Hver celle i kroppen vår er en proteinproduksjonsfabrikk. Noen av dem er produsert for intern bruk, for å støtte cellens levetid, og den andre delen "eksporteres". Alle egenskaper til proteinmolekyler (inkludert evnen til utrolig presist å katalysere transformasjonene til andre molekyler i cellen) avhenger av den romlige strukturen til proteinet, og strukturen til hvert protein er unik.
Den romlige strukturen er dannet av et unikt arrangement av proteinkjeden, bestående av forskjellige aminosyrerester (kuler med forskjellige farger - Fig. 1). Sekvensen av aminosyrer i en proteinkjede bestemmes av dens genom og syntetiseres av ribosomet, hvoretter den romlige strukturen til kjeden dannes "av seg selv" under foldingen av proteinkjeden, noe som etterlater ribosomet fortsatt praktisk talt uordnet.
Dannelsen av en unik proteinkule fra en uordnet kjede (så vel som dens utfolding) krever å overvinne en "barriere" som har form av en ustabil "halvfoldet" kule (fig. 1)
Alexey FinkelshteinDenne kjeden er foldet ved samspillet mellom dens aminosyrer, og inn i samme struktur - både i kroppen og i et reagensrør. Variasjonen av mulige oppsett av samme kjede er ufattelig stor. Men en gitt aminosyresekvens har vanligvis bare én stabil («korrekt») struktur, som gir proteinet dets unike egenskaper. Den er stabil fordi det er den som har minimum energi.
Det samme prinsippet fungerer i dannelsen av krystaller: stoffet får strukturen der bindingsenergien er minimal.
Hva har proteiner og universet til felles?
Her sto forskerne overfor et spørsmål: hvordan kan en proteinkjede spontant "finne" sin eneste stabile struktur, hvis det å søke gjennom det kolossale antallet av alle alternativer (omtrent 10 100 for en kjede med 100 aminosyrerester) ville ta mer tid enn levetiden av universet. Dette "levinthal-paradokset", formulert for et halvt århundre siden, er først nå løst. For å løse det var det nødvendig å bruke metoder for teoretisk fysikk.
Krystaller av forskjellige proteiner dyrket på romstasjonen Mir og under NASA-skyttelflyvninger
NASA Marshall Space Flight CenterForskere fra Institute of Protein of the Russian Academy of Sciences (IB) har laget en teori om dannelseshastigheten for romlige strukturer av proteinmolekyler. Resultatene av arbeidet ble nylig publisert i tidsskrifter Atlas of Science , Chem Phys Chem Og "Biofysikk". Jobb støttes et stipend fra Russian Science Foundation (RSF).
"Evnen til proteiner til spontant å danne sine romlige strukturer i løpet av sekunder eller minutter er et langvarig mysterium innen molekylærbiologi.
Arbeidet vårt presenterer en fysisk teori som lar oss estimere hastigheten på denne prosessen avhengig av størrelsen på proteiner og kompleksiteten i strukturen deres,» begynner historien om arbeidet hans, korresponderende medlem av det russiske vitenskapsakademiet, doktor i fysisk og Matematiske vitenskaper, sjefforsker ved proteininstituttet til det russiske vitenskapsakademiet, leder av RSF-stipendet Alexey Finkelstein.
"Det har lenge vært kjent at en proteinkjede får sin unike struktur under visse miljøforhold, og under andre (for eksempel når en løsning surgjøres eller varmes opp), utfolder denne strukturen seg. I skjæringspunktet mellom disse forholdene er den unike strukturen til proteinet i dynamisk likevekt med den utfoldede formen på kjeden, fortsetter han. "Prosessene med å brette og utfolde seg sameksisterer der, og fysikken deres er mest gjennomsiktig. Derfor fokuserte vi nettopp på slike likevekts- og kvasi-likevektsforhold - i motsetning til andre forskere som med rimelighet (men feilaktig, som det viste seg) så ut til å tro at veien til hemmeligheten bak proteinfolding burde søkes der den skjer raskest ."
Å pakke ut proteinet er en god start, men ikke svaret.
"Den første tilnærmingen til Levinthals problem ble utviklet av oss for lenge siden," sier Alexey Finkelstein, "og var som følger: siden det er veldig vanskelig å teoretisk spore veien til proteinfolding, må vi studere prosessen med å utfolde seg. . Det høres paradoksalt ut, men i fysikk er det et prinsipp om "detaljert likevekt", som sier: enhver prosess i et likevektssystem fortsetter langs samme vei og med samme hastighet som det motsatte. Og siden i dynamisk likevekt er hastigheten for folding og utfolding de samme, undersøkte vi en enklere prosess med proteinutfoldelse (tross alt er det lettere å bryte det enn å lage det) og karakteriserte at "barrieren" (se bilde 1), ustabiliteten til som bestemmer hastigheten på prosessen."
Etter prinsippet om detaljert likevekt, vurderte forskere fra Institute of Protein ved det russiske vitenskapsakademiet både "ovenfra" og "nedenfra" hastigheten på bretting av proteiner - både store og små, med både enkel og kompleks kjedepakking. Små og enkelt strukturerte proteiner folder seg raskere (hastighetsvurdering "ovenfra"), mens store og/eller komplekst strukturerte proteiner foldes saktere (hastighetsvurdering "nedenfra"). Verdiene for alle andre mulige foldehastigheter er inneholdt mellom dem.
Imidlertid var ikke alle biologer fornøyd med løsningen som ble oppnådd, siden de for det første var interessert i veien for folding (og ikke utfolding) av proteinet, og for det andre var det fysiske "prinsippet om detaljert likevekt" tilsynelatende dårlig forstått av dem .
Og arbeidet fortsatte: denne gangen beregnet forskere fra Institutt for biologi ved det russiske vitenskapsakademiet kompleksiteten til proteinfolding. Det har lenge vært kjent at interaksjoner i proteiner hovedsakelig er assosiert med såkalte sekundære strukturer. Sekundære strukturer er standard, ganske store lokale "byggesteiner" av proteinstruktur, hovedsakelig bestemt av de lokale aminosyresekvensene i dem. Antallet mulige alternativer for å arrangere slike blokker i strukturen til et foldet protein kan beregnes, noe som ble gjort av forskere fra Institute of Biochemistry ved det russiske vitenskapsakademiet. Antallet slike varianter er enormt - omtrent 10 10 (men langt fra 10 100!) for en kjede på rundt 100 aminosyrer, og en proteinkjede kan, ifølge teoretiske estimater, "skanne" dem på minutter eller, for lengre kjeder , i timer. Dette var hvordan det høyeste estimatet av proteinfoldingstid ble oppnådd.
Vanlig sekundær struktur - alfahelix
WillowWResultatene oppnådd ved to metoder (dvs. ved å analysere både utfolding og folding av proteinet) konvergerer og bekrefter hverandre.
"Vårt arbeid er av grunnleggende betydning for utformingen av nye proteiner i fremtiden for behovene til farmakologi, bioteknologi og nanoteknologi," avslutter Alexey Finkelstein.
"Spørsmål om hastigheten på proteinfolding er relevante når det gjelder å forutsi strukturen til et protein fra dets aminosyresekvens, og spesielt når det gjelder utformingen av nye proteiner som ikke forekommer i naturen."
«Hva har endret seg siden jeg mottok RSF-stipendet? Muligheten har dukket opp for å kjøpe nytt moderne utstyr og reagenser for arbeid (tross alt er laboratoriet vårt hovedsakelig eksperimentelt, selv om jeg bare snakket her om vårt teoretiske arbeid). Men det viktigste er at RSF-stipendet tillot spesialister å engasjere seg i vitenskap i stedet for å lete etter deltidsarbeid ved siden av eller i fjerne land, sier Alexey Finkelshtein.
folding osv. "proteinfolding- Prosessen med å brette en polypeptidkjede til riktig romlig struktur. Individuelle proteiner, produkter av samme gen, har en identisk aminosyresekvens og får samme konformasjon og fungerer under samme cellulære forhold. For mange proteiner som har en kompleks romlig struktur, skjer folding med deltakelsen "ledelse"
Reaktivering av ribonuklease. prosessen med proteindenaturering kan være reversibel. Denne oppdagelsen ble gjort mens de studerte denatureringen av ribonuklease, som spalter bindinger mellom nukleotider i RNA. Ribonuklease er et kuleformet protein som inneholder én polypeptidkjede bestående av 124 aminosyrerester. Konformasjonen stabiliseres av 4 disulfidbindinger og mange svake bindinger.
Behandling av ribonuklease med merkaptoetanol fører til spaltning av disulfidbindinger og reduksjon av SH-grupper av cysteinrester, noe som forstyrrer den kompakte strukturen til proteinet. Tilsetning av urea eller guanidinklorid fører til dannelse av tilfeldig foldede polypeptidkjeder uten ribonuklease. denaturering av enzymet. Hvis ribonuklease renses fra denatureringsmidler og merkaptoetanol ved dialyse, gjenopprettes den enzymatiske aktiviteten til proteinet gradvis. Denne prosessen kalles renaturering
Muligheten for reaktivering er påvist for andre proteiner. en nødvendig betingelse for å gjenopprette dens konformasjon er integriteten til den primære strukturen til proteinet.
proteiner som er i stand til å binde seg til proteiner som er i en ustabil, aggregeringsutsatt tilstand, som er i stand til å stabilisere deres konformasjon, sikre proteinfolding, kalles "chaperones".
Rollen til chaperones i proteinfolding
I løpet av proteinsynteseperioden på ribosomet utføres beskyttelsen av reaktive radikaler av Sh-70. Foldingen av mange høymolekylære proteiner med en kompleks konformasjon utføres i rommet dannet av Sh-60. Sh-60 fungerer som et oligomert kompleks bestående av 14 underenheter. Chaperonkomplekset har høy affinitet for proteiner, på overflaten som det er områder beriket med hydrofobe radikaler). En gang i hulrommet til chaperonkomplekset, binder proteinet seg til hydrofobe radikaler i de apikale delene av Sh-60.
Rollen til chaperones i å beskytte celleproteiner fra denaturerende stresspåvirkninger
Ledere involvert i beskyttelsen av cellulære proteiner fra denaturerende påvirkninger klassifiseres som varmesjokkproteiner under handling (høy temperatur, hypoksi, infeksjon, ultrafiolett stråling, endring i miljøets pH, endring i miljøets molaritet, effekten av giftig. kjemikalier, tungmetaller) øker syntesen av HSP i cellene. de kan forhindre fullstendig denaturering og gjenopprette den naturlige konformasjonen av proteiner.
Sykdommer forbundet med lidelsen
proteinfolding Alzheimers sykdom- amyloidose i nervesystemet, som påvirker eldre og preget av progressiv hukommelsessvikt og fullstendig personlighetsforringelse. Amyloid, et protein som danner uløselige fibriller, forstyrrer strukturen og funksjonen til nervecellene, avsettes i hjernevev.
Prionproteiner en spesiell klasse av proteiner med smittsomme egenskaper. En gang i menneskekroppen kan de forårsake alvorlige uhelbredelige sykdommer i sentralnervesystemet, kalt prionsykdommer. Prionproteinet er kodet av det samme genet som dets normale motstykke, dvs. de har identisk primærstruktur. Imidlertid har de to proteinene forskjellige konformasjoner: prionproteinet er preget av et høyt innhold av β-ark, mens det normale proteinet har mange spiralformede områder. prionprotein er motstandsdyktig mot proteaser.
Under syntesen av polypeptidkjeder, deres transport gjennom membraner, og under sammenstillingen av oligomere proteiner, oppstår mellomliggende ustabile konformasjoner som er utsatt for aggregering. Det nylig syntetiserte polypeptidet har mange hydrofobe radikaler, som er skjult inne i molekylet i en tredimensjonal struktur. Derfor, under dannelsen av den native konformasjonen, må reaktive aminosyrerester av noen proteiner separeres fra de samme gruppene av andre proteiner.
I alle kjente organismer, fra prokaryoter til høyere eukaryoter, er det funnet proteiner som kan binde seg til proteiner som er i en ustabil tilstand utsatt for aggregering. De er i stand til å stabilisere konformasjonen, og sikre proteinfolding. Disse proteinene kalles "chaperones".
1. Klassifikasjoner av ledsagere (III)
I henhold til molekylvekt kan alle chaperones deles inn i 6 hovedgrupper:
høy molekylvekt, med en molekylvekt fra 100 til 110 kDa;
Sh-90 - med en molekylvekt fra 83 til 90 kDa;
Sh-70 - med en molekylvekt fra 66 til 78 kDa;
lavmolekylære chaperoner med en molekylvekt fra 15 til 30 kDa.
Blant chaperonene skilles det ut: konstitutive proteiner (hvis høye basalsyntese ikke er avhengig av stresseffekter på kroppens celler), og induserbare proteiner, hvis syntese er svak under normale forhold, men øker kraftig under stresseffekter på cellen. Induserbare chaperoner er klassifisert som "varmesjokkproteiner", hvis raske syntese observeres i nesten alle celler som er utsatt for stress. Navnet "varmesjokkproteiner" oppsto fra det faktum at disse proteinene først ble oppdaget i celler som ble utsatt for høye temperaturer.
2. Rollen til chaperones i proteinfolding
Under proteinsyntese syntetiseres den N-terminale regionen til polypeptidet tidligere enn den C-terminale regionen. For å danne konformasjonen av et protein, kreves dets komplette aminosyresekvens. Derfor, under proteinsyntese på ribosomet, utføres beskyttelse av reaktive radikaler (spesielt hydrofobe) av Sh-70.
Sh-70 er en svært konservert klasse av proteiner som finnes i alle deler av cellen: cytoplasma, kjerne, ER, mitokondrier. I området av karboksylenden av den enkle polypeptidkjeden av chaperoner er det en region dannet av aminosyreradikaler i form av en rille. Den er i stand til å samhandle med deler av proteinmolekyler og utfoldede polypeptidkjeder 7-9 aminosyrer lange, beriket med hydrofobe radikaler. I den syntetiserte polypeptidkjeden forekommer slike regioner omtrent hver 16. aminosyre.
Folding av mange høymolekylære proteiner med en kompleks konformasjon (for eksempel domenestruktur) skjer i et spesielt rom dannet av Sh-60. Ш-60 fungerer som et oligomert kompleks bestående av 14 underenheter (fig. 1-23).
Ш-60 danner 2 ringer, som hver består av 7 underenheter koblet til hverandre. Ш-60 underenheten består av 3 domener: apikale (apikale), mellomliggende og ekvatoriale. Det apikale domenet har et antall hydrofobe rester som vender mot hulrommet i ringen dannet av underenhetene. Ekvatorialdomenet har et ATP-bindingssete og har ATPase-aktivitet, dvs. i stand til å hydrolysere ATP til ADP og H 3 PO 4.
Chaperonkomplekset har høy affinitet for proteiner, på overflaten som det er elementer som er karakteristiske for utfoldede molekyler (først og fremst områder anriket på hydrofobe radikaler). En gang i hulrommet til chaperonkomplekset, binder proteinet seg til hydrofobe radikaler i de apikale delene av Sh-60. I det spesifikke miljøet til dette hulrommet, isolert fra andre molekyler i cellen, letes det etter mulige proteinkonformasjoner inntil en enkelt, energetisk mest gunstig konformasjon blir funnet.
Frigjøringen av proteinet med den dannede native konformasjonen er ledsaget av ATP-hydrolyse i det ekvatoriale domenet. Hvis proteinet ikke har fått sin opprinnelige konformasjon, kommer det i gjentatt kontakt med chaperonekomplekset. Denne chaperone-avhengige proteinfoldingen krever en stor mengde energi.
Således skjer syntesen og foldingen av proteiner med deltakelse av forskjellige grupper av chaperoner, som forhindrer uønskede interaksjoner av proteiner med andre cellulære molekyler og følger dem til den endelige dannelsen av den native strukturen.
4. Sykdommer forbundet med feilfolding av protein
Beregninger har vist at bare en liten del av de teoretisk mulige variantene av polypeptidkjeder kan få én stabil romlig struktur. De fleste av disse proteinene kan anta mange konformasjoner med omtrent samme Gibbs-energi, men med forskjellige egenskaper. Den primære strukturen til de fleste kjente proteiner valgt av evolusjon gir eksepsjonell stabilitet til en enkelt konformasjon.
Imidlertid kan noen vannløselige proteiner, når forholdene endres, få konformasjonen av dårlig løselige molekyler som er i stand til aggregering, og danner fibrillære avsetninger i celler kalt amyloid (fra latin. amylum - stivelse). Som stivelse oppdages amyloidavleiringer ved å farge vev med jod. Dette kan skje:
med overproduksjon av visse proteiner, noe som resulterer i en økning i deres konsentrasjon i cellen;
når proteiner kommer inn i celler eller dannes i dem som kan påvirke konformasjonen til andre proteinmolekyler;
ved aktivering av proteolyse av normale kroppsproteiner, med dannelse av uløselige fragmenter utsatt for aggregering;
som følge av punktmutasjoner i proteinstrukturen.
Som et resultat av amyloidavsetning i organer og vev blir strukturen og funksjonen til cellene forstyrret, deres degenerative endringer og spredning av bindevev eller gliaceller observeres. Sykdommer kalt amyloider utvikles. Hver type amyloidose er preget av en spesifikk type amyloid. For tiden er mer enn 15 slike sykdommer beskrevet.
Alzheimers sykdom
Alzheimers sykdom er den hyppigst bemerkede amyloidose i nervesystemet, vanligvis rammer eldre og preget av progressiv hukommelsessvikt og fullstendig personlighetsforringelse. β-amyloid, et protein som danner uløselige fibriller, forstyrrer strukturen og funksjonen til nervecellene, avsettes i hjernevev. β-amyloid er et produkt av endringer i konformasjonen til normale proteiner i menneskekroppen. Det dannes fra en større forløper ved delvis proteolyse og syntetiseres i mange vev. α-Amyloid, i motsetning til sin vanlige forgjenger, som inneholder mange α-spiralformede regioner, har en sekundær α-foldet struktur, aggregerer for å danne uløselige fibriller og er motstandsdyktig mot virkningen av proteolytiske enzymer.
Årsakene til forstyrrelsen av folding av native proteiner i hjernevev gjenstår å bli belyst. Det er mulig at med alderen reduseres syntesen av chaperoner som er i stand til å delta i dannelsen og vedlikeholdet av native proteinkonformasjoner, eller aktiviteten til proteaser øker, noe som fører til en økning i konsentrasjonen av proteiner som er utsatt for å endre konformasjon.
Prion sykdommer
Prioner er en spesiell klasse av proteiner som har smittsomme egenskaper. Når de kommer inn i menneskekroppen eller spontant oppstår i den, kan de forårsake alvorlige uhelbredelige sykdommer i sentralnervesystemet, kalt prionsykdommer. Navnet "prions" kommer fra forkortelsen av den engelske frasen proteinholdig smittsom partikkel- proteininfeksiøs partikkel.
Prionproteinet er kodet av det samme proteinet som dets normale motstykke, dvs. de har identisk primærstruktur. Imidlertid har de to proteinene forskjellig konformasjon: prionproteinet er preget av et høyt innhold av α-sheets, mens det normale proteinet har mange α-heliske regioner. I tillegg er prionproteinet motstandsdyktig mot virkningen av proteaser og, når det kommer inn i hjernevevet eller dannes der spontant, fremmer det omdannelsen av et normalt protein til et prionprotein som et resultat av protein-protein-interaksjoner. Det dannes en såkalt «polymerisasjonskjerne», bestående av aggregerte prionproteiner, som nye normale proteinmolekyler kan feste seg til. Som et resultat oppstår konformasjonsomorganiseringer som er karakteristiske for prionproteiner i deres romlige struktur.
Det er kjente tilfeller av arvelige former for prionsykdommer forårsaket av mutasjoner i strukturen til dette proteinet. Imidlertid er det også mulig for en person å bli infisert med prionproteiner, noe som resulterer i en sykdom som fører til pasientens død. Dermed er kuru en prionsykdom hos de innfødte i New Guinea, hvis epidemiske natur er assosiert med tradisjonell kannibalisme i disse stammene og overføring av smittsomt protein fra ett individ til et annet. På grunn av endringer i livsstilen deres, har denne sykdommen praktisk talt forsvunnet.
Biologisk kjemi Lelevich Vladimir Valeryanovich
Folding
Proteinfolding er prosessen med å folde en polypeptidkjede til riktig romlig struktur. I dette tilfellet bringes fjerne aminosyrerester av polypeptidkjeden tettere sammen, noe som fører til dannelsen av en naturlig struktur. Denne strukturen har unik biologisk aktivitet. Derfor er folding et viktig stadium i transformasjonen av genetisk informasjon til mekanismene for cellefunksjon.
Struktur og funksjonell rolle av chaperones i proteinfolding
Under syntesen av polypeptidkjeder, deres transport gjennom membraner, og under sammenstillingen av oligomere proteiner, oppstår mellomliggende ustabile konformasjoner som er utsatt for aggregering. Det nylig syntetiserte polypeptidet har mange hydrofobe radikaler, som er skjult inne i molekylet i en tredimensjonal struktur. Derfor, under dannelsen av den native konformasjonen, må reaktive aminosyrerester av noen proteiner separeres fra de samme gruppene av andre proteiner.
I alle kjente organismer, fra prokaryoter til høyere eukaryoter, er det funnet proteiner som kan binde seg til proteiner som er i en ustabil tilstand utsatt for aggregering. De er i stand til å stabilisere konformasjonen, og sikre proteinfolding. Disse proteinene kalles chaperones.
Klassifisering av ledsagere (III)
I henhold til molekylvekt kan alle chaperones deles inn i 6 hovedgrupper:
1. høy molekylvekt, med en molekylvekt fra 100 til 110 kDa;
2. Sh-90 - med en molekylvekt fra 83 til 90 kDa;
3. Sh-70 - med en molekylvekt fra 66 til 78 kDa;
6. Ledere med lav molekylvekt med en molekylvekt fra 15 til 30 kDa.
Blant chaperonene skilles det ut: konstitutive proteiner (hvis høye basalsyntese ikke er avhengig av stresseffekter på kroppens celler), og induserbare proteiner, hvis syntese er svak under normale forhold, men øker kraftig under stresseffekter på cellen. Induserbare chaperoner tilhører "varmesjokkproteinene", hvis raske syntese observeres i nesten alle celler som er utsatt for stress. Navnet "varmesjokkproteiner" oppsto fra det faktum at disse proteinene først ble oppdaget i celler som ble utsatt for høye temperaturer.
Rollen til chaperones i proteinfolding
Under proteinsyntese syntetiseres den N-terminale regionen til polypeptidet tidligere enn den C-terminale regionen. For å danne konformasjonen av et protein, kreves dets komplette aminosyresekvens. Derfor, under proteinsyntese på ribosomet, utføres beskyttelse av reaktive radikaler (spesielt hydrofobe) av Sh-70.
Sh-70 er en svært konservert klasse av proteiner som finnes i alle deler av cellen: cytoplasma, kjerne, mitokondrier.
Folding av mange høymolekylære proteiner med en kompleks konformasjon (for eksempel domenestruktur) skjer i et spesielt rom dannet av Sh-60. Sh-60 fungerer som et oligomert kompleks bestående av 14 underenheter.
Chaperonkomplekset har høy affinitet for proteiner, på overflaten som det er elementer som er karakteristiske for utfoldede molekyler (først og fremst områder anriket på hydrofobe radikaler). En gang i hulrommet til chaperonkomplekset, binder proteinet seg til hydrofobe radikaler i de apikale delene av Sh-60. I det spesifikke miljøet i dette hulrommet, isolert fra andre molekyler i cellen, oppstår et utvalg av mulige proteinkonformasjoner inntil en enkelt, energisk mest gunstig konformasjon er funnet.
Frigjøringen av proteinet med den dannede native konformasjonen er ledsaget av ATP-hydrolyse i det ekvatoriale domenet. Hvis proteinet ikke har fått sin opprinnelige konformasjon, kommer det i gjentatt kontakt med chaperonekomplekset. Denne chaperone-avhengige proteinfoldingen krever mer energi.
Således skjer syntese og folding av proteiner med deltakelse av forskjellige grupper av chaperoner, som forhindrer uønskede interaksjoner av proteiner med andre cellulære molekyler og følger dem til den endelige dannelsen av den native strukturen.
Rollen til chaperones i å beskytte celleproteiner fra denaturerende stresspåvirkninger
Ledere involvert i beskyttelsen av cellulære proteiner mot denaturerende påvirkninger, som nevnt ovenfor, er klassifisert som varmesjokkproteiner (HSPs) og blir ofte referert til i litteraturen som HSPs (varmesjokkproteiner).
Under påvirkning av ulike stressfaktorer (høy temperatur, hypoksi, infeksjon, ultrafiolett stråling, endringer i pH i miljøet, endringer i miljøets molaritet, effekten av giftige kjemikalier, tungmetaller, etc.), syntese av HSP i cellene øker. Ved å ha høy affinitet for de hydrofobe områdene til delvis denaturerte proteiner, kan de forhindre deres fullstendige denaturering og gjenopprette den native konformasjonen av proteiner.
Det er fastslått at kortvarig stress øker produksjonen av HSP og øker kroppens motstand mot langvarig stress. Kortvarig iskemi i hjertemuskelen under løping med moderat trening øker således myokardiets motstand mot langvarig iskemi. For tiden er lovende forskning innen medisin søket etter farmakologiske og molekylærbiologiske metoder for å aktivere HSP-syntese i celler.
Sykdommer assosiert med proteinfeilfolding
Beregninger har vist at bare en liten del av de teoretisk mulige variantene av polypeptidkjeder kan få én stabil romlig struktur. De fleste av disse proteinene kan anta mange konformasjoner med omtrent samme Gibbs-energi, men med forskjellige egenskaper. Den primære strukturen til de fleste kjente proteiner valgt av evolusjon gir eksepsjonell stabilitet til en enkelt konformasjon.
Imidlertid kan noen vannløselige proteiner, når forholdene endres, få konformasjonen av dårlig løselige molekyler som er i stand til aggregering, og danner fibrillære avsetninger i celler kalt amyloid (fra latin amylum - stivelse). Akkurat som stivelse oppdages amyloidavleiringer ved å farge vev med jod.
Dette kan skje:
1. med overproduksjon av visse proteiner, som et resultat av at deres konsentrasjon i cellen øker;
2. når proteiner kommer inn i celler eller dannes i dem som kan påvirke konformasjonen til andre proteinmolekyler;
3. ved aktivering av proteolyse av normale kroppsproteiner, med dannelse av uløselige fragmenter utsatt for aggregering;
4. som følge av punktmutasjoner i proteinstrukturen.
Som et resultat av amyloidavsetning i organer og vev blir strukturen og funksjonen til cellene forstyrret, deres degenerative endringer og spredning av bindevevsceller observeres. Sykdommer kalt amyloidoser utvikles. Hver type amyloidose er preget av en spesifikk type amyloid. For tiden er mer enn 15 slike sykdommer beskrevet.