У 2000 році американський нейробіолог Ерік Кандель спільно з двома своїми колегами, Полом Грінгардом та Арвідом Карлссоном, отримав Нобелівську премію з фізіології чи медицини - «за відкриття, пов'язані з передачею сигналів у нервовій системі».

У книзі «У пошуках пам'яті», випущеної російським видавництвом Corpus, Кандель докладно описує своє життя та наукову кар'єру, присвячену дослідженню пам'яті. Найважливішим моментом цієї кар'єри, що на десятиліття визначила її розвиток, став вибір об'єкта для експерименту.

Ідеальний організм

Наприкінці п'ятдесятих років Канделя, ще молодого вченого, найбільше цікавило питання біологічних основ процесу навчання, запам'ятовування. Він був переконаний, що досліджувати їх треба лише на рівні окремих клітин, працюючи з найпростішими формами поведінки - рефлексами.

Кандел пішов півроку на пошуки ідеального організму. Ссавці не підходили - надто складна нервова система. Треба було вибирати із безхребетних. Але якщо колеги Канделя експериментували з раками, омарами, бджолами, мухами, хробаками чи равликами, він обрав собі молюска аплізію.

Вперше аплізію описали ще в античності, назвавши її морським зайцем (за віддалену подібність із полохливим вухатим звіром).

Деякі античні дослідники вважали аплізію священною твариною - дуже вже вражала їх реакція на загрозу: потривожена аплізія рясно виділяє яскраву фіолетову рідину, схожу на чорнило.

Для Канделя то був радикальний інстинктивний вибір. На той момент аплізію докладно вивчали лише двоє біологів, причому обидва жили у Франції. Їхній досвід був Канделю необхідний, тому йому довелося піти з Національних інститутів здоров'я в США, де він на той момент успішно працював, і переїхати на інший континент.

Але рішення було виправданим. Справа в тому, що нервова система аплізії проста і складається з невеликої кількості клітин. При цьому клітини дуже великі – деякі видно навіть неозброєним оком. Таким чином, вчений міг скласти карту всієї системи нейронних ланцюгів, які управляють тією чи іншою формою поведінки молюска.

Кандель знайшов об'єкт, на якому ще довгі роки проводив найважливіші дослідження процесів навчання та формування пам'яті:

З'ясовувалося, що робота з аплізією як експериментальний об'єкт не тільки напрочуд інформативна, а й приносить масу задоволення. Мої стосунки з аплізією, які почалися з пристрасного захоплення, породженого надією знайти відповідну для досліджень тварину, переростали в серйозний зв'язок.

У цій статті ми розповімо про основні відкриття та експериментальні підтвердження нейрофізіологічних теорій, які вдалося зробити завдяки дослідженню аплізії.

Під впливом навчання змінюються навіть найпростіші форми поведінки

Канделя повною мірою вважатимуться послідовником знаменитого вітчизняного фізіолога Івана Петровича Павлова. Перші його експерименти з аплізією схожі з павловськими - з допомогою штучних сенсорних подразників Кандель домагався від молюска зміни поведінки. З тією різницею, що поведінка ссавця, навіть рефлекторне, влаштовано набагато складніше, ніж у молюска - і простому організмі Кандель зміг показати, зміна поведінки відбувається лише на рівні окремих нейронних зв'язків.

Аплізія дихає за допомогою зябер і для їх захисту рефлекторно втягує їх. У всіх аплізій за це відповідають ті самі нейрони. Здавалося б, така проста поведінка у здорового організму завжди однакова. Але з'ясувалося, що це не так:

при неодноразових дотиках до поверхні шкіри молюска амплітуда рефлексу втягування зябер поступово зменшується, а зв'язок між нейронами, задіяними в рефлексі, послаблювався - це ефект звикання;

при ударах струму, що викликають підвищену чутливість ( сенсибілізацію) у молюска, рефлекс втягування зябер посилювався, також посилювався зв'язок між нейронами;

чергуючи дотики і удари струмом (слабкі і сильні роздратування), Кандель домігся того, що в аплізії відбулася їхня асоціація - молюск почав сильно втягувати зябра навіть при слабкому роздратуванні - це класичний умовний рефлекс.

Нейрони аплізії поєднуються в дев'ять нервових вузлів - гангліїв. Реакції, пов'язані з рефлексом втягування зябер, відбуваються у великому абдомінальному ганглії

Що це означає? У молюска є прості поведінкові аналоги складних форм поведінки, які характеризують навчання у ссавців, зокрема людини. Аплізія запам'ятовувала свій досвід, та її рефлекс втягування зябер працював по-різному залежно від попереднього подразнення.

Навчання та пам'ять - це зміни зв'язків між нейронами

Як саме працює рефлекс втягування зябер у молюска? Завдяки простій будові аплізії, Канделю вдалося зрозуміти механізм цієї реакції. Виявилося, що за неї відповідають два різні типи нейронів - сенсорні нейрони, в яких при подразненні виникає потенціал дії, і моторні, в яких виникають потенціали у відповідь, що призводить до втягування зябер.

Внаслідок звикання до подразника або, навпаки, підвищення чутливості змінювався зв'язок між сенсорним нейроном та мотонейроном – ефективність передачі сигналів між ними знижувалася або посилювалася.

Процес навчання у живих істот відбувається не в якомусь конкретному нейроні, а всередині сталого зв'язку між двома нейронами. Такий зв'язок, з'єднання нейронів, називається синапсом.

У своїх найпростіших формах навчання здійснює вибір із широкого репертуару заздалегідь заданих зв'язків та змінює силу певного підмножини цих зв'язків.

Ерік Кандель, нейробіолог, нобелівський лауреат

Підбиваючи в журнальній статті підсумки перших експериментів з аплізією, Кандель підкреслив, що використання методів вироблення умовних рефлексів може дозволити дослідити і складніші форми зміни поведінки. І мав рацію.

Навчання призводить до фізіологічної зміни нервової системи

Наша пам'ять ділиться на короткочасну та довготривалу. У першій досить невеликий обсяг - це те, що ми сприйняли за останні, скажімо, півхвилини, а потім забули. Те, що ми запам'ятовуємо, відкладається у довгостроковій пам'яті, навіщо у мозку синтезується новий білок.

Але, як виявилося, справа не лише у білку. Експерименти на аплізії показали, що у процесі навчання у нервовій системі змінюється число нейронних зв'язків.

При формуванні довгострокової пам'яті нейрони відрощують нові закінчення, набувають нових зв'язків, посилюють старі. А якщо багаторазово викликати у нервової системи звикання, то нейрони, навпаки, втягують існуючі закінчення, які зв'язки стають неактивними.

Таким чином, навчання призводить до постійних фізіологічних змін нервової системи. На прикладі з аплізією це виглядало так: в ході експерименту молюск навчився посилено реагувати на дотик однакової сили, і якщо спочатку тільки втягував зябра, то тепер почав ще випускати чорнило.

Це означає, що під впливом подразнення посилювався зв'язок сенсорного нейрона не тільки з мотонейроном, який відповідає за зябра, але і з мотонейроном чорнильної залози. Оскільки аплізія мала пам'ять про посилену реакцію на дотик, сенсорний нейрон при черговому роздратуванні почав давати посилений сигнал відразу двом мотонейронам - і тварина поводилася по-іншому.

У 90-ті роки були проведені експерименти, які зафіксували постійні зміни соматосенсорної кори головного мозку в результаті навчання спочатку у мавп, а потім у людини.

Зокрема, було виявлено, що у скрипалів та віолончелістів область кори, яка відповідає за пальці лівої руки, якими вони затискають струни, удвічі більша, ніж у мозку немузиканта. Крім того, у тих, хто грає на струнних з дитинства, ця область розвинена краще, ніж у тих, хто почав грати у підлітковому віці і пізніше – у дитинстві наш мозок пластичніший. До речі, область, яка відповідає за пальці правої руки, так не розвивається, адже вони виконують простішу роботу – тримають смичок.

Формувати пам'ять допомагають нейромедіатори

За словами Канделя, він та його колеги, досліджуючи аплізію на рівні синаптичних зв'язків, лише «прокладали шлях зовнішніми колами наукового лабіринту». Новим завданням вченого було визначити, як саме відбуваються ці синаптичні зміни на молекулярному рівні.

На жаль, формат цієї короткої статті не дозволяє нам пояснити результати дослідження у всіх подробицях. Навіть схематичний опис механізму запам'ятовування виглядає непросто:

По суті, ця схема стала останнім акордом, після якого питання про присудження Нобелівської премії Канделю та колегам було справою вирішеною.

Сильно спрощуючи, можна сказати, що завдяки новим експериментам виявили третій учасник процесу формування спогадів - модуляторний інтернейрон. Він виділяє серотонін- нейромедіатор, відомий у народі як «гормон щастя» за свій заспокійливий вплив на ділянці мозку. Є серотонін і в аплізії, і це саме за його допомогою відбувається посилення синаптичного зв'язку між сенсорним і моторним нейроном, про що ми говорили раніше.

В іншому схема на молекулярному рівні приблизно така. Закінчення сенсорного нейрона виробляє сигнальну речовину, яка активізує регуляторний білок. протеїнкіназу А. Цей білок створює умови для викиду ще одного нейромедіатора. глутамату, що надає збуджуючу дію в нашому мозку Поки ця реакція активна, у нас (як і дорога аплізія) виникає ефект короткочасної пам'яті.

Коли реакція повторюється постійно (наприклад, постійне роздратування аплізії), протеїнкінази А стає дуже багато, вона проникає в ядро ​​сенсорного нейрона. За допомогою цього активізується останній важливий елемент формування пам'яті білок CREB. Цей білок регулює експресію генів та змінює структуру нервових клітин. на генетичному рівні. Звідси й відбувається зростання нових нейронних закінчень, що забезпечує зміну поведінки та довготривалу пам'ять.

У ході експериментів вчені блокували роботу білка CREB, і одного цього було достатньо, щоб перешкодити формуванню довготривалої пам'яті, при цьому короткочасна працювала як і раніше.

Багаторазові удари струмом - це важливий досвід для аплізії, так само, як уміння грати на фортепіано або відмінювати французькі дієслова може бути важливим досвідом для нас: повторення - мати вчення, тому що воно необхідне довгостроковій пам'яті.

Ерік Кандель, нейробіолог, нобелівський лауреат

Звичайно, підкреслює Кандель, цей принцип має багато винятків. Наприклад, травмуючий чи надзвичайно емоційний досвід дозволяє обійти звичну схему та записати всю картину спогадів швидко.

По секрету: це відбувається тому, що в організмі є білки, які відключають механізми придушення експресії генів та дозволяють проводити генетичні зміни швидше. Але про це, мабуть, наступного разу.

Ерік Кандель

У пошуках пам'яті

Виникнення нової науки про людську психіку

Передмова

Розібратися в біологічній природі людської психіки – ключове завдання науки ХХІ століття. Ми прагнемо зрозуміти біологічну природу сприйняття, навчання, пам'яті, мислення, свідомості та меж свободи волі. Ще кілька десятиліть тому здавалося немислимим, що біологи матимуть можливість вивчати ці явища. До середини XX століття ідею того, що найглибші таємниці людської психіки, найскладнішої системи явищ у всесвіті, можуть бути доступні біологічному аналізу, можливо навіть на молекулярному рівні, не можна було приймати всерйоз.

Вражаючі досягнення в галузі біології останніх п'ятдесят років зробили це можливим. Вчинене Джеймсом Вотсоном і Френсісом Криком у 1953 році відкриття структури ДНК справило революцію в біології, надавши їй раціональну основу для вивчення того, як інформація, записана в генах, керує роботою клітини. Це відкриття дозволило зрозуміти фундаментальні принципи регуляції роботи генів - як гени забезпечують синтез білків, що визначають функціонування клітин, як гени та білки включаються та вимикаються в ході розвитку організму, визначаючи його будову. Коли ці видатні досягнення залишилися позаду, біологія поряд із фізикою та хімією зайняла центральне місце у сузір'ї природничих наук.

Озброєна новими знаннями та впевненістю, біологія прямувала до своєї найвищої мети – розібратися в біологічній природі людської психіки. Робота в цьому напрямі, який довгий час вважався ненауковим, вже йде повним ходом. Більш того, коли історики науки розглядатимуть останні два десятиліття XX століття, вони, швидше за все, звернуть увагу на несподіваний факт: найцінніші відкриття того часу, що стосуються людської психіки, були отримані не в рамках дисциплін, які традиційно працювали в цій галузі, таких як філософія, психологія чи психоаналіз. Вони стали можливі завдяки злиттю цих дисциплін з біологією мозку – новою синтетичною дисципліною, яка розцвіла завдяки вражаючим досягненням молекулярної біології. У результаті виникла нова наука про психіку, яка використовує можливості молекулярної біології на дослідження великих таємниць життя.

В основі нової науки лежать п'ять принципів. Перший полягає в тому, що наша психіка невіддільна від мозку. Мозок - це складний біологічний орган, що володіє величезними обчислювальними здібностями, який формує відчуття, регулює думки і почуття і управляє діями. Мозок відповідає не лише за порівняно прості форми рухової поведінки, такі як біг чи прийом їжі, а й за ті складні дії, в яких ми бачимо квінтесенцію людської природи: мислення, мовлення чи створення творів мистецтва. У цьому вся аспекті людська психіка постає системою операцій, виконуваних мозком, майже як і, як ходьба - це система операцій, виконуваних ногами, лише разі мозку система значно складніше.

Другий принцип полягає в тому, що кожна психічна функція мозку, від найпростіших рефлексів до найбільш творчих форм діяльності в галузі мови, музики та образотворчого мистецтва, виконується спеціалізованими нейронними ланцюгами, що проходять у різних ділянках мозку. Тому біологію людської психіки краще позначати терміном biology of mind, що вказує на систему психічних операцій, що виконуються цими ланцюгами, ніж терміном biology of the mind, що має на увазі деяке місце розташування нашої психіки і припускає, що у нас в мозку є певне місце, в якому виконуються всі психічні операції.

Третій принцип: всі ці ланцюги складаються з тих самих елементарних сигнальних одиниць - нервових клітин (нейронів). Четвертий: у нейронних ланцюгах для генерації сигналів усередині нервових клітин та передачі їх між клітинами використовуються молекули особливих речовин. І останній принцип: ці специфічні сигнальні молекули є еволюційно консервативними, тобто залишаються незмінними протягом мільйонів років еволюції. Деякі з них були присутні в клітинах наших стародавніх предків і можуть бути виявлені сьогодні у найдальших і еволюційно примітивних родичів - одноклітинних організмів, таких як бактерії та дріжджі, і простих багатоклітинних організмів типу черв'яків, мух та равликів. Щоб успішно маневрувати у своєму середовищі, ці істоти використовують молекули тих самих речовин, що й ми, щоб керувати своїм повсякденним життям та пристосовуватися до навколишнього середовища.

Таким чином, нова наука про психіку не тільки відкриває нам шлях до пізнання самих себе (як ми сприймаємо навколишнє, вчимося, запам'ятовуємо, відчуваємо та діємо), а й дає можливість по-новому поглянути на себе в контексті біологічної еволюції. Вона дозволяє зрозуміти, що людська психіка розвинулася на основі речовин, якими користувалися наші примітивні предки, і що надзвичайна консервативність молекулярних механізмів, що регулюють різноманітні життєві процеси, властива також і нашій психіці.

У зв'язку з тим, як багато біологія психіки може зробити для нашого особистого та суспільного добробуту, наукова спільнота сьогодні одностайна: ця дисципліна стане для XXI століття тим самим, чим для XX століття стала біологія гена.

Крім того, що нова наука про психіку звертається до ключових питань, що займали уми західних мислителів з тих пір, як понад дві тисячі років тому Сократ і Платон вперше взялися розмірковувати про природу психічних процесів, вона також відкриває можливість на практиці розібратися у важливих для нашого повсякденного життя. питаннях, що стосуються психіки Наука перестала бути прерогативою вчених. Тепер вона – невід'ємна частина сучасного життя та культури. Засоби масової інформації майже щодня передають відомості спеціального характеру, навряд чи доступні для розуміння широкому загалу. Люди читають про втрату пам'яті, що викликається хворобою Альцгеймера, і про так звану вікову втрату пам'яті і намагаються зрозуміти, часто безуспішно, різницю між цими двома розладами, з яких перше невблаганно прогресує і призводить до смерті, а друге відноситься до порівняно легких недуг. Вони чують про ноотропні препарати, але погано уявляють собі, чого від них чекати. Їм кажуть, що гени впливають на поведінку і що порушення у цих генах викликають психічні захворювання та неврологічні розлади, але не кажуть, як це відбувається. Нарешті, люди читають, що відмінності здібностей, пов'язані зі статтю, впливають на освіту та кар'єру чоловіків та жінок. Чи означає це, що жіночий мозок відрізняється від чоловічого?

Арвід Карлсон.

Підлога Грінгард.

Ерік Кандель.

Будова синаптичної бляшки – контакту між двома нейронами.

Нервова система молюска аплізії складається з 20 тисяч нейронів, тому на ній зручно вивчати процеси запам'ятовування.

Нобелівськими преміями з фізіології та медицини за 2000 рік відзначено швед Арвід Карлссонта американці Пол Грінгарді Ерік Кандель.Їхні роботи дозволили зрозуміти, як здійснюється передача сигналів у нервовій системі від одного нейрона до іншого. Цей процес відбувається у місцях їхнього контакту - так званих синапсах. Довгий відросток одного нейрона закінчується на тілі іншого розширенням – бляшкою, у якій постійно виробляються речовини-посередники. Коли по відростку приходить нервовий сигнал, ці речовини, що накопичуються в мікроскопічних бульбашках, викидаються в щілину між бляшкою і нейроном, що приймає, і відкривають в мембрані останнього канали для іонів. Починається перетікання іонів між начинкою нейрона і навколишнім середовищем, що і становить суть нервового імпульсу.

Арвід Карлссон, який працює на кафедрі фармакології Готенбурзького університету, виявив, що важливою речовиною-посередником для роботи мозку є дофамін (до його досліджень вважалося, що дофамін використовується в організмі лише як напівфабрикат для виготовлення іншого відомого посередника – норадреналіну). Це відкриття дозволило розробити медикаменти для лікування нервових хвороб, пов'язаних із недостатнім виробленням дофаміну в мозку, наприклад хвороби Паркінсона.

Пол Грінгард, співробітник Рокфеллерівського університету в Нью-Йорку, розкрив подробиці процесу передачі нервового імпульсу через синапс за допомогою посередників. Він показав, що дофамін, надійшовши в синаптичну щілину, призводить до зростання концентрації іншого посередника – циклічного аденозинмонофосфату, а він, у свою чергу, активізує спеціальний фермент, завдання якого – приєднувати до молекул певних білків фосфатні групи (фосфорилювати білки). Іонні канали в мембрані нейрона заткнуті пробками із спеціального білка. Коли до молекул цього білка приєднується фосфат, вони змінюють форму і в пробках виникають отвори, що дозволяють іонам пересуватися. Виявилося, що й багато інших процесів у нервовій клітині керуються саме через фосфорилювання та дефосфорилювання білків.

Ерік Кандель, уродженець Австрії, який працює в Колумбійському університеті (США), вивчаючи пам'ять тропічного морського молюска - аплізії, виявив, що відкритий Грінгардом механізм фосфорилювання білків, що керують рухом іонів через мембрану, бере участь і у формуванні пам'яті. Надалі Кандель показав, що короткочасна пам'ять полягає в зміні форми білків при приєднанні фосфату, а довготривала - синтезі нових білків. Нещодавно Ерік Кандель створив фармацевтичну фірму, яка на основі його відкриттів розроблятиме медикаменти, які покращують пам'ять.

Про лауреатів Нобелівської премії з фізики - Ж. І. Алфьорова, Т. Кремера і Д.-С. Кілбі - можна прочитати в журналі "Наука і життя" № 12, 2000

Eric Richard Kandel

Батьки Еріка народилися на території сучасної України: мати – у Коломиї, а батько у містечку Олешко (біля Львова). Батьки Еріка одружилися 1923 року. Батько на той час мав власний магазин іграшок. Але в березні 1938 року, після анексії Австрії Німеччиною, єврейську власність експропріювали - не став винятком і магазинчик Германа Канделя, отця Еріка.

У дев'ятирічному віці Еріку та його чотирнадцятирічному братові Людвігу судилося самим перетнути Атлантичний океан. Навесні 1939 року вони відпливли кораблем «Герольштейн» з Антверпена. 11 травня брати прибули до Брукліна, до свого дядька. Пізніше до США успішно дісталися також їхні батьки.

Завдяки зусиллям дідуся, Ерік був присвячений всім єврейським традиціям, тому без проблем був прийнятий в єшиву Флетбуш, яку закінчив у 1944 році. Пізніше вступив до школи Еразмус Холл, де здобув середню освіту. В Еразмусі Холлі Кандель працював спортивним оглядачем у шкільній газеті. Вищу освіту здобув у Гарвардському університеті. У 1952 році почав навчатися в Медичній школі Нью-Йоркського університету. Під час навчання познайомився зі своєю майбутньою дружиною Деніз Бистрін. У цей час також проводив дослідження у лабораторії Гаррі Грундфесту в Колумбійському університеті. У 1962 році поїхав до Парижа для вивчення молюска аплізії ( Aplysia californica). І це визначило його подальшу долю.

Використовуючи як модель нервову систему морського молюска аплізії, він виявив, що зміни діяльності синапсу є основними в механізмі пам'яті. Фосфорилювання білка в синапсі відіграє важливу роль у формуванні короткострокової пам'яті. Для формування довгострокової пам'яті також необхідні перетворення у синтезі білка, які призводять до змін форми та функції синапсу. При збудженні обох нейронів даного синапсу починають відбуватися зміни у його синаптичній щілини, які власними силами не доводять, що вони стосуються короткочасної пам'яті, хоч і впливають проходження сигналу через синапс. Якщо образ у пам'яті підтримується за допомогою позитивних зворотних зв'язків – самозбудження, то зміни в синапсі можуть, звичайно, розірвати зв'язок та погасити цей образ, але не навпаки.

Спочатку Ерік Кандель почав вивчати механізми формування пам'яті у ссавців, проте для розуміння основних процесів пам'яті їхня нервова система виявилася дуже складною. Вчений вирішив використовувати простішу експериментальну модель - нервову систему аплізії, що складається з 20 000 нейронів, багато з яких великого розміру (до 1 мм).

Ерік Кандель довів, що в аплізії як короткострокова, так і довгострокова пам'ять «локалізується» в синапсі, у 90-х роках він провів подібні дослідження на мишах. Вченому вдалося довести, що такий самий тип формування пам'яті, який був виявлений у молюсків, існує і у ссавців.

Аналогічні механізми пам'яті Ерік Кандель виявив у людини. Можна сказати, що пам'ять людини «локалізується в синапсах» та зміни функції синапсу є основними у процесі формування різних типів пам'яті. Краще сказати, що пам'ять не локалізується в самому синапсі, а визначається провідністю цього синапсу. Хоча шлях до розуміння всього складного комплексу процесу пам'яті ще довгий, результати досліджень Еріка Канделя стали основою подальшого наукового пошуку.

2000 року Ерік Кандель спільно з Арвідом Карлссоном та Полом Грінгардом був нагороджений Нобелівською премією з фізіології та медицини «за відкриття, пов'язані з передачею сигналів у нервовій системі».