Zwyczajowo nazywa się geny polimorficzne, jeśli są one reprezentowane w populacji przez kilka odmian - allele, które determinują różnorodność cech w obrębie gatunku.
Polimorfizm genetyczny (grecki) genetyk- dotyczące urodzenia, pochodzenia; grecki polityki- wiele i morf - typ, forma, obraz) - różnorodność częstości alleli homozygot. Różnice między allelami tego samego genu zwykle obejmują niewielkie różnice w jego kodzie „genetycznym”. Duża część polimorfizmu genetycznego polega na podstawieniu jednego nukleotydu na inny i zmianie liczby powtarzających się fragmentów DNA, które występują we wszystkich elementach strukturalnych genomu: eksonach, intronach, regionach regulatorowych itp. Skala polimorfizmu genetycznego w u ludzi jest taka, że pomiędzy sekwencjami DNA istnieją miliony różnic między dwojgiem ludzi, chyba że są to bliźniacy jednojajowi. Różnice te można podzielić na cztery główne kategorie:
a) nie wyrażane fenotypowo (na przykład polimorficzne skrawki DNA wykorzystywane do identyfikacji osobistej przy użyciu metod genetyki molekularnej);
b) powodowanie różnic fenotypowych (na przykład koloru włosów lub wzrostu), ale nie predyspozycji do choroby;
c) odgrywanie pewnej roli w patogenezie choroby (na przykład w chorobach wielogenowych);
d) odgrywa główną rolę w rozwoju choroby (na przykład w chorobach monogenowych).
Chociaż większość znanych polimorfizmów wyraża się albo w podstawieniu pojedynczego nukleotydu, albo w zmianie liczby powtarzających się fragmentów DNA, to jednak zmiany wpływające na fragmenty kodujące geny i wpływające na sekwencję aminokwasową ich produktów są stosunkowo rzadkie i nie są związane z konkretnego analizowanego problemu. Przede wszystkim ważne są możliwe konsekwencje polimorfizmu nitronów i 5-końcowych sekwencji niekodujących. Analiza tego zjawiska w dużej mierze zależy od tego, jak zmienne są wewnętrzne funkcje białka kodowanego przez różne allele, dotyczy to również enzymów biorących udział w tworzeniu i metabolizmie hormonów steroidowych, co będzie przedmiotem dalszej dyskusji.
Mówi się, że locus jest polimorficzny, jeśli w populacji istnieją dwa lub więcej alleli tego locus. Jeśli jednak jeden z alleli ma bardzo wysoką częstotliwość, powiedzmy 0,99 lub więcej, istnieje duże prawdopodobieństwo, że w próbce pobranej z populacji nie będzie żadnego innego allelu, chyba że próbka jest bardzo duża. Zatem locus jest ogólnie definiowany jako polimorficzny, jeśli częstość występowania najpowszechniejszego allelu jest mniejsza niż 0,99. Podział ten jest bardzo warunkowy i w literaturze można spotkać inne kryteria polimorfizmu.
Jednym z najprostszych sposobów pomiaru stopnia polimorfizmu w populacji jest obliczenie średniego stosunku loci polimorficznych i podzielenie ich całkowitej liczby przez całkowitą liczbę loci w próbie. Oczywiście miara taka w dużej mierze zależy od liczby badanych osób. Dokładniejszą miarą zmienności genetycznej w populacji jest ŚREDNIA OCZEKIWANA HETEROSYGOTYCZNOŚĆ lub RÓŻNORODNOŚĆ GENÓW. Wartość tę można wyprowadzić bezpośrednio z częstotliwości genów i jest ona znacznie mniej podatna na skutki wynikające z błędu próbkowania. Różnorodność genów w tym locus określa się w następujący sposób:
M h = 1 - SUM x i * i=1 gdzie SUM to suma, x i to częstotliwość allelu i, a m to całkowita liczba alleli w danym locus.
Dla każdego locus h jest prawdopodobieństwem, że dwa losowo wybrane allele w populacji będą się od siebie różnić. Średnią wszystkich h dla każdego badanego locus, H, można wykorzystać jako oszacowanie wielkości zmienności genetycznej w populacji.
Stopnie różnorodności genetycznej h i H są szeroko stosowane w danych uzyskanych z analiz elektroforetycznych i enzymów restrykcyjnych. Jednakże nie zawsze mogą one być odpowiednie dla danych uzyskanych z badań sekwencji DNA, ponieważ stopień różnorodności na poziomie DNA jest niezwykle wysoki. Szczególnie gdy rozważa się długie sekwencje, jest prawdopodobne, że każda z nich będzie różnić się od innych sekwencjami jednym lub większą liczbą nukleotydów. Wtedy zarówno h, jak i H będą bliskie 1 i dlatego nie będą się różnić między loci lub populacjami, a zatem nie będą miały charakteru informacyjnego.
Podczas pracy z DNA bardziej odpowiednią miarą polimorfizmu w populacji jest średnia liczba podstawień nukleotydów na pozycję pomiędzy dwiema losowo wybranymi sekwencjami. To oszacowanie nazywa się różnorodnością nukleotydów (Nei M., Li W.-H., 1979) i oznacza się p:
P = SUMA (x * x * p) i,j i j ij gdzie x i oraz x j to częstości sekwencji i-tego i j-tego typu, a pij to proporcja różnic nukleotydowych pomiędzy i-tym i j -tego typu sekwencji.
Obecnie istnieje kilka prac poświęconych badaniu różnorodności nukleotydów na poziomie sekwencji DNA. Jedną z takich prac przeprowadzono dla locus kodującego dehydrogenazę alkoholową D. melanogaster (Adh) (Nei M., 1987).
Zbadano 11 sekwencji o długości 2379 nukleotydów. Ignorując delecje i insercje, zidentyfikowano dziewięć różnych alleli, z których jeden był reprezentowany przez trzy, a pozostałe osiem przez jedną sekwencję. Zatem częstotliwości x 1 - x 8 były równe 1/11, a x 9 = 3/11. Czterdzieści trzy pozycje były polimorficzne. Najpierw obliczono proporcje różnic nukleotydowych dla każdej pary sekwencji i przedstawiono w tabeli:
Na przykład allele 1-S i 2-S różniły się w trzech pozycjach z 2,379, zatem n 12 = 0,13%. Wartość n otrzymana ze wzoru 3,20 okazała się równa 0,007.
Polimorfizm genetyczny i choroby dziedziczne.
W 1902 roku Garrod zaproponował, że zaburzenia metaboliczne, takie jak alkaptonuria, są skrajnym wyrazem chemicznej indywidualności organizmu. Prawdziwy zakres różnorodności genetycznej po raz pierwszy stał się widoczny, gdy elektroforeza ekstraktów komórkowych (bez wcześniejszego oczyszczania enzymatycznego) wykazała istnienie wielu izoform strukturalnych dla wielu białek. Obecność izoform wynika z występowania w populacji wielu wariantów genów (alleli) tego białka. Allele mają identyczną lokalizację na chromosomach homologicznych.
Większość genów w każdym organizmie jest reprezentowana przez dwa allele, jeden odziedziczony od ojca, drugi od matki. Jeśli oba allele są identyczne, organizm uważa się za homozygotyczny, jeśli jest inny - za heterozygotyczny.
W procesie ewolucji w wyniku mutacji z pojedynczego allelu poprzedzającego powstały różne allele, najczęściej różniące się od siebie zastąpieniem jednego nukleotydu (mutacja zmiany sensu). Zazwyczaj białka kodowane przez różne allele tego samego genu mają te same właściwości funkcjonalne, to znaczy podstawienie aminokwasów jest obojętne lub prawie obojętne z punktu widzenia doboru naturalnego.
Obecność pewnych alleli często ocenia się na podstawie analizy sekwencji aminokwasów odpowiednich białek. W przypadku wielu genów (np. genu łańcucha beta globiny) możliwe jest wyizolowanie allelu prawidłowego – najczęstszego w populacji, który występuje znacznie częściej niż inne. Czasami wśród alleli nie ma ani jednego, który można by uznać za normalny. Niezwykle wysoki polimorfizm jest charakterystyczny na przykład dla genu apoproteiny (a) i genu łańcucha alfa haptoglobiny. Gen uważa się za polimorficzny, jeśli jego najczęstszy allel występuje u mniej niż 99% ludzi. Definicja ta odzwierciedla jedynie występowanie różnych alleli, a nie ich różnice funkcjonalne.
Koncepcja polimorfizmu rozwinęła się wraz z odkryciem niezwykłej zmienności sekwencji DNA. W genomach różnych ludzi różni się 1 na 100-200 par nukleotydów; jest to zgodne z heterozygotycznością przy 1 z 250–500 pz. Nowoczesne metody umożliwiają identyfikację pojedynczych podstawień nukleotydowych w regionach kodujących, które mogą być nonsensowne lub powodować zmiany w sekwencji aminokwasów. Polimorfizm DNA jest jeszcze bardziej wyraźny w niekodujących regionach genomu, które mają niewielki lub żaden wpływ na ekspresję genów.
Oprócz zamiany poszczególnych nukleotydów polimorfizm DNA opiera się na insercjach, delecjach i zmianach liczby powtórzeń tandemowych. Istnieją powtórzenia tandemowe różniące się liczbą (długie) (DNA minisatelitarne) i krótkie (Tetra-, tri-, di- lub mononukleotydy) powtórzenia tandemowe (DNA mikrosatelitarne).
Stopień polimorfizmu DNA jest taki, że istnieją miliony różnic między sekwencjami DNA dwóch osób, chyba że są to bliźnięta jednojajowe. Różnice te można podzielić na cztery szerokie kategorie:
Fenotypowo niewyrażony (na przykład polimorficzne skrawki DNA stosowane do identyfikacji osobistej przy użyciu metod genetyki molekularnej);
Powodowanie różnic fenotypowych (na przykład koloru włosów lub wzrostu), ale nie predyspozycji do chorób;
Odgrywanie pewnej roli w patogenezie choroby (na przykład w chorobach wielogenowych);
Odgrywając główną rolę w rozwoju choroby (na przykład z
Polimorfizm genetyczny rozumiany jest jako stan długotrwałego zróżnicowania genotypów, w którym częstość występowania nawet najrzadszych genotypów w populacjach przekracza 1%. Polimorfizm genetyczny utrzymuje się poprzez mutacje i rekombinacje materiału genetycznego. Jak pokazują liczne badania, polimorfizm genetyczny jest zjawiskiem powszechnym. Zatem według teoretycznych obliczeń potomstwo powstałe w wyniku skrzyżowania dwóch osobników różniących się jedynie dziesięcioma loci, z których każdy jest reprezentowany przez 4 możliwe allele, będzie liczyło około 10 miliardów osobników o różnych genotypach.
Im większy zasób polimorfizmu genetycznego w danej populacji, tym łatwiej jest jej przystosować się do nowego środowiska i tym szybciej postępuje ewolucja. Jednak oszacowanie liczby alleli polimorficznych tradycyjnymi metodami genetycznymi jest prawie niemożliwe, ponieważ sam fakt obecności genu w genotypie ustala się poprzez krzyżowanie osobników o różnych formach fenotypu określonego przez ten gen. Wiedząc, jaki odsetek populacji stanowią osobniki o różnych fenotypach, można dowiedzieć się, ile alleli bierze udział w powstawaniu danej cechy.
Od lat 60. XX wieku metoda elektroforezy białek (w tym enzymów) w żelu znalazła szerokie zastosowanie w celu określenia polimorfizmu genetycznego. Metodą tą można spowodować przemieszczanie się białek w polu elektrycznym, w zależności od ich wielkości, konfiguracji i ładunku całkowitego, do różnych części żelu, a następnie, w zależności od lokalizacji i liczby pojawiających się plamek, można zidentyfikować badaną substancję. Aby ocenić stopień polimorfizmu niektórych białek w populacjach, zwykle bada się około 20 lub więcej loci, a następnie matematycznie określa się liczbę genów allelicznych oraz stosunek homo- i heterozygot. Badania pokazują, że niektóre geny są zwykle monomorficzne, podczas gdy inne są skrajnie polimorficzne.
Wyróżnia się polimorfizm przejściowy i zrównoważony, który zależy od wartości selekcyjnej genów i presji doboru naturalnego.
Polimorfizm przejściowy występuje w populacji, gdy allel, który kiedyś był powszechny, zostaje zastąpiony innymi allelami, które zapewniają nosicielom większą sprawność (allelizm wielokrotny). W przypadku polimorfizmu przejściowego obserwuje się zmianę kierunkową w odsetku form genotypowych. Polimorfizm przejściowy jest główną ścieżką ewolucji, jej dynamiką. Przykładem polimorfizmu przejściowego może być zjawisko mechanizmu przemysłowego. Tak więc w wyniku zanieczyszczenia powietrza w przemysłowych miastach Anglii w ciągu ostatnich stu lat u ponad 80 gatunków motyli pojawiły się ciemne formy. Na przykład, jeśli przed 1848 rokiem ćmy brzozowe miały bladokremowy kolor z czarnymi kropkami i pojedynczymi ciemnymi plamami, to w 1848 roku w Manchesterze pojawiły się pierwsze formy o ciemnym kolorze, a do 1895 roku 98% ciem było już ciemne. Nastąpiło to w wyniku zakopywania pni drzew i selektywnego zjadania lekkich ćm przez drozdy i rudziki. Później odkryto, że ciemne zabarwienie ciała ciem jest spowodowane zmutowanym allelem melanistycznym.
Zrównoważony polimorfizm charakteryzuje się brakiem zmiany stosunków liczbowych różnych form i genotypów w populacjach w stabilnych warunkach środowiskowych. W tym przypadku odsetek form albo pozostaje taki sam z pokolenia na pokolenie, albo oscyluje wokół jakiejś stałej wartości. W przeciwieństwie do przejściowego, zrównoważony polimorfizm jest statyczną ewolucją. I.I. Schmalhausen (1940) nazwał to heteromorfizmem równowagowym.
Przykładem zrównoważonego polimorfizmu jest obecność dwóch płci u zwierząt monogamicznych, ponieważ mają one równe zalety selektywne. Ich stosunek w populacjach wynosi 1:1. W poligamii wartość selekcyjna przedstawicieli różnych płci może się różnić, a wtedy przedstawiciele jednej płci albo zostają zniszczeni, albo wykluczeni z reprodukcji w większym stopniu niż osobniki drugiej płci. Innym przykładem są grupy krwi człowieka według systemu ABO. Tutaj częstość występowania różnych genotypów w różnych populacjach może się różnić, jednak w każdej konkretnej populacji pozostaje stała z pokolenia na pokolenie. Wyjaśnia to fakt, że żaden genotyp nie ma selektywnej przewagi nad innymi. Tak więc, choć mężczyźni z pierwszą grupą krwi, jak pokazują statystyki, mają dłuższą oczekiwaną długość życia niż mężczyźni z innymi grupami krwi, to u nich częściej niż inni rozwija się wrzód dwunastnicy, który w przypadku perforacji może prowadzić do śmierci.
Równowaga genetyczna w populacjach może zostać zakłócona przez presję spontanicznych mutacji, które występują z określoną częstotliwością w każdym pokoleniu. Utrzymywanie się lub eliminacja tych mutacji zależy od tego, czy dobór naturalny je faworyzuje, czy przeciwstawia. Śledząc losy mutacji w danej populacji, możemy mówić o jej wartości adaptacyjnej. Ta ostatnia jest równa 1, jeśli selekcja jej nie wyklucza i nie zapobiega jej rozprzestrzenianiu się. W większości przypadków wartość adaptacyjna zmutowanych genów jest mniejsza niż 1, a jeśli mutanty są całkowicie niezdolne do reprodukcji, to wynosi zero. Tego rodzaju mutacje są odrzucane przez dobór naturalny. Jednakże ten sam gen może mutować wielokrotnie, co kompensuje jego eliminację w wyniku selekcji. W takich przypadkach można osiągnąć równowagę, w której pojawianie się i znikanie zmutowanych genów zostaje zrównoważone. Przykładem jest anemia sierpowata, gdy dominujący zmutowany gen u homozygoty prowadzi do przedwczesnej śmierci organizmu, jednak heterozygoty pod względem tego genu są odporne na malarię. Na obszarach, gdzie malaria jest powszechna, występuje zrównoważony polimorfizm w genie anemii sierpowatokrwinkowej, ponieważ wraz z eliminacją homozygot następuje przeciwselekcja na korzyść heterozygot. W wyniku selekcji wielowektorowej genotypy utrzymują się w puli genowej populacji w każdym pokoleniu, zapewniając sprawność organizmów z uwzględnieniem warunków lokalnych. Oprócz genu anemii sierpowatej w populacjach ludzkich występuje szereg innych genów polimorficznych, o których uważa się, że powodują zjawisko heterozji
Mutacje recesywne (w tym szkodliwe), które nie objawiają się fenotypowo u heterozygot, mogą kumulować się w populacjach w większym stopniu niż szkodliwe mutacje dominujące.
Polimorfizm genetyczny jest warunkiem ciągłej ewolucji. Dzięki temu w zmieniającym się środowisku zawsze mogą pojawić się warianty genetyczne wstępnie przystosowane do tych warunków. W populacji diploidalnych organizmów dwupiennych ogromna rezerwa zmienności genetycznej może być przechowywana w stanie heterozygotycznym bez manifestowania się fenotypowo. Poziom tego ostatniego może być oczywiście jeszcze wyższy w organizmach poliploidalnych, w których nie jeden, ale kilka zmutowanych alleli może być ukrytych za fenotypowo manifestującym się normalnym allelem.
Głównym źródłem polimorfizmu genetycznego są mutacje, tj. obecność kilku alleli jednego locus w populacji. Polimorficzny charakter DNA umożliwił opracowanie systemów metod analizy genetycznej i psychogenetycznej, które pozwalają na identyfikację i mapowanie szeregu genów biorących udział w powstawaniu różnic indywidualnych w badanych cechach behawioralnych.
Przykładowo zastosowanie polimorficznych markerów DNA umożliwiło zmapowanie genu na krótkim ramieniu chromosomu 4, który jest odpowiedzialny za rozwój pląsawicy Huntingtona.
Jako przykład rozważmy dwa typy markerów DNA: polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych (polimorfizm RPL) i polimorfizm powtarzających się kombinacji nukleotydów (polimorfizm 8TK). Aby zbadać polimorfizm (proces ten nazywany jest również typowaniem DNA), DNA izoluje się z komórek krwi lub innych komórek ciała zawierających DNA (na przykład pobiera się zeskrobinę z wewnętrznej strony policzka). Przy zastosowaniu technologii KRBP DNA pod wpływem enzymów rozpoznających określone sekwencje nukleotydów w DNA i selektywnie niszczących w określonych miejscach jego łańcuch zostaje pocięte na kawałki-fragmenty. Enzymy takie po raz pierwszy odkryto w bakteriach, które je wytwarzają w celu ochrony przed infekcjami wirusowymi.
Istnieją setki takich enzymów „restrykcyjnych”, z których każdy tnie DNA w określonym miejscu, rozpoznając określoną sekwencję zasad; proces ten nazywany jest ograniczeniem. Na przykład jeden z powszechnie stosowanych enzymów, EcoIII, rozpoznaje sekwencję CAATTC i przecina cząsteczkę DNA pomiędzy zasadami O i A. Sekwencja CAATTC może być reprezentowana w genomie kilka tysięcy razy. Jeśli w pewnym locus sekwencja ta jest różna u różnych osób, to u tych z nich, którzy są nosicielami zmienionej sekwencji, enzym w tym locus jej nie przetnie. W rezultacie DNA genomów niosących niestandardowe sekwencje nie zostanie przecięte w tym locus i dlatego utworzy dłuższy fragment. W ten sposób rozpoznawane są różnice w strukturze DNA. W wyniku cięcia enzymami „restrykcyjnymi” można otrzymać dwa rodzaje fragmentów odpowiadających danemu locus – długie i krótkie. Nazywa się je również allelami. Analogicznie do genów „regularnych”, polimorfizmy mogą być homozygotyczne w przypadku krótkiego fragmentu, homozygotyczne w przypadku długiego fragmentu lub heterozygotyczne w przypadku długiego i krótkiego fragmentu.
Pomimo faktu, że istnieją setki enzymów „restrykcyjnych”, które rozpoznają różne sekwencje DNA, okazuje się, że są one w stanie znaleźć tylko około 20% polimorficznych regionów DNA.
Opracowano kilka innych typów markerów DNA, które rozpoznają inne typy polimorfizmów. Na przykład szeroko stosowany jest polimorfizm powtarzających się kombinacji nukleotydów (polimorfizm §TK). Jak już wspomniano, z wciąż nieznanego powodu, DNA zawiera powtarzające się sekwencje składające się z 2, 3 lub większej liczby nukleotydów. Liczba takich powtórzeń różni się w zależności od genotypu i w tym sensie wykazują one również polimorfizm. Na przykład jeden genotyp może być nosicielem dwóch alleli zawierających 5 powtórzeń, podczas gdy inny może być nosicielem dwóch alleli zawierających 7 powtórzeń. Szacuje się, że ludzki genom zawiera około 50 000 loci zawierających podobne, powtarzalne sekwencje. Ustalono współrzędne chromosomalne wielu loci wykazujących polimorfizm §TK i obecnie wykorzystuje się je do mapowania genów strukturalnych, służąc jako współrzędne na mapach chromosomalnych.
Zatem polimorfizm genetyczny związany z obecnością tzw. mutacji neutralnych (nie zmieniających syntetyzowanego białka) jest z powodzeniem wykorzystywany w badaniach genetyki molekularnej, w tym psychogenetycznej, gdyż zmienność genetyczną identyfikowaną metodami molekularnymi można porównać ze zmiennością fenotypów. Jak dotąd tę obiecującą ścieżkę wykorzystuje się w zdecydowanej większości przypadków do badania różnych form patologii, które dają jasno określone fenotypy. Istnieją jednak podstawy, aby mieć nadzieję, że zostanie ona uwzględniona w badaniu zmienności normalnych funkcji psychicznych.
Jednym z najbardziej niezwykłych odkryć biologicznych XX wieku było określenie struktury DNA. Rozszyfrowanie kodu genetycznego, odkrycie mechanizmów transkrypcji, translacji i niektórych innych procesów na poziomie DNA stanowią fundament w budowaniu budowanej psychogenetyki - nauki, której jednym z zadań jest odkrywanie tajemnic związku między genami i psychika. Współczesne zrozumienie struktury i funkcji DNA radykalnie zmieniło nasze rozumienie struktury i funkcji genów. Obecnie geny definiuje się nie jako abstrakcyjne „czynniki dziedziczności”, ale jako funkcjonalne odcinki DNA kontrolujące syntezę białek i regulujące aktywność innych genów.
Jednym z głównych źródeł zmienności są mutacje genów. Współczesna genetyka molekularna swoje sukcesy zawdzięcza odkryciu i wykorzystaniu wzorców mutacji DNA do wykrywania i mapowania markerów genetycznych. To oni pozwolą psychogenetyce przejść od cech populacyjnych do indywidualnych.
Większość szacunków częstości wykorzystuje wykrywanie mutacji patologicznych mających wyraźny wpływ na fenotyp. Istnieje jednak wiele niepatogennych mutacji, które uważa się za stosunkowo neutralne; a niektóre mogą nawet być przydatne. Podczas ewolucji stały napływ nowych zmian nukleotydowych zapewnił wysoki stopień różnorodności genetycznej i indywidualności.
Dotyczy to wszystkich dziedzin genetyki człowieka i medycyny genetyka. Różnorodność genetyczna może objawiać się zmianami w kolorze chromosomów, zmianami w liczbie kopii segmentów DNA, podstawieniami nukleotydów w DNA, zmianami w białkach lub chorobą.
DNA sekwencje każdego regionu chromosomu są bardzo podobne u większości ludzi na świecie. W rzeczywistości losowo wybrany segment ludzkiego DNA o wielkości około 1000 par zasad zawiera średnio tylko jedną parę, która różni się dwoma homologicznymi chromosomami odziedziczonymi od rodziców (zakładając, że rodzice nie są spokrewnieni).
To prawie 2,5 razy więcej niż szacuje udział heterozygotyczne nukleotydy dla regionów genomu kodujących białka (około 1 na 2500 par zasad). Różnica nie jest zaskakująca, ponieważ intuicyjnie widać, że regiony kodujące białka znajdują się pod większą presją selekcyjną, a zatem częstość występowania mutacji w takich regionach powinna być niższa w ewolucji.
Kiedy występuje opcja tak często fakt, że występuje on na więcej niż 1% chromosomów w populacji ogólnej, nazywany jest polimorfizmem genetycznym. Allele o częstości mniejszej niż 1% nazywane są rzadkimi wariantami. Chociaż wiele mutacji patologicznych prowadzących do chorób genetycznych to rzadkie warianty, nie ma prostej korelacji pomiędzy częstością występowania allelu a jego wpływem na zdrowie. Wiele rzadkich wariantów nie ma skutków chorobotwórczych, natomiast niektóre warianty, które są na tyle powszechne, że można je uznać za polimorfizmy, predysponują do ciężkiej choroby.
Istnieje wiele typów wielopostaciowość. Niektóre polimorfizmy są konsekwencją wariantów spowodowanych delecjami, duplikacjami, potrójnymi replikacjami itp. setek milionów par zasad DNA i nie są powiązane z żadnym znanym fenotypem patologicznym; inne zmiany o podobnej wielkości wydają się być rzadkimi wariantami, które wyraźnie powodują ciężką chorobę. Polimorfizmami mogą być zmiany w jednej lub większej liczbie zasad DNA znajdujących się pomiędzy genami lub w intronach, które nie są związane z funkcjonowaniem genów i są wykrywalne jedynie poprzez bezpośrednią analizę DNA.
Zmiany sekwencje nukleotydy mogą znajdować się w sekwencji kodującej samego genu i prowadzić do powstania różnych wariantów białek, co z kolei powoduje jasno określone fenotypy. Zmiany w regionach regulacyjnych mogą być również ważne w określaniu fenotypu poprzez wpływ na transkrypcję lub stabilność mRNA.
Wielopostaciowość- kluczowy element badań i praktycznego wykorzystania genetyki człowieka. Możliwość rozróżnienia dziedzicznych form genów lub innych segmentów genomu zapewnia narzędzia potrzebne do szerokiego zakresu zastosowań. Jak wykazano w tym i kolejnych rozdziałach, markery genetyczne są potężnymi narzędziami badawczymi do mapowania genów do określonego regionu chromosomu w analizach powiązań lub asocjacji allelicznych.
Są już szeroko stosowane w medycyna- od diagnostyki prenatalnej chorób dziedzicznych po wykrywanie nosicielstwa heterozygotycznego, a także w bankach krwi i tkanek do typowania przed transfuzją i przeszczepieniem narządów (patrz dalej w tym rozdziale).
Wielopostaciowość- podstawa do opracowania działań w zakresie medycyny personalizowanej opartej na genomice, gdy interwencje medyczne dobierane są indywidualnie na podstawie analizy wariantów polimorficznych zwiększających lub zmniejszających ryzyko wystąpienia powszechnych chorób dorosłych (np. choroby niedokrwiennej serca, nowotworów i cukrzycy) , powikłań po zabiegach chirurgicznych lub wpływających na skuteczność i bezpieczeństwo danego produktu leczniczego. Wreszcie analiza polimorfizmu stała się nowym, potężnym narzędziem w zastosowaniach kryminalistycznych, takich jak ustalanie ojcostwa, identyfikacja szczątków ofiar przestępstw lub dopasowywanie DNA podejrzanego i przestępcy.
Polimorfizm (wielopostaciowość) to dowolna różnorodność form tego samego typu organizmu. Polimorfizm jest najbardziej uniwersalnym zjawiskiem życia. J.B.S. Haldane nazwał ludzi najbardziej polimorficznym gatunkiem na Ziemi. U ludzi prawie wszystkie cechy są polimorficzne (kolor oczu, kolor włosów, kształt nosa i czaszki, grupa krwi itp.). Polimorfizm może być wynikiem dyskretnej zmienności wewnątrzpopulacyjnej o charakterze dziedzicznym lub może być wyznaczony przez normę reakcji.
Polimorfizm genetyczny występuje w wyniku utrwalenia się różnych mutacji w populacji. Dlatego dzieli się na: genetyczne, chromosomalne i genomowe.
Polimorfizm genów spowodowane obecnością dwóch lub więcej alleli. Na przykład zdolność człowieka do smaku fenylotiomocznika jest określana przez dominujący allel ( TT, Tt), homozygoty recesywne ( tt) – oni tego nie czują. O dziedziczeniu grup krwi decydują trzy allele - I A, I B, I 0. Polimorfizm chromosomowy jest powiązany z aberracjami chromosomowymi, a polimorfizm genomowy jest powiązany ze zmianami w zestawach chromosomów w kariotypie (heteroploidia).
Polimorficzne systemy genetyczne, ze swej przypuszczalnej natury, obejmują trzy grupy polimorfizmów: przejściowy, neutralny, zrównoważony.
Przejściowy polimorfizm można wytłumaczyć zmianą w składzie genetycznym populacji w danym miejscu. Jeden nowy allel w zmienionych warunkach środowiskowych staje się korzystniejszy i zastępuje „oryginalny”. Taki polimorfizm nie może być stabilny, ponieważ w wyniku doboru naturalnego prędzej czy później „oryginalny” allel zostanie zastąpiony nowym, a populacja będzie monomorficzna pod względem „nowego” allelu. Szybkości takiego procesu nie da się zaobserwować w ciągu życia jednego pokolenia.
Na neutralny polimorfizm w wyniku przypadkowych procesów stochastycznych (dryf genetyczny, efekt założyciela) zachodzą losowe zmiany w częstości alleli. Na przykład pojawienie się różnic w cechach adaptacyjno-obojętnych (dołączony lub wolny płatek ucha). Zmiany w częstotliwości genów dla tych cech odbywają się poprzez mechanizm dryfu genetycznego, co wyjaśnia neutralny typ ich ewolucji.
Zrównoważony polimorfizm jest polimorfizmem spowodowanym złożoną równowagą pomiędzy selekcją obu homozygot na korzyść heterozygoty. Genotyp recesywny ulega silniejszej eliminacji niż genotyp dominujący. Różnice w szybkości eliminacji tych dwóch genotypów potwierdzają stałe, stabilne istnienie równowagi w populacji obu alleli z własną częstotliwością. To wyjaśnia stabilność takiego polimorfizmu. Najpełniej zbadanymi układami zrównoważonego polimorfizmu związanymi z selekcją pod kątem malarii są nieprawidłowe hemoglobiny, talasemia i niedobór enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w erytrocytach. Stabilność tych polimorfizmów zanika w wyniku sukcesów w walce z malarią. Zrównoważony polimorfizm zmienia się w przejściowy. Aby jednak zmniejszyć częstotliwość genów obecnie całkowicie patologicznych, ponieważ nie ma potrzeby ochrony przed malarią, musi upłynąć kilkadziesiąt pokoleń.
Duża liczba odkrytych dotychczas u człowieka układów polimorficznych ze znaczną liczbą alleli powoduje, że niemal każdy człowiek posiada unikalny zestaw genów, co pozwala mówić o indywidualności biochemicznej i immunologicznej jednostki. Ma to ogromne znaczenie w praktyce lekarskiej, zwłaszcza w kryminalistyce.
Zazwyczaj dziedziczna predyspozycja ma charakter wieloczynnikowy i jest determinowana przez wiele genów, z dominującym wpływem jednego lub większej liczby genów. Do identyfikacji tych genów stosuje się biochemiczne i immunologiczne metody antropogenetyki. Obecnie opisano ponad 130 polimorficznych loci genów kodujących białka polimorficzne. Są to białka enzymatyczne, antygeny, białka transportowe itp. Twierdzi się, że około jedna trzecia genów strukturalnych danej osoby powinna mieć allele wielokrotne, tj. kodują polimorficzne produkty przemiany materii. W tak dużym wyborze rekombinacji genetycznej kryje się możliwość pojawienia się osobników z niekorzystnymi kombinacjami genów, które determinują dziedziczną predyspozycję do chorób. Uwzględniając polimorfizm genetyczny, w celu szczegółowego określenia czynnika genetycznego predyspozycji do choroby, porównuje się częstość występowania określonych białek polimorficznych (antygenów) w danej chorobie oraz w grupie kontrolnej osób zdrowych. Istnieje wiele informacji na temat powiązań chorób z markerami immunologicznymi - antygenami grup krwi ABO, układu HLA, z haptoglobinami krwi i z sekrecją. W szczególności ustalono predyspozycję osób z grupą krwi 2 (A) do raka żołądka, okrężnicy, jajnika, szyjki macicy, reumatyzmu, choroby niedokrwiennej serca, choroby zakrzepowo-zatorowej itp. Osoby z grupą krwi 1 (0) są podatne na choroby wrzodowe żołądka, dwunastnicy itp.