) две или повеќе различни наследни форми кои се во динамична рамнотежа во текот на неколку или дури и многу генерации. Најчесто, генетската селекција се одредува или со различни притисоци и вектори (насока) на селекција под различни услови (на пример, во различни сезони), или со зголемена релативна одржливост на хетерозиготите (Види Хетерозигот). Еден од видовите на генетска разновидност - балансирана генетска разновидност - се карактеризира со постојан оптимален сооднос на полиморфни форми, отстапувањето од кое се покажува како неповолно за видот и автоматски се регулира (се воспоставува оптимален сооднос на формите). Поголемиот дел од гените се во состојба на избалансирано производство на гени кај луѓето и животните. Постојат неколку форми на генетска разновидност, чија анализа овозможува да се утврди ефектот на селекцијата кај природните популации.
Осветлено:Тимофеев-Ресовски Н.В., Свирежев Ју.М., За генетскиот полиморфизам кај популациите, „Генетика“, 1967 година, бр. 10.
Голема советска енциклопедија. - М.: Советска енциклопедија. 1969-1978 .
Погледнете што е „Генетски полиморфизам“ во другите речници:
генетски полиморфизам- Долготрајно постоење во популација од два или повеќе генотипови, чии фреквенции сигурно ја надминуваат веројатноста за појава на соодветни повторени мутации. [Арефјев В.А., Лисовенко Л.А. Англиско-руски објаснувачки речник на генетски поими... ... Водич за технички преведувач
Генетски полиморфизам генетски полиморфизам. Долготрајното постоење во популација од два или повеќе генотипови, чии фреквенции значително ја надминуваат веројатноста за појава на соодветните повторени мутации. (Извор: „Англо-руски интелигентни... ...
генетски полиморфизам- genetinis polimorfizmas statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai skirtingų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti pasikartojančiomis. atitikmenys: ингли. генетски... Ekologijos terminų aiškinamasis žodynas
генетски полиморфизам- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimyb. atitikmenys: ингли. генетски полиморфизам рус... Žemės ūkio augalų selekcijos ir sėklininkystės terminų žodynas
Генетски полиморфизам- долгорочно постоење во популација од два или повеќе генотипови, чии фреквенции сигурно ја надминуваат веројатноста за појава на соодветни повторени мутации... Речник на психогенетика
Полиморфизам во биологијата, присуство во еден вид на поединци кои се остро различни по изглед и немаат преодни форми. Ако има две такви форми, феноменот се нарекува диморфизам (посебен случај е сексуалниот диморфизам). P. вклучува разлики во изгледот... ...
I Полиморфизам (од грчкиот polýmorphos diverse) во физиката, минералогијата, хемијата, способноста на некои супстанции да постојат во состојби со различни атомски кристални структури. Секоја од овие состојби (термодинамички фази),... ... Голема советска енциклопедија
Полиморфизам на единствен настан, англиски. уникатен настан полиморфизам/UEP во генеалогијата на ДНК значи генетски маркер што одговара на една исклучително ретка мутација. Се верува дека сите носители на таква мутација ја наследуваат од... ... Википедија
Дисконтинуирана варијација во хомологните алели од истиот генски локус, на кој се заснова стабилноста на популацијата. Чувствителноста на организмите на различни фактори на животната средина е диференцирана, генотипски одредена,... ... Еколошки речник
Полиморфизам полиморфизам. Постоење на генетски различни индивидуи во вкрстена група (население); P. може да има негенетска (модифицирачка) природа, на пример, во зависност од густината на населението (види.
Генетскиот полиморфизам е состојба во која постои јасна разновидност на гени, но и покрај тоа, фреквенцијата на најнезастапениот ген кај популацијата ќе биде повеќе од 1%.Одржувањето на полиморфизмот настанува поради постојаната рекомбинација и мутација на гените. . Според резултатите од неодамнешните студии спроведени од генетичарите, генетскиот полиморфизам е многу распространет, бидејќи комбинацијата на ген може да достигне неколку милиони.
Генска мутација
Во реалниот модерен живот, гените не се толку константни, еднаш засекогаш. Гените можат да мутираат на различни интервали. Што, пак, може да предизвика појава на какви било претходно непознати знаци, кои не се секогаш корисни.
Сите мутации обично се поделени на следниве типови:
генетски - што доведува до промени во низата на ДНК нуклеотиди во секој поединечен ген, што исто така доведува до промени во РНК и во протеинот кодиран од овој ген. Генските мутации исто така се поделени во 2 категории: рецесивни и доминантни. Овој тип на мутација може да доведе до развој на нови карактеристики кои ја поддржуваат или потиснуваат виталната активност на живо суштество.
генеративната мутација влијае на герминативните клетки и се пренесува преку сексуален контакт;
соматската мутација не влијае на герминативните клетки, кај животните и луѓето не се пренесува од родителите на децата, а кај растенијата може да се наследи во случај на вегетативно размножување;
геномската мутација се рефлектира во промените во бројот на хромозоми во клеточниот кариотип;
хромозомската мутација директно влијае на процесот на преуредување на структурата на хромозомите, промените во позициите на нивните делови, кои се јавуваат поради прекини или губење на поединечни делови.
Следниве компоненти на современиот живот може да доведат до мутација на гените и, според тоа, до зголемување на преваленцата на болести од наследна природа:
Катастрофални инциденти предизвикани од човекот;
Загадување на животната средина (употреба на пестициди, екстракција и употреба на гориво, употреба на хемикалии за домаќинствата);
Употреба на лекови и додатоци во исхраната кои влијаат на ДНК и РНК;
Јадење генетски модифицирана храна;
Долгорочна, постојана или особено силна краткорочна изложеност на радијација.
Генската мутација е многу непредвидлив процес. Ова се должи на фактот дека е речиси невозможно однапред да се предвиди кој ген ќе мутира, како и во која насока. Генската мутација се јавува сама по себе, менувајќи ги наследните фактори и, користејќи го примерот на таква генетски детерминирана болест како тромбофилија, сосема е очигледно дека овие трансформации не се секогаш корисни.
Видови полиморфизам
Меѓу генетичарите, вообичаено е да се прави разлика помеѓу минлив и избалансиран генски полиморфизам. Транзиторниот полиморфизам е забележан кај популацијата ако алел кој претходно бил вообичаен се замени со други алели кои им даваат на нивните носители повисоко ниво на кондиција. Во текот на транзиторниот полиморфизам се забележува насочно поместување (пресметано во %) на различни генотипски форми. Овој тип на генски полиморфизам е главниот пат на еволутивниот процес. Пример за минлив полиморфизам е процесот на индустрискиот механизам. Така, како резултат на влошувањето на еколошката состојба во голем број од најголемите градови во светот, повеќе од 80 видови пеперутки развиле потемни бои. Ова се случи поради постојаната контаминација на стеблата на дрвјата и последователното уништување на поединци со посветла боја на пеперутки од страна на инсективозни птици. Подоцна се покажа дека потемните бои на телото на пеперутките се појавиле поради генска мутација предизвикана од загадувањето на животната средина.
Урамнотежениот генски полиморфизам се објаснува со отсуството на поместување во нумеричкиот сооднос на различни форми и генотипови меѓу популациите кои живеат во непроменети услови на животната средина. Сепак, процентот на форми или останува непроменет или може да варира околу некоја непроменлива вредност. За разлика од минливиот генски полиморфизам, избалансираните полиморфни феномени се составен дел од тековниот еволутивен процес.
Полиморфизам на гени и здравствена состојба
Современите медицински истражувања докажаа дека процесот на интраутериниот развој на детето може значително да ја зголеми веројатноста за појава на тромбогени промени. Ова е особено очекувано ако жената има предиспозиција или боледува од генетско заболување. За да може бременоста и процесот на раѓање на долгоочекуваното бебе да се одвива без сериозни компликации, лекарите препорачуваат да го проверите вашето педигре за да утврдат дали блиските или подалечните роднини на идната мајка страдале од наследни болести.
Денес стана познато дека гените на таквата наследна болест како тромбофилија придонесуваат за развој на тромбофлебитис и тромбоза за време на бременоста, породувањето и постпарталниот период.
Дополнително, полиморфните промени во гените на протромбинскиот фактор FII може да предизвикаат неизлечива неплодност, развој на наследни малформации, па дури и интраутерина смрт на бебето пред раѓањето или кратко време по раѓањето. Покрај тоа, оваа генска трансформација значително го зголемува ризикот од развој на болести како што се тромбофлебитис, тромбоемболизам, атеросклероза, тромбоза, миокарден инфаркт и исхемично оштетување на крвните садови на срцето.
Генскиот полиморфизам на Лајден фактор FV, исто така, може значително да го комплицира процесот на бременост, бидејќи може да предизвика повторен спонтан абортус и да придонесе за развој на генетски нарушувања кај нероденото дете. Покрај тоа, може да предизвика срцев удар или мозочен удар на млада возраст или да придонесе за развој на тромбоемболизам;
Мутацијата на гените PAI-1 ја намалува активноста на антикоагулациониот систем, поради оваа причина се смета дека е еден од најважните фактори во нормалниот тек на процесот на коагулација на крвта.
Развојот на болести како тромбоза или тромбоемболизам е многу опасен за време на бременоста. Без професионална медицинска интервенција, тие често доведуваат до смрт за време на породувањето и за мајката и за детето. Покрај тоа, породувањето во присуство на овие заболувања во повеќето случаи е предвремено.
Кога е потребно да се дарува крв за откривање на генетски нарушувања?
Се препорачува секој човек да има одредени информации за предиспозиција за одредени генетски болести, дури и ако не планира бременост. Таквото знаење може да обезбеди непроценлива помош во превенција и третман на забрзано формирање на тромби, срцеви напади, мозочни удари, белодробна емболија и други заболувања. Меѓутоа, денес важноста на информациите за нечиј генетски фонд игра огромна улога во лекувањето на срцевите заболувања и во акушерството.
Така, кога назначувањето на анализа за откривање на тромбофилија и хемофилија игра посебна улога во следниве случаи:
При планирање на бременост;
Во присуство на патолошки компликации за време на бременоста;
Третман на болести на крвните садови, срцето, артериите и вените;
Откривање на причините за спонтани абортуси;
третман на неплодност;
Во подготовка за планираните операции;
Во третманот на онколошки тумори;
Во третманот на хормонални нарушувања;
Луѓе кои се дебели;
Во третманот на ендокринолошки заболувања;
Доколку е потребно, земете контрацептивни формулации;
Лица кои се занимаваат со особено тешка физичка работа итн.
Навремениот развој на медицината овозможува однапред да се идентификуваат генетските абнормалности, да се утврди нивниот полиморфизам и можната предиспозиција за развој на генетски болести со спроведување на комплексен тест на крвта. Иако таквиот преглед може да бара одредени трошоци при спроведување на оваа анализа во платени медицински центри, таквата анализа може во голема мера да го олесни лекувањето или да спречи развој на многу генетски нарушувања.
Мултифакторските болести вклучуваат огромно мнозинство на хронични болести кај луѓето, вклучувајќи кардиоваскуларни, ендокрини, имунолошки, невропсихички, онколошки итн. Полиморфизмите на „гените за подложност“ во комбинација со неповолните надворешни фактори (лоша исхрана, лоши навики, загадување на животната средина, инфекции) го зголемуваат ризикот на развој на болеста.
За време на еволуцијата, SNP се јавуваат како резултат на мутација на еден претходник алел. Таков огромен број на промени во виталната генетска програма се јавуваат затоа што илјадници случајни промени се случуваат секој ден во ДНК на која било човечка клетка (на пример, депуринизација- одвојување на аденинска или гванинска база од нуклеотид), а во процесот на репликација најчеста класа на грешки се замените на единечни нуклеотидни парови. нуклеотидна замена во ДНК секвенца може да се појави во регулаторниот регион на генот и значително да го промени нивото на неговата експресија (количината на транскрибирана РНК) или во кодираниот регион, кој е директно одговорен за протеинскиот производ „читан“ од генот. Или може да има случај кога ДНК мутира, но генскиот производ останува непроменет - во овој случај зборуваат за синонимна замена .
Стапката на мутација на нуклеотиден пар е приближно 10-8 по генерација. Знаејќи го бројот на нуклеотидни парови во геномот (3 милијарди), може да се пресмета дека секоја гамета содржи приближно 30 еднонуклеотидни замени, т.е. Секое дете во светот се раѓа со приближно 60 нови SNP! Промената на една „буква“ во генот може значително да влијае на функционирањето на протеинскиот производ со промена на просторната организација на протеинските домени (сл. 1), или со нарушување на пост-транскрипциските промени во РНК (спојување и уредување) или пост- транслациони модификации на протеинот (обработка и додавање на различни хемикалии).групи до остатоци од аминокиселини). Или можеби нема никаков ефект. Ваквите несинонимни замени (nSNV - несинонимни единечни нуклеотидни варијанти) се сметаат за неутрални (ниту штетни, ниту корисни) од еволутивна гледна точка. Повеќето од СНП, се разбира, припаѓаат на оваа класа, инаку родените деца едноставно не би преживеале.
Слика 1. Штетни несинонимни замени.Пример за таква замена е полиморфизмот на PAH R408W, причина за добро познатата болест фенилкетонурија (PKU). На етикетите на газираните пијалоци и гуми за џвакање можете да го најдете натписот „не се препорачува за пациенти со фенилкетонурија“. И сето тоа затоа што овие производи содржат засладувач аспартам, кој се состои од две амино киселини - аспарагинска киселина и фенилаланин. Телото на здрава личност го обработува второто, но кај пациенти со PKU - ретка вродена болест (се дијагностицира кај едно од 10.000 новороденчиња) - фенилаланин и неговите производи за распаѓање се акумулираат во телото и може да доведат до оштетување на мозокот. Болните деца до полнолетство треба да се хранат со храна која не содржи фенилаланин. На молекуларно ниво, ова се објаснува со фактот дека во генот на фенилаланин 4-хидроксилаза во 12-тиот егзон, цитозинот се заменува со тимин. Како резултат на тоа, се случува замена на аргинин со триптофан на позицијата 408 од амино киселинската секвенца на ензимот на црниот дроб, што нормално ја катализира конверзијата на фенилаланин во тирозин. Како резултат на замената, склопувањето на активниот протеин е нарушено („интеракцијата помеѓу двете подединици на тетрамерот е расипана“), а ензимот повеќе не може да ги извршува своите функции. Сликата ја покажува структурата на доменот на олигомерот на хидроксилаза и откриените SNP кои го нарушуваат превиткувањето на протеините.
Еден ген може да има многу полиморфни варијанти. Повеќето замени во нив се безопасни (неутрални). Најчестиот алел се нарекува нормален, а ретките варијанти се нарекуваат мутант. Ако, кај одредена болест, е забележана поголема фреквенција на одредена алелична варијанта (без разлика дали е мутант или нормална), тогаш оваа СНП се нарекува поврзана со болеста, а полиморфниот ген се нарекува ген кандидат за предиспозиција за развој на МД. Развојот на МД може да биде поттикнат или од една причина или од комбинација од неколку, кои можат да бидат чисто генетски (на пример, една или повеќе алелни варијанти на комплекс од гени) или чисто еколошки (на пример, хемиски алергени на кои е изложен работник или фризер во фабрика за бои), или однесување (на пример, желба за одредена храна) или социјални или психолошки. Покрај тоа, индивидуалниот придонес на секоја причина за манифестацијата на болеста може да биде незначителен, а само нивниот збир води до развој на болеста.
Пример за МД, чиј развој е предизвикан само од присуството на одредени комбинации на алелни варијанти во гените за предиспозиција, е спонтан абортус (МП) (сл. 2). Комбинацијата на алелни варијанти со ефект на фактори на животната средина сè уште не е доволно проучена, но во моментот, во светот се проучувани SNP на повеќе од 90 гени поврзани со генската мрежа на патологија на бременост. Поголемиот дел од работата е посветена на проучување на гените на системот за детоксикација, метаболизмот на фолна киселина, факторите на коагулација на крвта, системот HLA, факторите на раст, антиоксидантните одбранбени гени и гените вклучени во воспалителните процеси.
Слика 2. Имплантација на ембрион и причини за спонтан абортус.Успехот на бременоста зависи од целосната имплантација на ембрионот во телото на мајката. Успешната имплантација е резултат на сложени интеракции помеѓу хормонски подготвениот ендометриум на матката и зрелата бластоциста. Имплантацијата на бластоциста во ендометриумот вклучува две фази: 1) адхезија на два клеточни системи - ендометриумот и трофобластот - и 2) децидуализација на ендометријалната строма. Потоа започнува фазата на пенетрација на трофобластите во ѕидот на ендометриумот и активна диференцијација на трофобластите. Активно делените цитотрофобластни клетки се спојуваат за да формираат синцитиотрофобласт со ендодупликација, кој е во директен контакт со циркулаторниот систем на мајката. Сите молекули вклучени во регулацијата и контролата на клеточниот циклус се активно вклучени во овој процес. Цитотрофобластот ја напаѓа децидуата и ги менува крвните садови на мајката за да обезбеди проток на крв до фетусот: се формираат хорионот и плацентата. Ако има недоволна инвазија на трофобластите за време на формирањето на плацентата, ќе дојде до спонтан абортус или ограничување на растот на фетусот.
Слика 4. Механизам на работа на системот за контрола на оштетување на ДНК.Во раниот ембрионски период, се јавува активна поделба на клетките на фетусот и на мајката. Овој процес се спроведува од ансамбл на кохерентно функционален систем за репарација. Зрачењето (зрачење, УВ), метаболичките нуспроизводи кои се формираат во клетките, токсините кои влегуваат во телото со воздух, храна или пијалок, како и грешките во репликацијата предизвикуваат промени во нуклеотидната секвенца на ДНК, кои вообичаено се препознаваат од протеините кои учествуваат во контрола на клеточниот циклус.
Меѓу вторите се протеински генски производи CHEK2И TP53, кои ја запираат клеточната делба и се предмет на нашето истражување. Откако ќе се активираат, грешката се коригира со протеини за поправка, вклучувајќи ги и протеинските производи на гените APEX1 и XPD,станаа и предмет на нашата работа. Ако грешката не може да се поправи, тогаш се активира механизмот за „самоубиство“ на клетките (апоптоза). Сето ова заедно сочинува комплексна мрежа на интерактивни сигнални каскади во ќелијата, промената во функционирањето на една од нив може да доведе до дефект и смрт на клетките.
Се покажа дека за време на различни компликации на бременоста постои зголемено ниво на апоптоза во трофобластот. Како резултат на тоа, постои недоволна подготовка на ѕидовите на матката за имплантација на ембрион и промени во утероплацентарните артерии, што доведува до намалување на протокот на крв во нив. Последица на ова е хипоксија, која го активира механизмот на оксидативен стрес. Хипоксија ја подобрува апоптозата во трофобластот со зголемување на експресијата на TP53.
Затоа за нашето истражување избравме гени на системот за поправка и контрола на клеточниот циклус. Проучувањето на гените кои го контролираат процесот на поправка е една од важните задачи во откривањето на патогенетските врски на имплантација на ембрионот и ендометријална децидуализација. Познавањето на нивната улога во патогенезата на спонтан абортус овозможува, од една страна, да се предвиди ризикот од развој на патологија или сериозноста на нејзиниот тек, од друга страна, индивидуално да се избере специфична терапија за одреден пациент.
Приказната за една студија
Учесниците во нашата студија беа поделени во две групи: жени со нормална бременост кои одлучија да ја прекинат оваа бременост на 6-12 недели и жени со НБ. ДНК беше изолирана од ткивата на мајката (периферна крв и ендометриум) и фетусот (хорион, ембрион) и геномот на испитаниците беше проучуван за присуство на алелни варијанти на гените Asp148Glu, Lys751Gln, 1100delC и Pro72Arg APEX1, XPD, CHEK2И TP53, соодветно. Сите овие се гени за контрола на клеточниот циклус и системот за поправка на ДНК.
Анализата на експресијата на овие гени овозможи да се идентификуваат можните причини и механизми за нарушување на процесите на ембриогенезата што доведува до развој на патологија на бременост. За време на студијата, откривме дека со истовремено присуство на полиморфни алели на гените што се испитуваат (и кај генотипот на фетусот и кај генотипот на мајката), веројатноста за развој на патологија на бременост значително се зголемува. Најголем дел од разликите што ги добивме во зачестеноста на полиморфните алели помеѓу испитуваните групи беа откриени токму при анализата на феталното ткиво (хорион), што укажува на значителен придонес на татковскиот генотип во нормалниот развој на бременоста.
Ова се објаснува со фактот дека процесот на имплантација на ембрионот е контролиран од сложена молекуларна машина водена од протеини кои учествуваат во системите за поправка и контрола на клеточниот циклус (сл. 5). За време на активната клеточна делба, грешките се неизбежни. Овие грешки се контролираат на посебни „точки за верификација“ (контролни точки) на клеточниот циклус. Сензорските протеини детектираат оштетување на ДНК и ги активираат сензорните протеини, кои пак ги активираат ефекторните протеини. Еден таков протеин е CHEK2 (контролна точка киназа 2). Киназата го активира туморскиот супресор TP53, познат и како „чувар на геномот“. Овој протеин го потиснува развојот на многу видови неоплазми, стимулира запирање и поправка на клеточниот циклус или апоптоза (во зависност од физиолошките услови и типот на клетката). Дејствувајќи како фактор на транскрипција, TP53 се врзува за специфични секвенци на ДНК и активира голем број на целни гени. На пример, познато е дека TP53 селективно ја индуцира експресијата на генот за човечки хорионски гонадотропин (hCG). HCG е еден од најраните сигнали генерирани од ембрионот, кој обезбедува одржување на производството на прогестерон и имунолошка толеранција на мајчините ткива кон феталното ткиво (кое е половина туѓо за телото на мајката поради присуството на татковскиот геном).
TP53 предизвикува прекин на клеточниот циклус, ја активира поправката и транскрипцијата на гените неопходни за овој процес ( XPD, APEX1). APEX1 е ендонуклеаза која ја пресекува ДНК во депуринизираните области, промовирајќи ги процесите на поправка. Покрај тоа, тој може да дејствува како фактор на транскрипција кој го активира TP53 како одговор на оксидативниот стрес. XPD генот кодира протеин наречен XPD хеликаза субединица на јадрото на комплексот на транскрипциониот фактор TFIIH. (Хеликазата е протеин кој ја „одмотува“ двојната спирала за време на репликацијата.) Ако поправката е успешна, клеточниот циклус продолжува, инаку TP53 го активира механизмот на апоптоза.
Слика 5. Интеракција на протеините за поправка и контрола на клеточниот циклус.Како одговор на оштетувањето на ДНК, контролната точка киназа активира туморски супресор, кој предизвикува прекин на клеточниот циклус и ги активира хеликазата и ендонуклеазата, кои вршат поправка.
Како резултат на генот SNP во молекулата на неговиот протеински производ, една аминокиселина може да се замени со друга, што доведува до промена на конформацијата, големината, полнежот и другите својства на протеинот. Честопати овие промени резултираат со изменета активност (како во случајот со TP53, Сл. 6) или губење на функцијата (како во случајот со CHEK2, Сл. 7).
Слика 6. Зголемена активност на тумор супресорниот протеин TP53 како резултат на SNP на генот што го кодира.Полиморфизмот Pro72Arg на протеинот TP53 се наоѓа во регион богат со пролин одговорен за интеракција со TP53 инхибиторот. Инхибиторот се врзува за Pro формата многу посилно отколку за Arg формата, така што TP53/Arg72 ја активира апоптозата поефикасно од оригиналната форма.
Слика 7. Губење на функцијата на протеин киназа како резултат на SNP во генот што го кодира.Полиморфизам 1100delC ген CHEK2резултира со изразување на скратен киназен домен. Ова води до фактот дека активирањето на протеинот како одговор на оштетувањето на ДНК станува невозможно (потребни се остатоци од треонин 387 и 383, а должината на мутантниот протеин е само 381 остатоци поради бришењето).
Со случајно истовремено присуство на неколку алелни варијанти, чии генски производи се вклучени во извршување на слични функции, може да дојде до нарушување на целиот метаболички пат и на клетката како целина. Така, полиморфизмот на генот Lys751Gln XPDго нарушува врзувањето за транскрипциониот фактор (TF) IIH, кој делува на нуклеарните рецептори и обезбедува контрола врз активирањето на гените за хормонален одговор неопходни за нормален развој на плацентата. Како резултат на тоа, нивото на hCG (хуман хорионски гонадотропин) се зголемува во крвниот серум на мајката и функцијата на плацентата е нарушена. SNP спаѓа во доменот богат со пролин што го бара протеинот за целосно да предизвика апоптоза. Во случај на неефективна имплантација на ембрионот и појава на хипоксија, механизмите на апоптоза ќе бидат нарушени. Покрај тоа, TP53 нема да може ефикасно да го активира LIF регулаторот неопходен за имплантација и протеинот p21, кој го активира процесот на ендодупликација во ендометриумот, како и hCG, кој е вклучен во плацентацијата преку стимулирање на васкуларниот раст.
Полиморфните варијанти на гените на системот за поправка и контрола на клеточниот циклус произведуваат помалку активни протеини за поправка и специфични протеински кинази, што дава значителен придонес во развојот на патологијата на бременоста поради неуспехот на механизмот за корекција на оштетувањето на ДНК, појавата на геномска нестабилност и активирањето на апоптоза во мајчините и феталните клетки (фетални клетки), што беше потврдено во нашата студија.
Надвор од доброто и злото
Карактеристиките на спектрите на генетските полиморфизми во зависност од географските услови, исхраната и етничката припадност укажуваат на невидливата рака на природната селекција. Постојат студии кои откриле дека фреквенцијата на алелот Pro на генот TP53 е тесно поврзана со географската ширина и температурата: таа е многу повисока кај екваторијалните популации (сл. 8).
Слика 8. Предлог механизам за избор на полиморфизам на генот TP53.Под влијание на пониски температури, алелот TP53 Arg72 се избира во популацијата, бидејќи дава поактивна форма на TP53, што ја зголемува активноста на протеините SCO2 (вклучени во синтезата на АТП) и TIGAR (вклучени во регулацијата на гликолизата и заштита од оксидативен стрес). Алелот TP53 Arg72 е вклучен во регулирањето на метаболизмот и имплантација на ембрионот и зголемување на нивото на кондиција.
Овие факти се особено интересни во светлината на неутралната теорија за молекуларна еволуција (NTME), која го објаснува потеклото и дистрибуцијата на nSNV поврзани со болеста. Авторите на една неодамнешна студија сугерираат дека повеќето алелни варијанти поврзани со болести кај модерната човечка популација првично биле неутрални, а некои од нив може да имаат адаптивно значење (на пример, замената на глутаминот со валин во еден од синџирите на хемоглобинот - причина за српеста анемија). Во рамките на оваа теорија, nSNV поврзани со MFZ имаат еднаква еволутивна стапка како неутралните nSNV. Ова се објаснува со фактот дека, за разлика од nSNV кои доведуваат до развој на моногени болести (на пример, фенилкетонурија), тие не се предмет на прочистувачка селекција која ги елиминира заболените лица. Овој пристап добро објаснува дека полиморфизмот Asp148Glu на генот APEX1 што го проучувавме е исклучиво неутрален за функционирањето на протеинот - тој не ја губи својата ендонуклеазна активност - сепак, идентификувавме значајна врска помеѓу присуството на овој SNP во генотипот на мајката или фетусот и спонтан абортус.
Така, NTME обезбедува клиничка генетика со информативна основа за објективна проценка на адаптивните настани во историјата на човештвото како една од главните причини за човечки болести.
Заклучок
Индивидуалниот придонес на секоја причина за манифестацијата на болеста може да биде незначителен, а само нивниот збир може да биде доволен за развој на болеста. Затоа е многу тешко да се одреди кој фактор послужил како сигнал за активирање на патогенезата. Од гледна точка на индивидуалната здравствена прогноза и проценката на ризикот на МД, секој личен геном обезбедува сеопфатни информации за преносот на алели поврзани со клиничките фенотипови. Впечатлив пример за МФ е спонтан абортус (MP). Стапката на спонтан абортус во првите три месеци од бременоста може да достигне и до 80%, а најмалку половина од овие случаи се јавуваат од непознати причини.
Интеграцијата на геномијата и феномиката во рамките на системската биологија, неодамнешното појавување на нови моќни алатки за опис и анализа на генетската разновидност - секвенционирање на поединечни геноми и геномска анализа на SNP на биочипови, HapMap и „1000 геноми“. проекти - даваат надеж за брз напредок во каталогизирањето на генетската разновидност, поврзана со ризикот од развој на заеднички болести. Оваа информација ќе ја зголеми ефикасноста на терапијата со лекови и ќе изгради мост од основните научни истражувања до препораките засновани на докази во персонализираната медицина.
Молекуларната генетска дијагностика ќе му овозможи на лекарот да ја разгледа индивидуалната програма на животот на една личност, да ги види карактеристиките на неговото тело, предиспозиција за одредени болести и отпорност на други. Така, дијагностицирањето на болестите во пресимптоматската фаза на развој ќе овозможи навремена адекватна превенција на болеста (на пример, спонтан абортус или дијабетес мелитус) и пропишување индивидуален режим на третман кој е соодветен конкретно за овој пациент.
Постоењето на генски полиморфизми е резултат на микроеволуционерни фактори и придонесува за генетската разновидност на популацијата, а со тоа им обезбедува неверојатна способност да се менуваат во согласност со бескрајната варијабилност на околниот свет. Студијата и идентификацијата на генските полиморфизми кои придонесуваат за развој на одредена болест има директна прогностичка вредност. Токму овој пристап кон терапијата ќе ги минимизира негативните ефекти на лековите и ќе го зачува здравјето, па дури и животот на пациентот.
Литература
- Поминаа илјада: третата фаза од човечката геномика;
- Герстинг С.В., Кемтер К.Ф., Стаудигл М., Месинг Д.Д., Данечка М.К., Лаглер Ф.Б., Сомерхоф Ц.П., Рошер А.А., Мунтау А.Ц. (2008). Губењето на функцијата кај фенилкетонурија е предизвикано од нарушени молекуларни движења и конформациска нестабилност. Am. Џ.Хум. Генет. 83, 5-17; ;
- Дадли Џ.Т. Kim Y., Liu L., Markov G. J., Gerold K., Chen R., Butte A. J., Kumar S. (2012). Варијанти на човечка геномска болест: неутрално еволутивно објаснување. Genome Res. 22, 1383-1394; ;
- Шчербаков В.И. (2011). Апоптоза во трофобластот и нејзината улога во патологијата на бременоста. Напредокот во модерната биологија 131 (бр. 2), 145–158; ;
- Кутсин К.А., Коваленко К.А., Машкина Е.В., Шкурат Т.П. (2013). Молекуларна генетска анализа на полиморфизми во гените на системот за поправка и контрола на клеточниот циклус кај жени со спонтан абортус. Современи проблеми на науката и образованието 1;
- Shi H., Tan S. J., Zhong H., Hu W., Levine A., Xiao C. J., Peng Y., Qi X. B., Shou W. H., Ma R. L., Li Y., Su B., Lu X. (2009). .
Повеќето проценки на фреквенцијата користат откривање на патолошки мутации со јасен ефект врз фенотипот. Сепак, постојат многу непатогени мутации кои се сметаат за релативно неутрални; а некои дури може да бидат корисни. За време на еволуцијата, постојан прилив на нови нуклеотидни промени обезбеди висок степен на генетска разновидност и индивидуалност.
Ова се однесува на сите области на човечката генетика и медицината генетика. Генетската разновидност може да се манифестира како промени во бојата на хромозомот, промени во бројот на копии на ДНК сегменти, замени на нуклеотиди во ДНК, промени во протеините или како болест.
ДНКсеквенците на секој регион од хромозомот се многу слични кај повеќето луѓе во светот. Всушност, случајно избраниот сегмент од човечката ДНК со големина од околу 1000 базни парови содржи, во просек, само еден пар кој се разликува по двата хомологни хромозоми наследени од родителите (под претпоставка дека родителите не се поврзани).
Ова е речиси 2,5 пати повеќе од проценката на акциите хетерозиготни нуклеотидиза протеинските-кодирачки региони на геномот (приближно 1 на 2500 базни парови). Разликата не е изненадувачка, бидејќи е интуитивно дека регионите кои кодираат протеини се под поголем притисок на селекција, а со тоа инциденцата на мутации во таквите региони треба да биде помала во еволуцијата.
Кога ќе се појави опција толку честодека се наоѓа на повеќе од 1% од хромозомите во општата популација се нарекува генетски полиморфизам. Алелите со фреквенции помали од 1% се нарекуваат ретки варијанти. Иако многу патолошки мутации кои водат до генетски болести се ретки варијанти, не постои едноставна корелација помеѓу зачестеноста на алелот и нејзиниот ефект врз здравјето. Многу ретки варијанти немаат патогени ефекти, додека некои варијанти кои се доволно вообичаени за да се сметаат за полиморфизми, предиспонираат за тешка болест.
Постојат многу видови полиморфизам. Некои полиморфизми се последица на варијанти предизвикани од бришења, удвојувања, тројки итн., на стотици милиони базни парови на ДНК и не се поврзани со ниту еден познат патолошки фенотип; други промени со слична големина се чини дека се ретки варијанти кои јасно предизвикуваат тешка болест. Полиморфизмите може да бидат промени во една или повеќе ДНК бази лоцирани помеѓу гените или во интроните кои не се поврзани со функционирањето на гените и се детектирани само со директна ДНК анализа.
Промени секвенцинуклеотидите можат да се лоцираат во кодираната секвенца на самиот ген и да доведат до формирање на различни протеински варијанти, кои пак предизвикуваат јасно дефинирани фенотипови. Промените во регулаторните региони, исто така, може да бидат важни во одредувањето на фенотипот со тоа што ќе влијаат на транскрипцијата или стабилноста на mRNA.
Полиморфизам- клучен елемент во истражувањето и практичната употреба на хуманата генетика. Способноста да се разликуваат наследни форми на гени или други сегменти на геномот обезбедува алатки потребни за широк опсег на апликации. Како што е прикажано во ова и во следните поглавја, генетските маркери се моќни истражувачки алатки за мапирање на гените во одреден регион на хромозомот во анализите за поврзување или алелна асоцијација.
Тие веќе се широко користени во лек- од пренатална дијагноза на наследни болести до откривање на хетерозиготен превоз, како и во банките за крв и ткиво за типизација пред трансфузија и трансплантација на органи (види подоцна во ова поглавје).
Полиморфизам- основа за развој на активности за обезбедување персонализирана медицина базирана на геном, кога медицинските интервенции се индивидуално избрани врз основа на анализа на полиморфни варијанти кои го зголемуваат или намалуваат ризикот од заеднички болести кај возрасните (на пример, коронарна срцева болест, тумори и дијабетес мелитус) , компликации по хируршки интервенции или кои влијаат на ефикасноста и безбедноста на одреден медицински производ. Конечно, анализата на полиморфизмот стана моќна нова алатка во форензичките апликации како што се утврдување татковство, идентификување на посмртните останки на жртвите на криминал или совпаѓање на ДНК на осомничениот и криминалецот.
Полиморфизам на човечки популации. Генетско оптоварување.
Полиморфизам. Класификација на полиморфизам.
Генетски полиморфизам на човечка популација.
Полиморфизам по крвни групи.
Генетско оптоварување.
Генетско оптоварување кај човечката популација.
Генетски аспекти на предиспозиција за болести.
Процесот на специјација со учество на фактори како што е природната селекција создава разновидност на живи форми прилагодени на условите на животната средина. Меѓу различните генотипови кои се појавуваат во секоја генерација поради резервите на наследна варијабилност и рекомбинација на алели, само ограничен број ја одредува максималната приспособливост кон одредена средина.
Полиморфизам– постоење во една популација на панмикс од два или повеќе остро различни фенотипови, кои можат да бидат нормални или абнормални.
Полиморфизмот е феномен на интрапопулација.
Наследниот полиморфизам се создава со мутации и комбинирана варијабилност.
Класификација на полиморфизам.
Полиморфизмот се случува:
Хромозомски;
Транзиција;
Избалансиран.
1. Генетски полиморфизамзабележано кога генот е претставен со повеќе од еден алел.
Пример се системите за крвна група.
2. Хромозомски полиморфизам– меѓу поединците постојат разлики во поединечните хромозоми. Ова е резултат на хромозомски аберации; постојат разлики во хетерохроматските региони. (Карактеризацијата е неутрална.
3. Преоден (адаптивен) полиморфизам– замена на еден стар алел во популација со нов, кој е покорисен во дадени услови.
Така, кај популациите на бубамарите со две точки Adalia bipuncata преовладуваат црни бубачки при заминување во зима, а црвените бубачки доминираат на пролет. Ова се случува затоа што црвените форми подобро го поднесуваат студот, а црните форми поинтензивно се размножуваат во лето.
Луѓето имаат ген за хаптоглобин - Hp1f, Hp 2fs (хаптоглобинот е протеин на крвната плазма со висок афинитет кој го врзува хемоглобинот и се ослободува од црвените крвни зрнца, а со тоа ја инхибира неговата оксидативна активност). Стариот алел е Hp1f, новиот алел е Hp2fs. ХП предизвикува згрутчување на црвените крвни зрнца во акутната фаза на болестите.
4. Балансиран (хетерозиготен) полиморфизам– се јавува кога селекцијата ги фаворизира хетерозиготите пред рецесивните и доминантните хомозиготи.
Така, во експериментална нумерички рамнотежна популација на овошни мушички Drosophila elanogaster, кои првично содржеле многу мутанти со потемни тела (рецесивна мутација на абонос), концентрацијата на вториот брзо се намалувала додека не се стабилизирала на 10%. Анализата покажа дека во создадените услови, хомозиготите за мутацијата на абоносот и хомозиготите за алелот од див тип се помалку одржливи од хетерозиготните муви. Ова создава состојба на стабилен полиморфизам на соодветниот локус.
Еден од механизмите што ја поддржува различноста е врвна доминација- феноменот на селективна предност на хетерозиготите.
Механизмот на позитивна селекција на хетерозиготите е различен. Правилото е зависноста на интензитетот на селекција од фреквенцијата со која се јавува соодветниот фенотип (генотип). Така, рибите, птиците и цицачите претпочитаат вообичаени фенотипски форми на плен, „не забележувајќи“ ретки.
Како пример, лушпата на обичниот копнеен полжав Cepaea nemoralis е жолта, различни нијанси на кафена, розова, портокалова или црвена. На лушпата може да има од една до пет темни ленти, со кафеава боја доминантна над розевата, а двете доминантни над жолтата. Пругањето е рецесивна особина. Полжавите ги јадат дроздовите, кои го користат каменот како наковална за да ја скршат лушпата и да дојдат до телото на мекотелот. Броењето на бројот на школки со различни бои околу таквите „наковални“ покажа дека на тревата или на шумското дно, чија позадина е прилично униформа, полжавите со розови и пругасти школки почесто биле плен на птици. На пасишта со крупни треви или во жива ограда со поразновидна позадина, почесто се јаделе полжави чии лушпи биле светло обоени и немале пруги.
Мажјаците со релативно ретки генотипови може да имаат зголемена конкурентност кај жените. Селективната предност на хетерозиготите е одредена и од феноменот на хетероза. Зголемената одржливост на меѓулинските хибриди го одразува резултатот од интеракцијата на алелните и неалелните гени во генотипскиот систем во услови на хетерозиготност на многу локуси. Хетерозата е забележана во отсуство на фенотипска манифестација на рецесивни алели. Ова ги задржува неповолните, па дури и смртоносните рецесивни мутации скриени од природната селекција.
Урамнотежениот полиморфизам дава голем број вредни својства на населението, што го одредува неговото биолошко значење. Генетски разновидна популација владее со поширок опсег на услови за живот, користејќи го живеалиштето поцелосно. Поголем обем на резервна наследна варијабилност се акумулира во неговиот генски базен. Како резултат на тоа, таа добива еволутивна флексибилност и може, со менување во една или друга насока, да ги компензира флуктуациите на животната средина во текот на историскиот развој.
Сите форми на полиморфизам - генетски, хромозомски, преодни и избалансирани - се многу чести и многу распространети во природата меѓу популациите на сите организми.
Кај популациите на организми кои се размножуваат сексуално, секогаш постои полиморфизам.
Денес, под терминот „ полиморфизам„разберете која било особина која е генетски одредена и не е последица на фенокопија. Многу често има 2 алтернативни знаци, потоа зборуваат за диморфизам. На пример, сексуален диморфизам (разлики во карактеристиките на машките и женските индивидуи од дводомните видови)
Првата генетска полиморфна карактеристика кај луѓето беше идентификувана од Ландштајнер во 1900 година. Ова беше системот на крвната група АБО.
Пред 1955 година, само неколку полиморфни генетски системи биле познати кај луѓето, главно различни крвни групи.
Во 1955 година, Smithies опиша метод на електрофореза на гел со скроб што може да ги одвои протеините врз основа на нивниот полнеж и молекуларна тежина. Користејќи го овој метод, Smithies можеше да покаже дека протеинот од сурутка хаптоглобин е исто така полиморфен.
Откриено е дека електрофоретските варијанти на хаптоглобинот се наследуваат како кодоминантни особини.
Наскоро, генетскиот полиморфизам беше откриен за некои други серумски протеини, а додавањето на електрофореза на методите за одредување на ензимската активност овозможи да се утврди дека полиморфизмот е карактеристичен и за многу ензими на еритроцити, леукоцити и ензими на крвната плазма.
До 70-тите години на XIX век. Очигледно, биле познати најмалку 100 протеински полиморфизми кои можеле да се откријат со користење на различни варијанти на електрофореза.
За жал, повеќето протеински полиморфизми се покажаа дека се од мала корист за анализа на поврзаноста со гените за наследни болести, но одиграа исклучителна улога во проучувањето на генетската структура на човечката популација. ДНК полиморфизмите отворија други можности за студии за поврзување и мапирање на гени.