R-C-OR" + ROH: Н
При лужному гідролізі група (RO®), що йде, є-| ється дуже поганий, і реакція неможлива. Ця властивість - стійкість ацеталів в лужному середовищі - використовується, коли необхідно захистити карбонільну групу. Захист тієї чи іншої функціональної групи (в амінах, спиртах, Цфенолах, олефінах, меркаптанах, С-Н-кислотах та ін) - (дуже важливе завдання в органічному синтезі (розділ XXII). [Проілюструємо це на прикладі синтезу гліцеринового альдегіду з доступного акролеїну.
CH2=CH-Cf° + КМпО, Н
Дія перманганату калію безпосередньо на акролеїн призводить до окислення як ^С=СХ^, так і альдегідної групи: сн2-сн-с він він він
акролеїн гліцеринова кислотауО НС1.
Томунеобхідний захист альдегідної групи, чого можна досягти переведенням її в ацеталь, наприклад, дії-I етанолу в присутності хлороводню.
3-хлорпропаналь
СН2-СН2-С-ОС2Н5
1Д-діетокси-3-хяорпропан
Останній відразу приєднується до подвійного зв'язку одночасно з утворенням ацеталю. Ключовою стадією синтезується регенерація подвійний С=З зв'язку в результаті де-рохлорування лугом зі збереженням ацеталю, стійкого в лужному середовищі.
CH2-CH-Cr-OC2H5
OH OH H 1,1-діетокси-2,3-дигідроксипропан
Кислотний гідроліз ацеталю в м'яких умовах дає необхідний гліцериновий альдегід:
Р°г^ Н3Ое УР
сн2-сн-счн? сн2-сн-он він ос2н5 він він н
2,3-дигідроксипропаналь, гліцериновий альдегід Через просторові труднощі кетони при взаємодії зі спиртами утворюють напівкеталі значно важче порівняно з альдегідами, що утворюють напівацеталі, особливо при об'ємних групах в кетоні або спирті.
Для захисту карбонільної групи зручно застосування гліколей, які утворюють циклічні ацеталі, наприклад:
^Про ц© ^о-сн2
сн3сн2сч- + сн2-сн2-Н-CH3-CH2-C I
Н ВІН ВІН Н 0 СНз
2-ЕТНЛ-1,3-діоксалан
Це важливо насамперед для кетонів, які не схильні утворювати кеталі при взаємодії із звичайними спиртами. Внутрішньомолекулярне утворення напівацеталів оксиальдегідами та оксикетонами характерне для вуглеводів, докладно про це див. у розділі XXIII.
Приєднання карбонових кислот. Альдегіди за аналогією зі спиртами можуть приєднувати карбонові кислоти (краще їх ангідриди), утворюючи ацилалі:
оцтовий альдегід оцтовий ангідрид етілідендіацетат
Полімеризація альдегідів. Нижчі альдегіди (фор-ьдегід, гірше - оцтовий альдегід) здатні до поліеризації, ініціатором якої зазвичай є вода.
Носн2-о-сн2-он + н-с
І т. д. - НО ^ СН2О ^ Н
Характер полімерних продуктів залежить від умов? Секції.
Вт У водних розчинах формальдегід утворює олигомер-ние лінійні полімери. При упарюванні такого розчину р утворюється твердий продукт, параформальдегід. містить від 8 до 100 оксиметиленових ланок. Вода, ініціюючи полімеризацію, одночасно різнить полімер, гідролізуючи його, тому у водних розчинах отримати високомолекулярний полімер неможливо, раформальдегід при нагріванні, особливо з кислотами, руйнується, перетворюючись на газоподібний формальдегід, | якщо це відбувається в закритому посудині - в триоксан "." пл. 64 "З, т. Кіп. 115 ° С).
тріоксан
но-|-сн2о--н -?- 9^у
параформальдегід
Заманлива ідея отримання високомолекулярного (л > 1000) полімеру з формальдегіду приваблювала багатьох відомих хіміків. Першим поліформальдегід описав ще А. М. Бутлеров у середині ХІХ століття. Друге народження полімер отримав завдяки роботам німецького хіміка Г. Штаудінгера, одного із засновників хімії полімерів, який виконав основні фундаментальні дослідження щодо синтезу та властивостей високомолекулярного поліформальдегіду, у тому числі й за хімічними методами підвищення його стабільності. Однак подолати величезні труднощі з інженерним втіленням синтезу та налагодити промисловий випуск та переробку високомолекулярного поліформальдегіду вдалося вперше лише 1959 року (фірма «Дюпон»).
В даний час поліформальдегід отримують у вигляді гомополімеру з кінцевими гідроксигрупами, перетвореними для запобігання деполімеризації в прості
або складні ефіри (делрин, тінак), або кополімеру формальдегіду з 2,5-3,0% окису етилену, 1,3-діоксолану
(I J) та ін. (Целкон, СФД, хостаформ) з молекулярною О
масою 40-120 тис.
CH3-C-O-J-CH2OJ-C-CH3
поліформальдегід (делрін, тенак)
Поліформальдегід, як прекрасний конструкційний матеріал, знаходить все ширше застосування в машині, приладобудуванні, для формування волокон.
79.3.1.3. Реакції з галогенцентрованими нуклеофілами
Галогенаніони є слабкими нуклеофілами (хороші групи, що йдуть), a HHal утворюють з альдегідами і кетонами, як зазначалося вище, нестійкі продукти приєднання
Альдегіди[скор. від новолат. al(cohol)dehyd(rogenatum) -алкоголь, позбавлений водню], орг. з'єдн., що містять альдегіднугрупу СНТ. За номенклатурою ІЮПАК назв. А. виробляють додатком до назв. відповідного вуглеводню суфікса "аль" або до назв. вуглеводню, що містить на один атом менше, суфікса "карб альдегід"; у першому випадку вуглець альдегідноїгрупи нумерується цифрою 1, у другому - альдегіднагрупа до нумерації ланцюга не включається. У поліфункціональних з'єдн. альдегіднагрупа позначається приставкою форм, напр. з'єдн. ОСНСН 2 СН (СНТ)СН 2 СНТ зв. 1,2,3-пропантрикарб альдегідабо 3-формілпентандіаль; деякі А. мають тривіальні назви (див. табл.).
ВЛАСТИВОСТІ Альдегідів
|
З'єднання |
Назва |
Т. кіп., 0 С |
|||
|
ІЮПАК тривіальне |
|||||
|
Метана ль |
форм альдегід, мурашиний А. |
||||
|
Ацет альдегід, оцтовий А. |
|||||
|
З 2 Н 5 СНТ |
Пропаналь |
Пропіоновий А. |
від -81 до -80 |
||
|
З 3 Н 7 СНТ |
Бутаналь |
Бутір альдегід, олійний А. |
|||
|
сн 2 = снсно |
Пропеналь |
Акролеїн, акриловий А. |
від -88 до -86.5 |
||
|
СН 3 СН=CHCHO |
2-Бутеналь |
Кротоновий А. |
від -77 до -76 |
||
|
З 6 Н 5 СНТ |
Бенз альдегід |
||||
В ІЧ-спектрах А. характеристич. смуги поглинання v С=про лежать в ділянці 1740-1720 см -1 (аліфатич. А.), 1715-1695 см -1 (ароматич.), 1705-1685 см -1 ненасичені); V C _ H -B області 2880-2650 см -1. Хім. зрушення альдегідногопротона у спектрах ЯМР (1 Н)-в області 9,4-9,7 м.д. (Аліфатіч. А.) і 9,6-10,1 м.д. (Ароматич.). Характерний дублет у спектрах ЯМР (13 С), обумовлений групою 13 СНТ – в області 190-205 м.д. (на 5-10 м.д. у сильнішому полі, ніж зрушення 13 СО відповідних кетонів). Електронні спектри містять смуги з 290 нм для RCHO (R = CH 3 , C 2 H 5 , С 3 Н 7), 345 нм для акролеїну та 327 нм для кретонового А. (у всіх випадках 15-25); мас-спектри (RCHO)-піки, що відповідають іонам (НСО) + , (RCO) + та R + . Якщо А. мають атоми Н в положенні, то для лінійних з'єдн. характерні піки при т/е 44, а для розгалужених - при т/е 44 + 12і, де п - 1, 2, 3...
А. - одне з наиб. реакційноздатних класів орг. з'єднань. Нижчі А. легко полімеризуються. За ступенем окиснення А. займають проміж. становище між спиртами і карбоновими к-тами, чим багато чому визначаються їх св-ва. А. легко окислюються О 2 повітря до к-т вже при зберіганні (проміж. продукт - пероксикислота):
Відновлюються під дією Н 2 (кат.-Pt або Ni), а також донорами гідрид-іонів, напр. LiAlH 4 і NaBH 4 в первинні спирти. При відновленні ароматич. А. металами або електрохімічно виходять ліарилзаміщені гліколі. Диспропорціонують з утворенням спирту та к-ти: 2С 6 Н 5 СНТ + Н 2 О -> С 6 Н 5 СН 2 ВІН + З 6 Н 5 СООН (р-ція Канніццаро) або складного ефіру: 2RCHO -> RCOOCH 2 R (р-ція Тищенко). Відновлюються спиртами у присутності. алкоголю А1 (р-ція Меєрвейна-Понндорфа-Верлея): RCHO + (СН 3) 2 СНОНRCH 2 OH + (СH 3) 2 = О. Ароматич. А. вступають у бензоїнову конденсацію.
Внаслідок поляризації зв'язку А. здатні приєднувати по карбонільній групі нуклеофіли: воду, спирти, аміни та ін. Зазвичай А. значить. активніше в р-ціях із нуклеофілами, ніж кетони. наиб. легко реагує форм альдегід, який у водному розчині знаходиться переважно. у гідратованої формі. У спиртовому розчині А. утворюють послідовно напівацеталі та ацеталі: RCHO + R"OH -> RCH(OR")OH RCH(OR") 2 , при взаємодії з гідро-ксиламіном-оксими RCH=NOH, з гідразином-гідру -зони RCH=NNH 2 та азини, з первинними амінами-основи Шиффа (азометини) RCH=NR"; з вторинними амінами A. RCH 2 CHO дають єнаміни RCH=CHNR 2 . З СН 2 Про NH 3 в пром-сті отримують гексаметилентетрамін (уротропін). Освіта ацеталів та єнамінів використовується в синтезі як метод захисту альдегідноїгрупи; р-ція А. з NaHSO 3 приводить до кристаллич. аддуктам, - для виділення та очищення А.
Винятково важлива в орг. синтезі альдольна конденсація з утворенням гідрокси альдегідів. Останні легко відщеплюють воду, перетворюючись на позаграничні. альдегіди(кретонова конденсація):
У подібних р-ціях ароматич. А. з ангідридами карбонових к-т (р-ція Перкіна), а також аліфатич. та ароматич. А. з ефірами малонової к-ти (р-ція Кневенагеля) утворюються відповідно ненасичені кислоти або їх ефіри, наприклад: 
Конденсація А. з ефірами бурштинової к-ти призводить до алкіліденянтарним к-там (р-ція Штоббе), з амінокислотами - до азлактонів (р-ція Ерленмейєра - Плехля). нуклеоф. приєднання по карбонільній групі А. лежить в основі синтезу: спиртів - взаємод. А. з реактивами Гриньяра чи іншими металооргами. соед., і навіть з ацетиленом (р-ция Реппе): 2СН 2 Про + НССН -> НОСН 2 СССН 2 ОН; амінокарбонільних соед.-взаємод. А. або кетонів з СН 2 Про та амінами (р-ція Манніха): СН 3 СОСН 3 + СН 2 Про + (С 2 Н 5) 2 МН * НС1 -> СН 3 СОСН 2 СН 2 М(С 2 Н 5 ) 2 * НС1 + Н 2 О; олефінів - конденсацією А. з алкіліденфосфоранами (р-ція Віттіга): RCH 2 O + (З 6 Н 5) 3 -СН 2 -> RCH = CH 2 + (З 6 Н 5) 3 РО; гліцидних ефірів - р-цією А. з ефірами галогенкарбонових к-т (р-ція Дарзана):
Карбонільна група А. здатна брати участь також у р-ціях Анрі, Кіжнера - Вольфа, Лейкарта, Штреккера та ін А. (гл. обр. СН 2 Про) реагують як електроф. реагенти з олефінами, утворюючи 1,3-діоксани та 1,3-гліколі (р-ція Прінса), напр.: 
Електроф. заміщення в ароматич. ядрі під дією А. призводить до арилкарбінол. Р-ція СН 2 Про з фенолами лежить в основі виробництва феноло-формальд. смол.
При гомолітич. приєднанні А. до олефінів, що ініціюється пероксидами або Про 2 утворюються кетони, при фотохім. р-ції А. з олефінами - оксациклобутани (оксетани), напр.: 
А. декарбонілуються (кат.-Rh) з утворенням вуглеводнів.
До А. належать найважливіші моно-і олігосахариди - глюкоза, лактоза та ін. Містяться А. в ефірних оліях, напр. цитраль - у лемонграсовій (до 80%) та коріандровій олії, цитронеллаль - у цитронелловій (~ 30%) та евкаліптовій, бенз альдегід- в олії гіркого мигдалю; плоди ванілі містять 1,5-3% ваніліну.
Дегідрування спиртів над Ag, Си чи монохромовими каталізаторами - наиб. загальний пром. метод виробництва А. (в осн. форм альдегідута А. складу З 5 і вище). Ацет альдегідвиробляють гол. обр. окисленням етилену, а також каталітич. гідратацією ацетилену (р-ція Кучерова), акролеїнокисленням пропілену, пропіоновий і масляний А. - гідроформілювання соотв. етилену та пропілену. А. синтезують в пром-сті каталітич. відновленням карбонових к-т (гл. обр. вищих) мурашиною к-тою, гідролізом дигалогенозаміщених вуглеводнів.
Препаративні методи отримання А.: окислення спиртів хроматами або кетонами в присутності. алкоголятів А1 (р-ція Оппенауера); озоноліз олефінів; відновлення разл. попр. карбонових к-т, напр. хлорангідридів-Н 2 у присутності. Pd (р-ція Розенмунда), нітрилів-гідридами металів з послід. гідролізом альдимінів, що утворюються і т.п.; взаємод. реактивів Гриньяра з ортомуравьиним ефіром; перегрупування аллілвінілових ефірів (перегрупування Клайзена); окислення 1,2-гліколей йодної к-тою або (СН 3 СОО) 4 Рb, а також р-ції Даффа, Нефа, Раймера-Тімана, Соммле, синтези Гаттермана та Гаттермана-Коха.
Для якостей. визначення А. зазвичай застосовують розчин AgNO 3 у надлишку водного розчину NH 3 (утворення срібного дзеркала) або реактив Фелінг-лужний розчин, що містить CuSO 4 і сіль винної к-ти (виділення червоного осаду Сі 2 О). Ці реагенти не взаємодіють із кетонами.
А. застосовують для отримання спиртів (бутилових, 2-етилгексанолу, пентаеритриту та ін.), карбонових к-т та їх похідних (напр., оцтової, надоцтової, оцтового ангідриду, вінілацетату, ацетопропілацетату), полімерів, антиоксидантів, і А., що містять 8-12 атомів С,-запашні в-ва. наиб. обсяг світового виробництва А. (неск. млн. т/рік) припадає на альдегідиЗ 1 -З 4 .
А. дратують слизові оболонки очей та верхніх дихальних шляхів, шкідливо впливають на нервову систему. Зі збільшенням числа атомів вуглецю в молекулі подразнюючу дію слабшає. Ненасичені А. мають більш сильну подразнювальну дію, ніж насичені.
Див. також Акролеїн, Анісовий альдегід, Ацет альдегід, Бенз альдегід, Коричний альдегід. Олійний альдегід, пропіоновий альдегід, Саліциловий альдегід, форм альдегід та ін.
Літ.:Робертс Д.Д., КасеріоМ.К., Основи органічної хімії, пров. з англ., т. 2, М., 1978; Бюлер До., Пірсон Д., Органічні синтези, пров. з англ., ч. 2, М., 1973, с. 51-91; Бреттль Р., кн.: Загальна органічна хімія, пров. з англ., т. 2, М., 1982, с. 488-569; Kirk-Othmer encyclopedia. 3 ed, v. I, N. Y.-, 1978, p. 790-98. М.Г.Виноградов.
У всіх підходах до проблеми селективності, які ми розглядали вище, «гра» будувалася на варіаціях, які безпосередньо зачіпають учасників основного процесу: змінювалися природа субстрату та/або реагенту, умови проведення реакції або навіть природа самої реакції. Хоча в кожному з випадків вдавалося забезпечити селективність необхідного перетворення, проте часом цей успіх досягався дорогою ціною, оскільки вимагалося «підігнати» до вирішення того чи іншого конкретного завдання будь-який з основних методів синтезу, інакше кажучи, використовуючи застосовувану нами раніше метафору "влізти всередину чорного ящика". На практиці у багатьох випадках . виявляється вигіднішим інший підхід до проблеми селективності. Пояснимо його на наступному схематичному прикладі.
Розглянемо якийсь субстрат А-X, котрим добре відпрацьований метод його перетворення на продукт A-Z. Допустимо тепер, що конкретне завдання полягає в селективному перетворенні субстрату Y-А-X, де Z - група, близька за властивостями групи X, продукт Y-A-Z. Можна, звичайно спробувати, наприклад, модифікувати основну реакцію так, щоб вона торкалася лише групи X і зовсім не торкалася групи Y. Однак такий шлях може виявитися дуже трудомістким, оскільки доведеться модифікувати вже добре відпрацьований і, можливо, складний метод, причому не виключено, що для кожного нового Y у системах типу Y"-А-X цю роботу доведеться виконувати заново. На щастя, існує інший принцип вирішення такого роду завдань. Суть гго полягає в тому, щоб тимчасово вивести з гри групу Y і тим самим перетворити біфункціональний субстрат Y-A-X в монофункціональний, до якого застосуємо звичайний метод трансформації X в Z у його канонічній формі.Цього можна домогтися використанням деяких найпростіших реакцій, що перетворюють функцію Y на групу, інертну в умовах основної реакції і допускає безболісне повернення від неї до вихідної функції Y на пізніших стадіях синтезу.
Таке маскування, або захист функцій, - прийом, який надзвичайно широко використовується в практиці органічного синтезу. Легко бачити, що при цьому знімається проблема селективності основної реакції, але постає питання про селективність постановки захисної групи на функцію Z без зачіпки спорідненої функції X. Однак у загальному випадку знайти вирішення цього завдання вже незрівнянно легше з низки причин. По-перше, методи введення захисту відносяться до категорії трансформацій функціональних груп, які порівняно прості за хімізмом і для яких відпрацьовані десятки методів, що робить їх застосовними практично для всіх можливих випадків. По-друге, структуру захисної групи можна варіювати в дуже широких межах, оскільки на наступних стадіях її буде видалено, і її характер не може вплинути на утворення наступних продуктів синтетичного ланцюжка*. Завдяки цим обставинам діапазон реакцій, які можуть бути використані для захисту функціональної групи, надзвичайно широкий, що надійно забезпечує необхідну селективність постановки захисної групи. Для ілюстрації застосування «захисного підходу» до проблеми селективності розглянемо відновлення вже знайомої нам модельної трифункційної системи 156 (схема 2.86).
| Схема 2.86 |
Раніше на цій же системі ми показали, яким чином можна досягти селективного відновлення лише формальної групи або формальної ікарбометоксильної груп за рахунок варіацій природи гідридного відновника (див. схему 2.73). А як бути, якщо потрібно відновити селективно лише карбометокігрупу? Якщо врахувати, що ця функція по відношенню до будь-якого із загальноприйнятих гідридних відновників буде менш активна, ніж формальна група, то може здатися, що необхідне перетворення взагалі неможливо провести з використанням реагентів цього типу. Однак насправді ситуацію легко виправити, якщо захистити карбонільну групу, перетворивши її на ацетальну за допомогою, наприклад, кислотно-каталізованої реакції з етиленгліколем. Оскільки ацеталі стійкі до дії різних нуклеофілів, складноефірну групу модифікованого субстрату 188 можна відновлювати за допомогою будь-якого гідридного відновника. Отриманий при цьому спирт 189 відрізняється від необхідного продукту 190 лише наявністю ацетильного захисту, але остання легко видаляється кислотно-каталізується гідролізом. Таким чином, майже нерозв'язна проблема селективного відновлення карбометоксигуппи в присутності альдегідної функції, що легко відновлюється, легко вирішується при використанні «захисного підходу».
Розберемо тепер більш конкретно деякі методи захисту найважливіших функціональних груп, починаючи з карбонільної функції.
Згадана вище аієтальна зашита в принципі може бути поставлена на будь-яке карбонільне з'єднання з використанням різних спиртів або гліколів, але швидкість цієї реакції в залежності від конкретної природи субстрату може різнитися на кілька порядків. Це дозволяє, зокрема, чітко диференціювати альдегідну та кетонну функцію, оскільки перша є більш активним електрофілом і суттєво легше може бути перетворена на ацеталь. Розглянемо як приклад конкретну синтетичну завдання, у якій ефективно використали саме цей прийом.
На цьому прикладі зручно показати, яким чином може бути забезпечена зворотна селективність відновлення. Для цього спочатку захищають альдегідну групу постановкою тіоацетального захисту (схема 2.88). Оскільки тіоацеталі досить стійкі у слабкокислих умовах, отриманий продукт 194 може бути далі перетворений на дизахищене похідне 195. Специфічною особливістю тіоацеталей є їхня здатність досить легко зазнавати сольволізу при обробці солями ртуті (або кадмію). Шляхом такої обробки із продукту 195 отримують монозаміщене похідне 196, в якому на цей раз захищена кетогрупа, а альдегідна група може бути відновлена або використана в будь-яких інших реакціях з нуклеофільними реагентами.
Непоодинокі випадки, коли потрібно диференціювати звичайну карбонільну групу і таку ж групу, що перебуває в поєднанні з подвійним зв'язком. Оскільки наявність такого сполучення істотно знижує електрофільність карбонільного центру, ацеталізація в подібного роду поліфункціональних системах протікатиме з високою селективністю, зачіпаючи лише ізольовану карбонільну функцію. Цей прийом, що особливо часто застосовується в хімії стероїдів, дозволяє на наступних стадіях використовувати збережене в молекулі єнонове угруповання в таких перетвореннях, як, наприклад, приєднання по Міхаелю.
Проблеми, які виникають за необхідності здійснити селективний захист гідроксильних груп, зручно розглянути на прикладах хімії вуглеводів. Припустимо, що нам треба селективно провести реакцію первинної гідроксильної групи при С-6 а-метил-О-глюкопіранозиду (197) (Схема 2.89).
Очевидно, що для досягнення цієї мети необхідно в першу чергу захистити три інші гідроксильні функції, що є в молекулі. Можливий спосіб вирішення цього завдання - синтез тріацетату 198. Однак пряме перетворення 197 в 198 важко здійснити, бо ацетилювання - малоселективна реакція, що протікає з первинними спиртами швидше, ніж із вторинними. Тому доводиться вдатися до обхідного маневру – до синтезу трифенілметильного (тритильного, Тг) ефіру 199. Введення тритильного захисту за первинними гідроксилами здійснюється легше, ніж по вторинних, оскільки реакції об'ємистої тритильної групи дуже чутливі до просторового екранування атакованого центру. Дійсно, обробка глюкозиду 197 тритилхлоридом у піридині з високим виходом призводить до монотритилового ефіру 199. У цій сполукі захищений первинний гідроксил, який має бути вільним у цільовому з'єднанні. Це, однак, не повинно нас бентежити: головне в тому, що нам вдалося його якось «помітити», тобто. відрізнити від інших. На наступній стадії нам потрібно закрити всі інші гідроксильні групи, для чого можна скористатися стандартною методикою ацетилювання оцтовим ангідридом в піридині. В отриманому похідному 200 є два типи захисних груп, що різко різняться за своїми властивостями, зокрема, стабільності по відношенню до кислотних реагентів. Тому перетворення цього продукту на цільовий триацетат 198 може бути здійснено з високою селективністю за допомогою гідролізу у слабокислому середовищі.
| Схема 2.89 |
На розглянутому прикладі є повчально простежити деякі загальні принципи використання захисних груп. Селективність кінцевого результату в показаній послідовності перетворень досягається, з одного боку, селективністю введення першого захисту, обумовленої як її властивостями, так і властивостями функції, що захищається, а з іншого - селективністю видалення однієї із захистів, обумовленої вже тільки відмінностями у властивостях цих груп як таких. Таким чином, селективність введення захисту та селективність її видалення управляються зовсім різними факторами і тому становлять два потужні та незалежні способи управління селективністю всього синтезу.
Завдання селективного захисту гідроксильної групи виникає дуже часто у повному синтезі. Саме тому для спиртової функції створено досить витончену систему захисту буквально «на всі випадки життя». Деякі з найбільш застосовуваних захистів наведені на схемі 2.90. Всі показані похідні належать до цілком звичайних продуктів трансформації гідроксильної групи: це складні ефіри (201-203), ацеталі (204, 205), прості ефіри (206-209) та силілові ефіри (210, 211) . Отримання всіх цих похідних здійснюється за загальною схемою електро-фільного заміщення водню гідроксильної групи, проте методи введення конкретних захистів відрізняються дуже сильно і охоплюють і кислу, і нейтральну, і лужну ділянку. Легкість перебігу реакції постановки тієї чи іншої захисту залежить від природи спиртового гідроксилу, тобто від особливостей будови фрагмента, що містить гідроксильний замісник. Так, наприклад, відносна реакціоноспроможність спиртів у таких реакціях може бути представлена поруч: «-AlkOH > в/яо/>-А1ЮН > трет-МкОІ;екваторіальний ROH > аксіальний ROH. Використовуючи відмінності у реакційній здатності спиртових функцій, можна досить тонко диференціювати ці групи шляхом селективного введення відповідних захистів.
Діапазон умов, у яких стійкі захисту спиртових гідроксилів, охоплює практично всю область, де можуть проводитися основні реакції, що застосовуються в органічному синтезі (крім суперкислих середовищ). В цілому для простих ефірів, ацеталів і кеталей характерна висока стійкість по відношенню до основ і нуклеофілів, а також до окислювачів та відновників; для складних ефірів - до електрофілів та окислювачів та в досить широкому діапазоні до кислот; для силілових ефірів - до окислювачів та відновників та електрофілів деяких типів. Тому для забезпечення збереження спиртової групи в умовах практично будь-якої реакції, що протікає за участю інших наявних функцій, завжди можна підібрати будь-який захист наявного багатого набору варіантів.
| Схема 2.90 |
Умови зняття перелічених захистів також дуже різноманітні: це кислий або лужний сольволіз, каталітичний гідрогеноліз, відновлення комплексними гідридами або лужними металами в рідкому аміаку і розщеплення під дією таких специфічних реагентів, як, наприклад, несольватований фторид-іон (для силілових іон) для метилових ефірів, стабільних до більшості інших реагентів). У межах кожного типу захистів існують тонкі градації стійкості стосовно умов їх видалення. Так, наприклад, у групі складних ефірів стійкість до лужного сольволізу зростає у ряді: ChCCOO-R< C1CH 2 COO-R < CH 3 COO-R < C 6 H 5 COO-R < QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me 3 Si-O-R < Me 3 CSi(Me 2)-О-R < МезС81(Рп 2)-О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко различными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-ниловый эфир под действием /я/>е/я-бутілагу калію в абсолютному ДМСО (або під дією комплексів родію) та гідроліз у слабокислих умовах (див. схему 2.90). Бензильна група може бути видалена або в нейтральних умовах гідрогенолізом над паладієвим каталізатором, або шляхом одноелектронної відновлення натрієм в рідкому аміаку. Тритапова та її близький аналог п-метокситритильного захисту дуже подібні за своїми властивостями, але вони настільки сильно відрізняються за швидкістю кислотного сольволізу, що не становить особливої проблеми зняття і-метокситритильної групи при збереженні тритильної.
Різноманітність методів захисту гідроксильної функції, так само як і способів видалення захисних груп, є потужним інструментом, що різко полегшує вирішення різноманітних синтетичних завдань, так чи інакше пов'язаних з використанням спиртових функцій. Серед них можуть бути не лише завдання, пов'язані з селективним отриманням тих чи інших похідних у ряді полігідроксильних сполук, як, наприклад, показана на схемі 2.89. У повному синтезі дуже важливим є застосування системи захистів, налаштованої таким чином, щоб уможливити використання поліфункціонального попередника як субстрату в послідовності контрольованих перетворень, що по черзі зачіпають одну за одною ці функції.
Наочним прикладом успішності такого підходу - підходу, стратегічного за своїм змістом, - є синтез біологічно активного природного дитерпеноїду зоопатенолу (212), виконаний Ніколау зі співр. . Ретросинтетичний аналіз цієї структури припускав розбирання зв'язків a, b і с, що дозволило обрати в якості основних синтетичних блоків бромкетон 213 і тріол 214 (схема 2.91). Формальний шлях синтезу цільового продукту з цих вихідних, що включає послідовність ряду перетворень, також показаний на схемі 2.91 (зірочками позначені ті центри реактантах, які беруть участь у освіті зв'язків на кожній зі стадій).
З погляду загальної стратегії цей план виглядає цілком переконливо, оскільки він включає порівняно кілька стадій, причому кожна їх передбачає використання добре відомих реакцій. Однак навіть при поверхневому аналізі стає зрозумілим, що реалізувати його у представленому вигляді просто неможливо через практично непереборні перешкоди, зумовлені поліфункціональним характером всіх показаних реактантів 213-218 у цій гіпотетичній послідовності. Так, наприклад, хоча чисто формально можна уявити собі утворення зв'язку С-С при складанні 215 з попередників 213 і 214 за схемою реакції Гриньяра між альдегідом, отриманим окисленням 214, і магнійорганічною сполукою, приготованою з броміду 213, але неможливо безпосередньо окислити 2 необхідної будови, так само як і отримати реагент Гриньяра з 213 (через присутність карбонильного електрофіла в цій молекулі). Легко переконатися, що такою ж неможливою насправді є реалізація інших стадій показаної послідовності, попри наявність добре відпрацьованих методів щодо цих перетворень.
| Схема 2.91 |
Очевидно, що було б абсолютно безглуздою справою спробувати реалізувати хоча б одну якусь із стадій цього плану із субстратами 213-218. Тим не менш, насправді синтез 212 був успішно виконаний у повній відповідності до наведеного вище плану і з використанням як вихідних речовин сполук 213 і 214, які, однак, включалися в синтетичний ланцюжок у вигляді захищених похідних (див. схему 2.92).
Синтетичним еквівалентом тріолу 214 послужило похідне 219, в якому всі три гіцроксильні групи захищені по-різному. Селективне видалення тетрашдропіранільного захисту звільняє потрібний первинний гідроксил, далі окислюється до необхідного альдегіду 220. Як уже зазначалося, кетобромід 213 не може безпосередньо використовуватися для отримання відповідного реагенту Гриньяра. Однак ніщо не заважає перетворити 213 у відповідний кеталь, з якого легко отримати необхідний реагент 221. Реакція 220 з 221, наступне окислення єдиної незахищеної гідроксильної групи продукту 222 і повторна реакція Гриньяра по виходить не карбонної. Продукт 223 містить два подвійні зв'язки, але лише одна з них повинна бути перетворена на епоксид, необхідний для подальшої побудови оксепанового циклу. Для епоксидування 223 не можна використовувати такі реагенти, що найбільш часто застосовуються для цієї мети, як надкислоги, бо вони в першу чергу атакуватимуть більш нуклеофільний тризаміщений подвійний зв'язок. Для того щоб забезпечити необхідну селективність окислення, було видалено силовий захист (дією несольватованого фтор-аніону), і отриманий при цьому алліловий спирт окислений далі за допомогою трет-ВuООН - реагенту селективного епоксидування подвійного зв'язку в аллілових спиртах Ключова стадія всього синтезу - внутрішньомолекулярна циклізації епоксиду 224 з утворенням семичленного циклу протікає цілком селективно, так як вторинний гідроксил, найбільш небезпечний конкурент реагує третинної гідроксильної групи, надійно захищений. Продукт циклізації діол 225 далі перетворювався на кетон 226 за допомогою стандартного окислення 1,2-діольного фрагмента, після чого для завершення синтезу 212 необхідно провести лише кілька досить тривіальних перетворень.
| Схема 2.92 |
Очевидно, що успіх всього синтезу визначався насамперед ретельно продуманим вибором системи захисних груп у вихідних сполуках. Дійсно, наявність трьох різних захисних груп 219, похідному вихідного тріолу 214, дозволило видаляти кожну з них саме в той момент, коли потрібно провести те або інше перетворення селективно за участю конкретної гідроксильної функції, а постановка захисту на кетонну функцію в броміді 2 кетонного фрагмента протягом усього синтетичної послідовності. Примітно, що в синтезі цієї поліфункціональної цільової структури були зведені до мінімуму маніпуляції із захисними групами і не вимагалося включення допоміжних операцій постановки та зняття додаткових захистів на яких-небудь стадіях.
До цих пір ми говорили про захищені сполуки як про похідні, які забезпечують збереження тієї чи іншої функції в умовах синтетичних перетворень. Однак нерідко одне і те ж угруповання може бути захисним в одній серії реакцій і функціональним - в іншій. Нижче буде розглянуто деякі приклади, що ілюструють важливість цього аспекту використання захисних груп у синтезі.
Мабуть, найбільш простим і очевидним є випадок зі складно-ефір-ним захистом спиртової групи. Як ми вже зазначали вище, цей захист дозволяє зберегти спиртову функцію в умовах проведення таких реакцій як окислення або глікозилювання. Однак синтетично не менш важлива здатність складних ефірів, особливо таких, як трифторацетати або трифлат, служити активними електрофілами в реакціях з карбаніонними нук-леофілами для утворення зв'язку С-С (див., наприклад, схему 2.79).
Інший класичний спосіб захисту спиртів - перетворення їх на тритилові ефіри. Найбільш часто цей спосіб використовується для того, щоб виключити можливість протікання електрофільного заміщення водню відповідної гідроксильної групи. Однак у разі вторинних спиртів перехід до тритильної групи істотно полегшує відрив гідрид-іону від а-СН-фрагменту під дією таких специфічних каталізаторів, як тритил-катіон, внаслідок чого може досить легко відбуватися диспропорціонування з утворенням кетонного фрагменту та трифенілметану. . На схемі 2.93 наведено приклад використання цієї особливості тритильного захисту для проведення селективного окислення вторинної спиртової групи в біфункціональному субстраті 227 .
| Схема 2.93 |
Добре відомо, що перетворення альдегідного карбонілу на дитиоаце-тальную функцію забезпечує збереження цього карбонілу в умовах реакцій нуклеофільного приєднання, окислення або гідридного відновлення. Але не менш важливою для синтезу є та обставина, що дитіоацеталі можуть бути зручними попередниками для генерації відповідних карбаніонних реагентів (під дією таких підстав, як бутиллітій), і в наступному розділі ми докладніше розглянемо специфіку застосування дитіоацеталів.
Перетворення кетонів на кеталі - традиційний прийом захисту цього фрагмента в умовах відновлення, особливо корисний у тих випадках, коли можлива селективна постановка цього захисту по одній із карбонільних груп субстрату. Так, монокеталь 228 (схема 2.94) легко і селективно можна одержати з відповідного дикетону, оскільки друга кетонна група (при С-17) у цьому з'єднанні стерично утруднена. Відновлення 228 боргідридом натрію дає (після гідролізу захисної групи) з майже кількісним виходом кетоспирт 229 - результат, можна сказати, банальний. Однак виявляється, що при відновленні того ж субстрату 228 може бути забезпечена з такою ж повнотою і зворотна регіоселективність, а саме, виняткове відновлення С-3 центру. Цей парадоксальний, на перший погляд, результат досягається, якщо проводити відновлення за допомогою дііодсилана, реагенту специфічного розщеплення та гідрогенолі через діоксоланова угруповання. Таким чином, у реакції 228 → 230 ке-тальна група (лише замаскований еквівалент кетогрупи!) Виступає в ролі функції з досить незвичайними властивостями.
| Схема 2.94 |
У ряді похідних кислот особливе місце займають аміди внаслідок їх зниженої електрофільності і, відповідно, підвищеної стабільності в умовах методів, які зазвичай застосовуються для розщеплення інших карбоксильних похідних. В цілому, однак, амідна зашита використовується не дуже часто в синтезі саме через жорсткість умов, необхідних для регенерації карбоксильної функції (див. приклади в роботі). Тим не менш, саме з використанням амідів вдалося суттєво спростити вирішення проблем селективності в реакції Міхаеля в ряді похідних а,р-не-граничних кислот. Так, відомо, що взаємодія ефірів таких кислот з магній-або літій-органічними сполуками зазвичай призводить до утворення сумішей продуктів 1,2- та 1,4-приєднання. У деяких (але далеко не у всіх!) випадках проблему селективного отримання 1,4-аддуктів вдається вирішити за допомогою купратних реагентів. Ситуація різко спрощується, якщо брати диметиламіди типу 231 (див. схему 2.95) як акцептори Міхаеля. Завдяки наявності диметиламідного фрагмента повністю блокується атака нуклеофіла по карбонильному атому вуглецю, і реакції з літійорганічними реагентами різної природи протікають виключно як 1,4-приєднання. Більш того, карбаніонний інтермедіат, що утворюється на першій стадії, володіє достатньою стабільністю в умовах приєднання по Міхаелю, що дає можливість далі вводити його в реакції з широким колом елекгрофілів і таким чином отримувати набір різноманітних продуктів приєднання С-нуклеофілів і С-елекгрофілів по подвійному зв'язку субстрату типу 231. Того ж результату можна досягти при роботі з триметилгідразидами кислот, як, наприклад, 232 .
| Схема 2.95 |
У цьому розділі були викладені деякі загальні принципи застосування захисних груп на прикладах, що відносяться до хімії спиртової та - меншою мірою - карбонільної груп. До теперішнього часу розроблена досить витончена система захисту багатьох основних функціональних груп , і інтенсивні дослідження у цій галузі продовжуються. Так, у першому виданні монографії із захисних груп (Green,«Protective Groups in Chemistry», 1981) описано приблизно 500 різних захистів для п'яти типів функціональних груп. На момент публікації другого видання цієї монографії в 1991 р.)