R-C-OR" + ROH: N
Ved alkalisk hydrolyse er den utgående gruppen (RO®) | virker veldig dårlig og ingen reaksjon er mulig. Denne egenskapen - stabiliteten til acetaler i et alkalisk miljø - brukes når det er nødvendig å beskytte karbonylgruppen. Beskyttelse av en eller annen funksjonell gruppe (i aminer, alkoholer, fenoler, olefiner, merkaptaner, CH-syrer, etc.) er en svært viktig oppgave i organisk syntese (kapittel XXII [Vi illustrerer dette ved å bruke eksemplet med syntese av). glyserolaldehyd fra lett tilgjengelig akrolein.
CH2=CH-Cf° + KMnO, N
Virkningen av kaliumpermanganat direkte på akrolein fører til oksidasjon av både ^C=CX^ og aldehyd-C-gruppen: CH2-CH-C he he he
akrolein glyserinsyre uO HC1.
Dette krever beskyttelse av aldehydgruppen, som kan oppnås ved å omdanne den til en acetal, for eksempel ved påvirkning av etanol i nærvær av hydrogenklorid.
3-klorpropanal
CH2-CH2-C-OS2H5
1D-dietoksy-3-xyaorpropan
Sistnevnte fester seg umiddelbart til dobbeltbindingen samtidig med dannelsen av en acetal. Nøkkelstadiet i syntesen er regenereringen av den doble C=C-bindingen som et resultat av deklorering med alkali med bevaring av en acetal som er stabil i et alkalisk miljø.
CH2-CH-Cr-OC2H5
OH OH H 1,1-dietoksy-2,3-dihydroksypropan
Syrehydrolyse av acetalen under milde forhold gir ønsket glyceraldehyd:
R°g^ H3Oe UR
sn2-sn-schn? sn2-sn-on he os2n5 he he n
2,3-dihydroksypropanal, glyceraldehyd På grunn av sterisk hindring reagerer ketoner med alkoholer og danner hemiketaler mye vanskeligere enn aldehyder som danner hemiacetaler, spesielt med voluminøse grupper i ketonet eller alkoholen.
For å beskytte karbonylgruppen er det praktisk å bruke glykoler som danner sykliske acetaler, for eksempel:
^O c© ^o-sn2
CH3CH2CH- + CH2-CH2-H-CH3-CH2-C I
N OH OH N 0 СНз
2-ETHL-1,3-dioksalan
Dette er først og fremst viktig for ketoner, som ikke har en tendens til å danne ketaler når de interagerer med vanlige alkoholer. Den intramolekylære dannelsen av hemiacetaler av oksyaldehyder og oksyketoner er karakteristisk for karbohydrater, se kapittel XXIII for detaljer.
Tilsetning av karboksylsyrer. Aldehyder, analogt med alkoholer, kan tilsette karboksylsyrer (fortrinnsvis deres anhydrider), og danner acylaler:
acetaldehyd eddiksyreanhydrid etylidendiacetat
Polymerisering av aldehyder. Lavere aldehyder (formaldehyd, verre - acetaldehyd) er i stand til polyerisering, initiatoren som vanligvis er vann.
Nosn2-o-sn2-on + n-s
Etc. - HO^CH2O^H
Arten av polymerprodukter avhenger av forholdene?
W I vandige løsninger danner formaldehyd oligomere lineære polymerer. Når en slik løsning fordampes, dannes et fast produkt, paraformaldehyd. inneholdende fra 8 til 100 oksymetylenenheter. Vann, som initierer polymerisering, bryter samtidig ned polymeren og hydrolyserer den, derfor er det umulig å oppnå en høymolekylær polymer i vandige oppløsninger når det oppvarmes, brytes rotteformaldehyd, spesielt med syrer, ned og blir til gassformig formaldehyd, |^hvis; dette skjer i et lukket kar - til trioksan "."pl. 64"C, kokepunkt 115°C).
trioksan
men-|-сн2о--н -?- 9^у
paraformaldehyd
Den fristende ideen om å skaffe en polymer med høy molekylvekt (L > 1000) fra formaldehyd tiltrakk seg mange kjente kjemikere. Polyformaldehyd ble først beskrevet av A. M. Butlerov på midten av 1800-tallet. Polymeren fikk sin gjenfødelse takket være arbeidet til den tyske kjemikeren G. Staudinger, en av grunnleggerne av polymerkjemi, som utførte grunnleggende grunnleggende forskning på syntesen og egenskapene til høymolekylært polyformaldehyd, inkludert kjemiske metoder for å øke stabiliteten. Imidlertid var det mulig å overvinne de enorme vanskelighetene med den tekniske implementeringen av syntesen og etablere industriell produksjon og prosessering av høymolekylært polyformaldehyd for første gang først i 1959 (Dupont).
For tiden oppnås polyformaldehyd i form av en homopolymer med terminale hydroksygrupper omdannet til enkle for å forhindre depolymerisering
eller estere (Delrin, Tenac), eller en kopolymer av formaldehyd med 2,5-3,0 % etylenoksid, 1,3-dioksolan
(I J) og andre (celcon, SFD, hostaform) med molekylær O
veier 40-120 tusen.
CH3-C-O-J-CH2OJ-C-CH3
polyformaldehyd (delrin, tenac)
Polyformaldehyd, som et utmerket konstruksjonsmateriale, brukes i økende grad i maskineri, instrumentproduksjon og til spinning av fibre.
79.3.1.3. Reaksjoner med halogensentrerte nukleofiler
Halogenoanioner er svake nukleofiler (gode avgangsgrupper), og HHal danner ustabile addisjonsprodukter med aldehyder og ketoner, som nevnt ovenfor
ALDEHYDER[fork. fra novolat. al(kohol)dehyd(rogenatum) - alkohol uten hydrogen], org. forb., som inneholder aldehyd SNO gruppe. I følge IUPAC-nomenklaturen navnet. A. produseres ved å legge til navnet. det tilsvarende hydrokarbon-suffikset "al" eller til navnet. hydrokarbon som inneholder ett mindre C-atom, suffikset "karbo" aldehyd"; i det første tilfellet karbon aldehyd gruppene er nummerert 1, i den andre - aldehyd gruppen er ikke inkludert i kjedenummereringen. I multifunksjonelle forbindelser aldehyd gruppen er betegnet med prefikset "formyl", f.eks. tilk. OSNCH 2 CH (CHO)CH 2 CHO kalt. 1,2,3-propanetricarb aldehyd eller 3-formylpentandial; noen A. har trivielle navn (se tabell).
EGENSKAPER ALDEHYDER
|
Sammensatt |
Navn |
Koketemperatur, 0 C |
|||
|
IUPAC trivielt |
|||||
|
Metan |
Skjema aldehyd, formisk A. |
||||
|
Acet aldehyd, eddik A. |
|||||
|
C2H5CHO |
Propanal |
Propionsyre A. |
fra -81 til -80 |
||
|
C3H7CHO |
Butanal |
Butir aldehyd, oljeaktig A. |
|||
|
sn 2 = snno |
Propenal |
Akrolein, akryl A. |
fra -88 til -86,5 |
||
|
CH3CH=CHCHO |
2-Butenal |
Krotonovy A. |
-77 til -76 |
||
|
C6H5CHO |
Benz aldehyd |
||||
I IR-spektrene A. karakteristikk. absorpsjonsbånd v C=o ligger i området 1740-1720 cm-1 (alifatisk A.), 1715-1695 cm-1 (aromatisk), 1705-1685 cm-1 umettet); V C_H -B område 2880-2650 cm-1. Chem. skifte aldehyd proton i NMR-spektrene (1H) - i området 9,4-9,7 ppm. (alifatisk A.) og 9,6-10,1 ppm. (aromatisk). Den karakteristiske dublett i NMR-spektra (13 C), på grunn av 13 CHO-gruppen, er i området 190-205 ppm. (med 5-10 ppm i et sterkere felt enn de 13 CO-skiftene til de tilsvarende ketonene). Elektroniske spektre inneholder bånd med 290 nm for RCHO (R = CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7), 345 nm for akrolein og 327 nm for kreton A. (i alle tilfeller 15-25); massespektra (RCHO) topper som tilsvarer (HCO) + , (RCO) + og R + ioner. Hvis A. har H-atomer i posisjon, så for lineære forbindelser. karakteristiske topper kl de 44, og for forgrenede - kl de 44 + 12i, hvor P - 1, 2, 3...
A. - en av de mest reaktive klasser org. forbindelser. Nedre A. polymerisere lett. I henhold til graden av oksidasjon, opptar A. et mellomområde. posisjonen mellom alkoholer og karbonforbindelser, som i stor grad bestemmer deres egenskaper. A. oksideres lett av O 2 i luft til et visst nivå allerede under lagring (mellomprodukt - peroksysyre):
De reduseres under påvirkning av H 2 (kat.-Pt eller Ni), samt av donorer av hydridioner, for eksempel. LiAlH 4 og NaBH 4, til primære alkoholer. Når gjenopprettet, aromatisk. A. metaller eller elektrokjemisk produsere lyaryl-substituerte glykoler. Uforholdsmessig med dannelsen av alkohol og forbindelser: 2C 6 H 5 CHO + H 2 O -> C 6 H 5 CH 2 OH + C 6 H 5 COOH (Cannizzaro-distriktet) eller ester: 2RCHO -> RCOOCH 2 R (Tishchenko-distriktet). Redusert med alkoholer i nærvær. alkoholat A1 (Meerwein-Ponndorf-Verley distrikt): RCHO + (CH 3) 2 CHONRCH 2 OH + (CH 3) 2 = O. Aromatisk. A. gå inn i benzoinkondensasjon.
På grunn av polariseringen av bindingene er A. i stand til å legge til nukleofiler ved karbonylgruppen: vann, alkoholer, aminer osv. Vanligvis betyr A.. mer aktiv i reaksjoner med nukleofiler enn ketoner. maks. lett responsive skjemaer aldehyd, som først og fremst finnes i vannløsningen. i hydrert form. I en alkoholløsning danner A. sekvensielt hemiacetaler og acetaler: RCHO + R"OH -> RCH(OR")OH RCH(OR") 2, ved interaksjon med hydroksylaminoksimer RCH=NOH, med hydrazin-hydra -soner RCH =NNH2 og aziner, med primære aminer-Schiff-baser (azometiner) RCH=NR"; med sekundære aminer A. RCH 2 CHO gir enaminer RCH=CHNR 2. Fra CH 2 O og NH 3 produseres heksametylentetramin (urotropin) i industrien. Dannelsen av acetaler og enaminer brukes i syntese som en beskyttelsesmetode aldehyd grupper; løsning A. med NaHSO 3, som fører til krystallinsk. addukter, - for isolering og rensing av A.
Ekstremt viktig i organisasjonen. syntese aldol kondensasjon for å danne hydroksy aldehyder. Sistnevnte splitter lett av vann, og blir ubegrenset aldehyder(kretonkondensering):
I lignende områder, aromatisk. A. med karbonsyreanhydrider (Perkins løsning), samt alifatiske. og aromatisk A. med estere av malonsyre (Knoevenagel-løsning) dannes henholdsvis umettede syrer eller deres estere, for eksempel: 
Kondensering av aminosyrer med estere av ravsyre fører til alkylideneravsyrer (Stobbe-distriktet), og med aminosyrer - til azlaktoner (Erlenmeyer-Plöchl-distriktet). Nucleof. tillegg til karbonylgruppen til A. er grunnlaget for syntesen av: alkoholer - interaksjon. A. med Grignard-reagenser eller andre metallurgiske forbindelser. forbindelse, samt med acetylen (Reppe-løsning): 2CH 2 O + HCCH -> NOCH 2 CCCH 2 OH; aminokarbonylforbindelser - gjensidig. A. eller ketoner med CH 2 O og aminer (Mannich-løsning): CH 3 COCH 3 + CH 2 O + (C 2 H 5) 2 MH * HC1 -> CH 3 COCH 2 CH 2 M (C 2 H 5 ) 2 * HCl + H20; olefiner - ved kondensasjon av A. med alkylidenfosforaner (Wittig-løsning): RCH 2 O + (C 6 H 5) 3 -CH 2 -> RCH=CH 2 + (C 6 H 5) 3 PO; glycid-etere - A. løsning med halogenkarbonestere (Darzan-løsning):
Karbonylgruppen til A. er også i stand til å delta i reaksjonene til Henri, Kizhner - Wolf, Leuckart, Strecker og andre A. (hovedprøve CH 2 O) reagerer som en elektrof. reagenser med olefiner, som danner 1,3-dioksaner og 1,3-glykoler (Princes løsning), for eksempel: 
Elektrof. substitusjon i aromatisk kjerne under påvirkning av A. fører til arylkarbinoler. Reaksjonen av CH 2 O med fenoler ligger til grunn for produksjonen av fenol-formal. harpiks
Når homolytisk tilsetning av A. til olefiner, initiert av peroksider eller O 2, dannes ketoner, med fotokjemisk. A. løsninger med olefiner - oksacyklobutaner (oksetaner), for eksempel: 
A. dekarbonylat (kat.-Rh) for å danne hydrokarboner.
A. inkluderer de viktigste mono- og oligosakkaridene - glukose, laktose osv. A. finnes for eksempel i eteriske oljer. citral - i sitrongress (opptil 80 %) og korianderoljer, citronellal - i citronella (~ 30 %) og eukalyptusoljer, benzen aldehyd- i bitter mandelolje; Vaniljefrukter inneholder 1,5-3% vanillin.
Dehydrogenering av alkoholer over Ag, Cu eller monokrome katalysatorer - de fleste. generell industri A. produksjonsmetode (i utgangspunktet former aldehyd og A. sammensetning C 5 og høyere). Acet aldehyd produsere kap. arr. etylenoksidasjon, så vel som katalytisk. hydrering av acetylen (Kucherovs distrikt), akroleinoksidasjon av henholdsvis propylen, propionsyre og olje A. - hydroformylering. etylen og propylen. A. er også syntetisert i industrien som katalytisk. restaurering av karbonholdige forbindelser (hovedsakelig høyere prøver) med maursyre, hydrolyse av dihalogen-substituerte hydrokarboner.
Preparative metoder for å oppnå A.: oksidasjon av alkoholer med kromater eller ketoner i nærvær. alkoholater A1 (Oppenauer-distriktet); ozonolyse av olefiner; restaurering av nedbrytning karbonderivater, for eksempel. syreklorider-H2 i nærvær. Pd (Rosenmund-distriktet), metallnitriler-hydrider med følgende. hydrolyse av de resulterende aldiminer, etc.; interaksjon Grignard-reagenser med ortoformisk eter; omorganisering av allylvinyletere (Claisen-omorganisering); oksidasjon av 1,2-glykoler med jod eller (CH 3 COO) 4 Pb, samt løsningene av Duff, Nef, Reimer-Tiemann, Sommlet, Gutterman og Gutterman-Koch synteser.
For kvaliteter. definisjoner av A. bruker vanligvis AgNO 3-løsning i overkant av vandig NH 3-løsning (dannelse av et sølvspeil) eller Fehlings reagens-alkaliske løsning som inneholder CuSO 4 og vinsyresalt (frigjøring av et rødt bunnfall Cu 2 O). Disse reagensene reagerer ikke med ketoner.
A. brukes til produksjon av alkoholer (butyl, 2-etylheksanol, pentaerytritol, etc.), karbonsyrer og deres derivater (for eksempel eddiksyre, pereddiksyre, eddiksyreanhydrid, vinylacetat, acetopropylacetat), polymerer, antioksidanter, pyridinbaser , etc. A., som inneholder 8-12 C-atomer, duftstoffer. maks. volumet av verdensproduksjonen av aluminium (flere millioner tonn/år) faller på aldehyder C1-C4.
A. irriterer slimhinnene i øynene og øvre luftveier, og har en skadelig effekt på nervesystemet. Med en økning i antall karbonatomer i molekylet svekkes den irriterende effekten. Umettede A. har en sterkere irriterende effekt enn mettede.
se også Acrolein, Anis aldehyd, Acet aldehyd, Benz aldehyd, Kanel aldehyd. Olje aldehyd, Propionsyre aldehyd, Salisylsyre aldehyd, Form aldehyd og så videre.
Litt.: Roberts D.D., Caserio M.K., Fundamentals of Organic Chemistry, overs. fra engelsk, vol. 2, M., 1978; Buhler K., Pearson D., Organiske synteser, trans. fra engelsk, del 2, M., 1973, s. 51-91; Brettl R., i boken: Generell organisk kjemi, overs. fra engelsk, vol. 2, M., 1982, s. 488-569; Kirk-Othmer leksikon. 3 utg., v. I, N.Y.-, 1978, s. 790-98. M.G. Vinogradov.
I alle tilnærmingene til selektivitetsproblemet som vi vurderte ovenfor, var "spillet" basert på variasjoner som direkte påvirket deltakerne i hovedprosessen: naturen til substratet og/eller reagenset, reaksjonsbetingelsene eller til og med naturen. av selve reaksjonen endret seg. Selv om det i hvert tilfelle var mulig å sikre selektiviteten til den nødvendige transformasjonen, ble denne suksessen noen ganger oppnådd til en høy pris, siden det var nødvendig å "justere" noen av hovedsyntesemetodene til løsningen av et bestemt problem, i andre ord, ved å bruke den tidligere brukte metaforen om "å komme inn i en svart boks." I praksis i mange tilfeller . En annen tilnærming til problemet med selektivitet viser seg å være mer fordelaktig. La oss forklare det med følgende skjematiske eksempel.
La oss vurdere et bestemt substrat A-X, som metoden for å konvertere det til produktet A-Z er godt utviklet for. La oss nå anta at den spesifikke oppgaven er den selektive konverteringen av substratet Y-A-X, der Z er en gruppe som i egenskaper ligner gruppe X, til produktet Y-A-Z. Du kan selvfølgelig prøve å modifisere hovedreaksjonen slik at den kun påvirker gruppe X og ikke påvirker gruppe Y i det hele tatt. En slik vei kan imidlertid vise seg å være svært arbeidskrevende, siden den vil være nødvendig for å modifisere en allerede godt utviklet og mulig kompleks metode, og det er mulig at for hver ny Y i systemer av type Y"-A-X vil dette arbeidet måtte gjøres på nytt. Heldigvis er det et annet prinsipp for å løse dette essensen av ggo er å midlertidig fjerne gruppen Y fra spillet og dermed forvandle det bifunksjonelle substratet Y-A-X til et monofunksjonelt, som den vanlige metoden for å transformere X til Z i sin kanoniske form oppnås ved å bruke noen enkle reaksjoner som transformerer funksjonen Y til en gruppe som er inert under betingelsene for hovedreaksjonen og tillater en smertefri retur fra den til den opprinnelige funksjonen Y ved senere stadier av syntesen.
Slik maskering, eller beskyttelse av funksjoner, er en teknikk som er ekstremt mye brukt i utøvelse av organisk syntese. Det er lett å se at dette fjerner problemet med selektivitet av hovedreaksjonen, men spørsmålet oppstår om selektiviteten ved å plassere en beskyttende gruppe på funksjonen Z uten å påvirke den relaterte funksjonen X. Men i det generelle tilfellet å finne en løsning til dette problemet er allerede uforlignelig lettere av en rekke årsaker. For det første hører metoder for å innføre beskyttelse til kategorien transformasjoner av funksjonelle grupper, som er relativt enkle i kjemi og som det er utviklet dusinvis av metoder for, noe som gjør dem anvendelige for nesten alle tenkelige tilfeller. For det andre kan strukturen til beskyttelsesgruppen varieres innenfor svært vide grenser, siden den vil bli fjernet i etterfølgende stadier, og dens natur ikke kan påvirke dannelsen av påfølgende produkter av syntetisk kjede*. På grunn av disse omstendighetene er rekkevidden av reaksjoner som kan brukes for å beskytte en gitt funksjonell gruppe ekstremt bredt, noe som pålitelig sikrer den nødvendige selektiviteten til den beskyttende gruppen. For å illustrere anvendelsen av den "beskyttende tilnærmingen" til problemet med selektivitet, la oss vurdere restaureringen av det allerede kjente trifunksjonelle systemet 156 (diagram 2.86).
| Opplegg 2,86 |
Tidligere, ved å bruke det samme systemet, viste vi hvordan selektiv reduksjon av bare formylgruppen eller formyl-karbometoksygruppene kan oppnås ved å variere arten av hydrid-reduksjonsmidlet (se skjema 2.73). Men hva om du vil selektivt gjenopprette bare karbometangruppen? Hvis vi tar i betraktning at denne funksjonen vil være mindre aktiv med hensyn til noen av de konvensjonelle hydrid-reduksjonsmidlene enn formylgruppen, kan det se ut til at den nødvendige transformasjonen ikke kan utføres i det hele tatt ved bruk av reagenser av denne typen. Imidlertid kan situasjonen lett korrigeres ved å beskytte karbonylgruppen ved å omdanne den til en acetalgruppe ved å bruke for eksempel en syrekatalysert reaksjon med etylenglykol. Siden acetaler er motstandsdyktige mot en lang rekke nukleofiler, kan estergruppen til modifisert substrat 188 reduseres ved å bruke et hvilket som helst hydrid-reduserende middel. Den resulterende alkoholen 189 skiller seg fra det nødvendige produktet 190 bare i nærvær av acetylbeskyttelse, men sistnevnte fjernes lett ved syrekatalysert hydrolyse. Dermed løses det nesten uløselige problemet med selektiv reduksjon av karbometoksygruppe i nærvær av en lett reduserbar aldehydfunksjon lett ved å bruke en "beskyttende tilnærming".
La oss nå se mer spesifikt på noen metoder for å beskytte de viktigste funksjonelle gruppene, med utgangspunkt i karbonylfunksjonen.
Beskyttelsen nevnt ovenfor kan i prinsippet påføres enhver karbonylforbindelse ved bruk av en lang rekke alkoholer eller glykoler, men hastigheten på denne reaksjonen, avhengig av substratets spesifikke natur, kan variere med flere størrelsesordener. Dette gjør det spesielt mulig å tydelig skille aldehyd- og ketonfunksjonene, siden førstnevnte er en mer aktiv elektrofil og kan omdannes til en acetal mye lettere. La oss se som et eksempel et spesifikt syntetisk problem der denne spesielle teknikken ble effektivt brukt.
Ved å bruke samme eksempel er det praktisk å vise hvordan omvendt selektivitet for reduksjon kan sikres. For dette formålet blir aldehydgruppen først beskyttet med tioacetalbeskyttelse (skjema 2.88). Siden tioacetaler er ganske stabile under svakt sure forhold, vil det resulterende produktet 194 kan videre konverteres til et avbeskyttet derivat 195. Et spesifikt trekk ved tioacetaler er deres evne til ganske enkelt å gjennomgå solvolyse når de behandles med kvikksølv (eller kadmium) salter. Ved slik bearbeiding fra produktet 195 få et monosubstituert derivat 196, hvor denne tiden er ketogruppen beskyttet, og aldehydgruppen kan reduseres ytterligere eller brukes i andre reaksjoner med nukleofile reagenser.
Det er ofte tilfeller når det er nødvendig å skille mellom en vanlig karbonylgruppe og den samme gruppen konjugert med en dobbeltbinding. Siden tilstedeværelsen av slik konjugering signifikant reduserer elektrofilisiteten til karbonylsenteret, vil acetalisering i slike polyfunksjonelle systemer fortsette med høy selektivitet, og påvirke bare den isolerte karbonylfunksjonen. Denne teknikken, spesielt ofte brukt i steroidkjemi, gjør det mulig i påfølgende stadier å bruke enongruppen som er bevart i molekylet i slike transformasjoner som for eksempel Michael-addisjon.
Det er praktisk å vurdere problemene som oppstår når det er nødvendig å utføre selektiv beskyttelse av hydroksylgrupper ved å bruke eksempler fra karbohydratkjemien. La oss si at vi selektivt må utføre reaksjonen ved den primære hydroksylgruppen ved C-6 av a-metyl-O-glukopyranosid (197) (diagram 2.89).
For å oppnå dette målet er det åpenbart nødvendig å først beskytte de tre andre hydroksylfunksjonene som er tilstede i molekylet. En mulig måte å løse dette problemet på er syntesen av triacetat 198. Imidlertid direkte transformasjon 197 V 198 vanskelig å gjennomføre, fordi acetylering er en lavselektiv reaksjon som oppstår med primære alkoholer raskere enn med sekundære. Derfor må vi ty til en løsning - syntesen av trifenylmetyl (trityl, Tg) eter 199. Innføringen av tritylbeskyttelse ved primære hydroksylgrupper er lettere enn ved sekundære, siden reaksjonene til den voluminøse tritylgruppen er svært følsomme for den romlige skjermingen av det angrepne senteret. Faktisk glukosidbehandling 197 tritylklorid i pyridin fører til monotrityleter i høyt utbytte 199. I denne forbindelsen er den primære hydroksylgruppen beskyttet, som bør være fri i målforbindelsen. Dette bør imidlertid ikke forvirre oss: Hovedsaken er at vi klarte å "merke" den på en eller annen måte, dvs. skille seg fra andre. På neste trinn må vi lukke alle andre hydroksylgrupper, for hvilke det er fullt mulig å bruke standardmetoden for acetylering med eddiksyreanhydrid i pyridin. I den resulterende derivatet 200 Det er to typer beskyttelsesgrupper, som avviker sterkt i egenskapene deres, spesielt i stabilitet med hensyn til sure reagenser. Konverter derfor dette produktet til måltriacetatet 198 kan utføres med høy selektivitet ved hydrolyse i et lett surt miljø.
| Opplegg 2,89 |
Ved å bruke det betraktede eksemplet er det lærerikt å spore noen generelle prinsipper for bruk av beskyttende grupper. Selektiviteten til sluttresultatet i den viste sekvensen av transformasjoner oppnås på den ene siden ved selektiviteten ved å introdusere den første beskyttelsen, på grunn av både dens egenskaper og egenskapene til den beskyttede funksjonen, og på den annen side av selektivitet for å fjerne en av beskyttelsene, kun på grunn av forskjeller i egenskapene til disse gruppene som sådan. Selektiviteten til beskyttelse og selektiviteten til avbeskyttelse kontrolleres således av helt forskjellige faktorer og utgjør derfor to kraftige og uavhengige måter å kontrollere selektiviteten til hele syntesen på.
Problemet med selektiv beskyttelse av hydroksylgruppen oppstår ekstremt ofte i total syntese. Det er grunnen til at det er laget et veldig sofistikert beskyttelsessystem for alkoholfunksjonen bokstavelig talt "for alle anledninger." Noen av de mest brukte beskyttelsene er vist i diagram 2.90. Alle viste derivater er generelt ganske vanlige produkter av transformasjonen av hydroksylgruppen: disse er estere (201-203), acetaler (204, 205), etere (206-209) og silyletere (210, 211) . Fremstillingen av alle disse derivatene utføres i henhold til det generelle skjemaet for elektrofil substitusjon av hydrogenet i hydroksylgruppen, men metodene for å innføre spesifikke beskyttelser varierer sterkt og dekker både de sure, nøytrale og alkaliske områdene. Den enkle reaksjonen for å etablere en eller annen beskyttelse avhenger av arten av alkoholhydroksylen, dvs. av de strukturelle trekkene til fragmentet som inneholder hydroksylsubstituenten. Så for eksempel kan den relative reaktiviteten til alkoholer i slike reaksjoner representeres av serien: "-AlkOH > v/ao/>-A1UN > tert-MkOI; ekvatorial ROH > aksial ROH. Ved å utnytte forskjeller i reaktiviteten til alkoholfunksjoner, er det mulig å skille disse gruppene ganske subtilt ved selektivt å innføre passende beskyttelse.
Omfanget av forhold under hvilke beskyttelsen av alkoholhydroksyler er stabil dekker nesten hele regionen der hovedreaksjonene som brukes i organisk syntese kan utføres (bortsett fra supersure medier). Generelt kjennetegnes etere, acetaler og ketaler av høy stabilitet mot baser og nukleofiler, samt oksidasjons- og reduksjonsmidler; for estere - til elektrofiler og oksidasjonsmidler og, i et ganske bredt spekter, til syrer; for silyletere - til oksidasjons- og reduksjonsmidler og elektrofiler av noen typer. Derfor, for å sikre sikkerheten til alkoholgruppen under forholdene til nesten enhver reaksjon som oppstår med deltakelse av andre tilgjengelige funksjoner, er det alltid mulig å velge en form for beskyttelse fra det tilgjengelige rike settet med alternativer.
| Ordning 2,90 |
Betingelsene for å fjerne de oppførte beskyttelsene er også svært forskjellige: disse er sur eller alkalisk solvolyse, katalytisk hydrogenolyse, reduksjon med komplekse hydrider eller alkalimetaller i flytende ammoniakk og spaltning under påvirkning av spesifikke reagenser som for eksempel usolvatisert fluoridion ( for silylderivater) eller trimetyljodsilan (for metylestere, stabil mot de fleste andre reagenser). Innenfor hver type beskyttelse er det subtile gradasjoner av motstand i forhold til forholdene de fjernes under. For eksempel, i gruppen estere øker motstanden mot alkalisk solvolyse i serien: ChCCOO-R< C1CH 2 COO-R < CH 3 COO-R < C 6 H 5 COO-R < QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me 3 Si-O-R < Me 3 CSi(Me 2)-О-R < МезС81(Рп 2)-О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко различными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-ниловый эфир под действием /я/>kalium e/r-butylag i absolutt DMSO (eller under påvirkning av rhodiumkomplekser) og hydrolyse under lett sure forhold (se skjema 2.90). Benzylgruppen kan fjernes enten under nøytrale forhold ved hydrogenolyse over en palladiumkatalysator eller ved en-elektron reduksjon med natrium i flytende ammoniakk. Tritap og dens nære analoge p-methoxytrityl-beskyttelse er svært like i egenskapene deres, men de skiller seg så mye i syresolvolysehastigheten at fjerning av p-methoxytrityl-gruppen samtidig som tritylgruppen bevares ikke er et spesielt problem.
Variasjonen av metoder for å beskytte hydroksylfunksjonen, samt metoder for å fjerne beskyttelsesgrupper, er et kraftig verktøy som i stor grad letter løsningen av alle slags syntetiske problemer, på en eller annen måte knyttet til bruk av alkoholfunksjoner. Blant dem kan det ikke bare være oppgaver knyttet til selektiv produksjon av visse derivater i en serie av polyhydroksylforbindelser, slik som for eksempel vist i skjema 2.89. I en fullstendig syntese er det svært viktig å bruke et beskyttelsessystem konfigurert på en slik måte at det gjør det mulig å bruke en polyfunksjonell forløper som et substrat i en sekvens av kontrollerte transformasjoner som påvirker disse funksjonene etter hverandre.
Et tydelig eksempel på suksessen til denne tilnærmingen - en tilnærming som er strategisk i sin betydning - er syntesen av den biologisk aktive naturlige diterpenoid zoopathenol (212), utført av Nikolaou et al. . Retrosyntetisk analyse av denne strukturen antydet demontering ved bindingene a, b og c, noe som gjorde det mulig å velge bromoketon 213 og triol 214 som de viktigste syntetiske blokkene (skjema 2.91). Den formelle ruten for syntese av målproduktet fra disse innledende, inkludert en sekvens av en rekke transformasjoner, er også vist i skjema 2.91 (stjerner indikerer de sentrene i reaktantene som deltar i dannelsen av bindinger på hvert trinn).
Fra den overordnede strategiens synspunkt ser denne planen ganske overbevisende ut, siden den involverer relativt få trinn, som hver involverer bruk av velkjente reaksjoner. Imidlertid, selv med en overfladisk analyse, blir det klart at det ganske enkelt er umulig å implementere det i presentert form på grunn av praktisk talt uoverstigelige hindringer forårsaket av den multifunksjonelle naturen til alle de viste reaktantene 213-218 i denne hypotetiske sekvensen. Så, for eksempel, selv om det er formelt mulig å forestille seg dannelsen av en C-C-binding når 215 er satt sammen fra forløpere 213 og 214 i henhold til Grignard-reaksjonsskjemaet mellom aldehydet oppnådd ved oksidasjon av 214 og organomagnesiumforbindelsen fremstilt fra bromid 213, det er umulig å direkte oksidere 214 til aldehydet den nødvendige strukturen, så vel som å oppnå en Grignard-reagens fra 213 (på grunn av tilstedeværelsen av en karbonylelektrofil i dette molekylet). Det er lett å se at implementeringen av andre stadier av den viste sekvensen er like umulig i virkeligheten, til tross for tilstedeværelsen av velutviklede metoder for å utføre disse transformasjonene.
| Opplegg 2.91 |
Åpenbart ville det være helt meningsløst å prøve å implementere minst ett av stadiene i denne planen med substratene 213-218. Imidlertid ble syntesen av 212 vellykket utført i full overensstemmelse med planen vist ovenfor og ved bruk av forbindelsene 213 og 214 som utgangsmaterialer, som imidlertid ble inkludert i den syntetiske kjeden i form av beskyttede derivater (se skjema 2,92).
Den syntetiske ekvivalenten til triol 214 var derivat 219, der alle tre hydroksygruppene er beskyttet forskjellig. Selektiv fjerning av tetrashdropyranyl-beskyttelsen frigjør den ønskede primære hydroksylen, som oksideres videre til det ønskede aldehydet 220. Som nevnt kan ikke ketobromid 213 brukes direkte til å fremstille den tilsvarende Grignard-reagensen. Det er imidlertid ingenting som hindrer omdannelsen av 213 til den tilsvarende ketalen, hvorfra den ønskede reagens 221 lett kan oppnås. reaksjon på den resulterende karbonylgruppen gir ikke noe problem. Produkt 223 inneholder to dobbeltbindinger, men bare én av dem må omdannes til epoksidet som kreves for etterfølgende konstruksjon av oksepanringen. For epoksidering av 223 kan man ikke bruke de mest brukte reagensene til dette formålet, slik som persyrer, fordi de først og fremst vil angripe den mer nukleofile trisubstituerte dobbeltbindingen. For å gi den nødvendige oksidasjonsselektiviteten ble silylbeskyttelsen fjernet (ved påvirkning av et usolvatisert fluoranion), og den resulterende allylalkoholen ble ytterligere oksidert med tert-ВuUN - reagens for selektiv epoksidering av dobbeltbindinger i allylalkoholer. Nøkkelstadiet i hele syntesen, den intramolekylære cykliseringen av epoksid 224 med dannelse av en syv-leddet ring, fortsetter ganske selektivt, siden den sekundære hydroksylen, den farligste konkurrenten til den reagerende tertiære hydroksylgruppen, er pålitelig beskyttet. Ringslutningsproduktet diol 225 ble videre omdannet til keton 226 ved standard oksidasjon av 1,2-diol-delen, hvoretter bare noen få ganske trivielle transformasjoner var nødvendige for å fullføre syntesen av 212.
| Opplegg 2,92 |
Det er åpenbart at suksessen til hele syntesen først og fremst ble bestemt av et nøye gjennomtenkt valg av systemet med beskyttelsesgrupper i utgangsforbindelsene. Faktisk gjorde tilstedeværelsen av tre forskjellige beskyttelsesgrupper i 219, et derivat av den opprinnelige triolen 214, det mulig å fjerne hver av dem akkurat i det øyeblikket det var nødvendig å utføre en eller annen transformasjon selektivt som involverer en spesifikk hydroksylfunksjon, og plassering av beskyttelse på ketonfunksjonen i bromid 213 sikret et sikkerhetsketonfragment gjennom hele den syntetiske sekvensen. Det er bemerkelsesverdig at i syntesen av denne multifunksjonelle målstrukturen ble manipulasjoner med beskyttende grupper minimert, og det var ikke nødvendig å inkludere hjelpeoperasjoner for å sette og fjerne ytterligere beskyttelse på noen stadier.
Til nå har vi snakket om beskyttede forbindelser som derivater som sikrer bevaring av en bestemt funksjon under forhold med syntetiske transformasjoner. Imidlertid kan ofte den samme gruppen tjene som beskyttende i en rekke reaksjoner og funksjonell i en annen. Noen eksempler som illustrerer viktigheten av dette aspektet ved bruken av beskyttende grupper i syntese vil bli diskutert nedenfor.
Det enkleste og mest åpenbare er kanskje tilfellet med esterbeskyttelse av alkoholgruppen. Som vi bemerket ovenfor, gjør denne beskyttelsen det mulig å bevare alkoholfunksjonen under reaksjonsbetingelser som oksidasjon eller glykosylering. Imidlertid er ikke mindre viktig syntetisk evnen til estere, spesielt slik som trifluoracetater eller triflater, til å tjene som aktive elektrofiler i reaksjoner med karbanioniske nukleofiler for å danne en C-C-binding (se for eksempel skjema 2.79).
En annen klassisk måte å beskytte alkoholer på er å omdanne dem til trityletere. Oftest brukes denne metoden for å utelukke muligheten for elektrofil substitusjon av hydrogen i den tilsvarende hydroksylgruppen. Når det gjelder sekundære alkoholer, letter overgangen til tritylgrupper betydelig separasjonen av hydridionet fra a-CH-fragmentet under påvirkning av spesifikke katalysatorer som tritylkation, som et resultat av at disproporsjonering ganske lett kan oppstå med dannelse av et ketonfragment og trifenylmetan. Skjema 2.93 viser et eksempel på bruk av denne egenskapen til tritylbeskyttelse for å utføre selektiv oksidasjon av en sekundær alkoholgruppe i et bifunksjonelt substrat 227 .
| Opplegg 2,93 |
Det er velkjent at transformasjonen av en aldehydkarbonyl til en ditioacetalfunksjon sikrer sikkerheten til denne karbonylen under betingelser med nukleofile addisjons-, oksidasjons- eller hydrid-reduksjonsreaksjoner. Men ikke mindre viktig for syntesen er det faktum at ditioacetaler kan tjene som praktiske forløpere for generering av de tilsvarende karbanionreagensene (under påvirkning av baser som butyllitium), og i neste avsnitt vil vi se nærmere på detaljene av denne anvendelsen av ditioacetaler.
Omdannelsen av ketoner til ketaler er en tradisjonell metode for å beskytte dette fragmentet under reduksjonsbetingelser, spesielt nyttig i tilfeller der selektiv beskyttelse er mulig ved en av karbonylgruppene i substratet. Således kan monoketal 228 (skjema 2.94) enkelt og selektivt oppnås fra det tilsvarende diketonet, siden den andre ketongruppen (ved C-17) i denne forbindelsen er sterisk hindret. Reduksjon av 228 med natriumborhydrid gir (etter hydrolyse av beskyttelsesgruppen) ketoalkohol 229 i nesten kvantitativt utbytte - resultatet kan sies å være banalt. Imidlertid viser det seg at når det samme substratet 228 reduseres, kan reversert regioselektivitet sikres med samme fullstendighet, nemlig eksklusiv reduksjon ved C-3-senteret. Dette paradoksale, ved første øyekast, oppnås hvis reduksjonen utføres ved bruk av dijodsilan, et reagens for den spesifikke spaltningen og hydrogenolyse av dioksolangruppen. Således, i reaksjonen 228 → 230, fungerer ketalgruppen (bare en forkledd ekvivalent av ketogruppen!) som en funksjon med ganske uvanlige egenskaper.
| Opplegg 2,94 |
Blant syrederivater inntar amider en spesiell plass på grunn av deres reduserte elektrofilisitet og følgelig økt stabilitet under forholdene til metoder som vanligvis brukes til å bryte ned andre karboksylderivater. Generelt brukes imidlertid ikke amidbeskyttelse særlig ofte i syntese, nettopp på grunn av strengheten til betingelsene som kreves for regenerering av karboksylfunksjonen (se eksempler i arbeidet). Ikke desto mindre var det ved bruk av amider at det var mulig å betydelig forenkle løsningen på selektivitetsproblemene i Michael-reaksjonen i rekken av derivater av a,p-umettede syrer. Det er således kjent at interaksjonen av estere av slike syrer med organomagnesium- eller litiumforbindelser vanligvis fører til dannelse av blandinger av 1,2- og 1,4-addisjonsprodukter. I noen (men ikke alle!) tilfeller kan problemet med selektiv produksjon av 1,4-addukter løses ved bruk av kupratreagenser. Situasjonen er sterkt forenklet hvis vi tar dimetylamider som 231 (se diagram 2.95) som Michael akseptorer. På grunn av tilstedeværelsen av dimetylamidfragmentet blokkeres angrepet av nukleofilen på karbonylkarbonatomet fullstendig, og reaksjoner med organolitiumreagenser av forskjellige arter foregår utelukkende som en 1,4-tilsetning. Dessuten er karbanion-mellomproduktet dannet i det første trinnet tilstrekkelig stabilt under Michael-addisjonsbetingelser, noe som gjør det mulig å introdusere det ytterligere i reaksjoner med et bredt spekter av elektrofiler og dermed oppnå en rekke addisjonsprodukter av C-nukleofiler og C-elektrofiler. ved dobbeltbindingen til substrattypen 231. Det samme resultatet kan oppnås når man arbeider med trimetylhydrazider av syrer, som f.eks 232 .
| Ordning 2,95 |
Denne delen har skissert noen generelle prinsipper for bruk av beskyttelsesgrupper, med eksempler knyttet til kjemien til alkohol og, i mindre grad, karbonylgrupper. Til dags dato er det utviklet et svært sofistikert beskyttelsessystem for nesten alle funksjonelle hovedgrupper, og intensiv forskning på dette området fortsetter. Således i den første utgaven av monografien om beskyttelsesgrupper (Grønn, Protective Groups in Chemistry, 1981) beskriver omtrent 500 forskjellige beskyttelser for fem typer funksjonelle grupper. Da den andre utgaven av denne monografien ble publisert i 1991)