertentu sedemikian rupa sehingga ia terkumpul pada waktu malam dan runtuh pada siang hari. Sebenarnya, turun naik kepekatan seperti itu adalah sejenis bandul dalam badan kita. Dan bergantung kepada ini, pelbagai gen diaktifkan dalam sel, yang akhirnya mengawal banyak proses.
Kemudian saintis mendapati bahawa mekanisme yang sama berfungsi bukan sahaja pada lalat, tetapi dalam semua makhluk hidup. Ia dicipta secara semula jadi untuk mengira masa dalam badan. Kepentingan praktikal penemuan ini jelas, katakan, banyak gangguan mental dikaitkan dengan gangguan tidur akibat gangguan dalam sistem kitaran sirkadian.
Menilai penganugerahan hadiah ini, beberapa pakar telah menyatakan bahawa ini adalah "hadiah yang tenang"; ia tidak akan menjadi ledakan dalam sains dunia, jika hanya kerana ia dibuat beberapa dekad yang lalu. Lebih-lebih lagi, menghargai karya lama menjadi trend. Pada masa yang sama, Jawatankuasa Nobel meluluskan kerja sensasi mengenai penyuntingan genom, yang menjadi ledakan tahun kebelakangan ini. "Saya tidak bersetuju dengan pendapat ini," kata Severinov "Penyuntingan genom akan mempunyai masa untuk menerima hadiahnya, dan ini bukan penemuan, tetapi sebaliknya teknologi genetik. Dan jam selular adalah nyata, dalam sains asas, dia menerangkan cara dunia berfungsi.
Perlu diingatkan bahawa ramalan Thomson Reuters, yang telah meramalkan pemenang sejak 2002 dan paling kerap meneka pemenang berbanding pesaingnya, adalah salah kali ini. Mereka bertaruh pada saintis Amerika yang menangani masalah kanser.
Upacara anugerah itu secara tradisinya akan berlangsung pada 10 Disember, hari kematian pengasas Hadiah Nobel, usahawan dan pencipta Sweden Alfred Nobel (1833-1896). Hadiah Nobel 2017 bernilai sembilan juta kronor Sweden (juta dolar AS).
Jeffrey Hall dilahirkan pada tahun 1945 di New York dan telah bekerja di Universiti Brandeis sejak 1974. Michael Rosbash dilahirkan di Kansas City dan juga bekerja di Universiti Brandeis Michael Young dilahirkan pada tahun 1945 di Miami dan bekerja di Universiti Rockefeller di New York .
Jawatankuasa Nobel hari ini mengumumkan pemenang Hadiah 2017 dalam Fisiologi atau Perubatan. Tahun ini hadiah itu akan pergi ke Amerika Syarikat sekali lagi, dengan Michael Young dari The Rockefeller University di New York, Michael Rosbash dari Brandeis University dan Jeffrey Hall dari University of Maine berkongsi anugerah itu. Menurut keputusan Jawatankuasa Nobel, penyelidik ini dianugerahkan "untuk penemuan mereka mekanisme molekul yang mengawal irama sirkadian."
Harus dikatakan bahawa dalam keseluruhan sejarah 117 tahun Hadiah Nobel, ini mungkin hadiah pertama untuk mengkaji kitaran tidur-bangun, atau untuk apa-apa yang berkaitan dengan tidur secara umum. Ahli somnologi terkenal Nathaniel Kleitman tidak menerima hadiah, tetapi yang paling berjaya penemuan cemerlang di kawasan ini, Eugene Azerinsky, yang menemui tidur REM (REM - pergerakan mata pantas, fasa tidur REM), secara amnya hanya menerima ijazah PhD untuk pencapaiannya. Tidak menghairankan bahawa dalam banyak ramalan (kami bercakap tentang mereka dalam artikel kami) sebarang nama dan sebarang topik penyelidikan disebutkan, tetapi bukan nama yang menarik perhatian Jawatankuasa Nobel.
Mengapakah anugerah itu diberikan?
Jadi, apakah irama sirkadian dan apa sebenarnya yang ditemui oleh pemenang, yang, menurut setiausaha Jawatankuasa Nobel, menyambut berita anugerah itu dengan kata-kata " adakah awak bergurau ke?
Jeffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young
Kira-kira diem diterjemahkan daripada bahasa Latin sebagai "sekitar hari." Kebetulan kita hidup di planet Bumi, di mana siang memberi laluan kepada malam. Dan dalam perjalanan menyesuaikan diri dengan keadaan yang berbeza siang dan malam dalam organisma, jam biologi dalaman muncul - irama aktiviti biokimia dan fisiologi badan. Ia adalah mungkin untuk menunjukkan bahawa irama ini mempunyai sifat dalaman secara eksklusif hanya pada tahun 1980-an, dengan menghantar cendawan ke orbit Neurospora crassa. Kemudian menjadi jelas bahawa irama sirkadian tidak bergantung pada cahaya luaran atau isyarat geofizik lain.
Mekanisme genetik irama sirkadian ditemui pada tahun 1960-1970an oleh Seymour Benzer dan Ronald Konopka, yang mengkaji garis mutan Drosophila dengan irama sirkadian yang berbeza: dalam lalat jenis liar, turun naik irama sirkadian mempunyai tempoh 24 jam, dalam beberapa mutan - 19 jam, dalam yang lain - 29 jam, dan untuk yang lain tiada irama langsung. Ternyata irama itu dikawal oleh gen PER - tempoh. Langkah seterusnya, yang membantu memahami cara turun naik dalam irama sirkadian tersebut muncul dan dikekalkan, dibuat oleh pemenang semasa.
Mekanisme jam kawal selia sendiri
Geoffrey Hall dan Michael Rosbash mencadangkan gen itu dikodkan tempoh Protein PER menyekat operasi gennya sendiri, dan gelung maklum balas ini membolehkan protein menghalang sintesisnya sendiri dan secara kitaran, secara berterusan mengawal tahapnya dalam sel.
Gambar menunjukkan urutan peristiwa dalam ayunan 24 jam. Apabila gen aktif, mRNA PER dihasilkan. Ia keluar dari nukleus ke dalam sitoplasma, menjadi templat untuk penghasilan protein PER. Protein PER terkumpul dalam nukleus sel apabila aktiviti gen period disekat. Ini menutup gelung maklum balas.
Model itu sangat menarik, tetapi beberapa kepingan teka-teki telah hilang untuk melengkapkan gambar. Untuk menyekat aktiviti gen, protein perlu masuk ke dalam nukleus sel, di mana bahan genetik disimpan. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash menunjukkan bahawa protein PER terkumpul dalam nukleus dalam sekelip mata, tetapi mereka tidak faham bagaimana ia berjaya sampai ke sana. Pada tahun 1994, Michael Young menemui gen irama sirkadian kedua, abadi(Bahasa Inggeris: “timeless”). Ia mengekod protein TIM, yang diperlukan untuk fungsi normal jam dalaman kita. Dalam eksperimen elegannya, Young menunjukkan bahawa hanya dengan mengikat satu sama lain boleh TIM dan PER berpasangan untuk memasuki nukleus sel, di mana mereka menyekat gen tempoh.
Ilustrasi ringkas komponen molekul irama sirkadian
Mekanisme maklum balas ini menjelaskan sebab ayunan, tetapi tidak jelas apa yang mengawal kekerapannya. Michael Young menemui gen lain dua kali. Ia mengandungi protein DBT, yang boleh melambatkan pengumpulan protein PER. Ini adalah bagaimana ayunan "debug" supaya ia bertepatan dengan kitaran harian. Penemuan ini merevolusikan pemahaman kita tentang mekanisme utama jam biologi manusia. Pada tahun-tahun berikutnya, protein lain ditemui yang mempengaruhi mekanisme ini dan mengekalkan operasinya yang stabil.
Sebagai contoh, pemenang tahun ini menemui protein tambahan yang menyebabkan gen tempoh kerja, dan protein dengan bantuan cahaya yang menyegerakkan jam biologi (atau, dengan perubahan mendadak dalam zon waktu, menyebabkan jet lag).
Mengenai anugerah itu
Mari kita ingat semula Hadiah Nobel dalam fisiologi dan perubatan (perlu diperhatikan bahawa dalam tajuk asal sebagai ganti "dan" preposisi "atau" bunyi) - salah satu daripada lima hadiah yang ditakrifkan oleh wasiat Alfred Nobel pada tahun 1895 dan, jika anda mengikuti surat dokumen itu, harus dianugerahkan setiap tahun "untuk penemuan atau ciptaan di lapangan of physiology and medicine” yang dibuat pada tahun sebelumnya dan dibawa faedah maksimum kepada manusia. Walau bagaimanapun, nampaknya "prinsip tahun lepas" hampir tidak pernah dipatuhi.
Kini Hadiah dalam Fisiologi atau Perubatan secara tradisinya dianugerahkan pada awal minggu Nobel, pada hari Isnin pertama pada bulan Oktober. Ia pertama kali dianugerahkan pada tahun 1901 untuk penciptaan terapi serum untuk difteria. Secara keseluruhan, sepanjang sejarah, hadiah telah dianugerahkan 108 kali, dalam sembilan kes: pada tahun 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 dan 1942 - hadiah itu tidak diberikan.
Dari 1901 hingga 2017, hadiah itu dianugerahkan kepada 214 saintis, sedozen daripadanya adalah wanita. Setakat ini belum ada kes di mana seseorang menerima hadiah dalam bidang perubatan dua kali, walaupun terdapat kes apabila pemenang yang sedia ada dicalonkan (contohnya, kami). Jika anda tidak mengambil kira anugerah 2017, maka pertengahan umur Pemenang itu berusia 58 tahun. Pemenang Nobel termuda dalam bidang fisiologi dan perubatan ialah pemenang 1923 Frederick Banting (anugerah untuk penemuan insulin, umur 32 tahun), yang tertua ialah pemenang 1966 Peyton Rose (anugerah untuk penemuan virus onkogenik, umur 87 tahun ).