Оптимистично планировалось продолжить его через месяц-другой. Но жизнь внесла свои коррективы. Моделирование паттерно-волновой модели коры дало настолько интересные результаты, что пришлось на время отложить все остальное, в том числе и написание продолжения цикла для хабра.
Однако, не так давно я написал и выложил на препринт статью (http://arxiv.org/abs/1406.6901). В чем-то она может быть интересна тем, кто ранее заинтересовался волновой моделью. Напомню, что ключевой момент модели – это утверждение, что нейроны способны запоминать и узнавать не один единственный образ, описываемый весами его синапсов, а еще и огромное количество других отличных от этого образа сигналов. Конечно, такое усложнение нейрона идет в разрез со многими существующими теориями и требует более, чем серьезного обоснования. Ниже я, как раз, и попробую описать один из приведенных в статье аргументов в пользу моей модели.
Эту статью не стоит воспринимать как продолжение цикла, она скорее приквел к нему. Для себя я назвал это рассуждениями о ключевой роли дендритных шипиков.
Начнем с повторения хорошо известного.
В состоянии покоя между внутренней и внешней средой нейрона существует разность потенциалов – мембранный потенциал, составляющий около 70 милливольт. Он образуется за счет белковых молекул, работающих как ионные насосы. В результате мембрана приобретает поляризацию, при которой отрицательный заряд накапливается внутри клетки, а положительный снаружи.
Поверхность нейрона покрыта ветвящимися отростками – дендритами. К телу нейрона и к его дендритам примыкают аксонные окончания других нейронов. Места их соединений называются синапсами. Посредством синаптического взаимодействия нейрон способен реагировать на поступающие сигналы и при определенных обстоятельствах генерировать собственный импульс, называемый спайком.
Передача сигнала в синапсах происходит за счет выделения нейромедиаторов. Когда нервный импульс по аксону поступает в пресинаптическую терминаль, он высвобождает из синаптических пузырьков молекулы нейромедиаторов, характерные для этого синапса. На мембране нейрона, получающего сигнал, располагаются рецепторы, которые взаимодействуют с нейромедиаторами.
Рисунок 1. Химический синапс
Рецепторы, расположенные в синаптической щели, по большей части являются ионотропными. То есть они же являются ионными каналами, способными перемещать ионы через мембрану нейрона. Нейромедиаторы так воздействуют на рецепторы, что их ионные каналы открываются. В результате мембрана либо деполяризуется, либо гиперполяризуется – в зависимости от того, какие каналы затронуты и, соответственно, какого типа этот синапс. В возбуждающих синапсах открываются каналы, преимущественно пропускающие катионы внутрь клетки, – мембрана деполяризуется. В тормозных синапсах открываются каналы, выводящие катионы из клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны.
В определенных обстоятельствах синапсы могут менять свою чувствительность, что называется синаптической пластичностью. Это приводит к тому, что одни синапсы становятся более, а другие менее восприимчивы к внешним сигналам.
Одновременно на синапсы нейрона поступает множество сигналов. Тормозящие синапсы смещают потенциал мембраны в сторону накопления заряда внутри клети. Активирующие синапсы, наоборот, стараются разрядить нейрон. Когда суммарная деполяризация превышает порог инициации, возникает разряд, называемый потенциалом действия или спайком.
После выброса нейромедиаторов специальные механизмы обеспечивают их утилизацию и обратный захват, что приводит к расчистке синаптической щели и окружающего синапс пространства. В течение рефрактерного периода, наступающего после спайка, нейрон не способен порождать новые импульсы. Продолжительность этого периода определяет максимальную частоту генерации, на которую способен нейрон.
Теперь опишем факты менее известные.
Когда потенциал действия, распространяясь по аксону, доходит до нейрона получателя, он вызывают выброс нейромедиаторов в синаптическую щель. Эти медиаторы определяют вклад синапса в общее изменение мембранного потенциала нейрона, получающего сигнал. Но часть медиаторов попадает за пределы синаптической щели и растекается по пространству, образованному нейронами и окружающими их глиальными клетками. Это явление называется спиловером (spillover (анг.) – переполнение, перелив) (Kullmann, 2000). Кроме того, медиаторы испускаются несинаптическими терминалями аксонов и глиальными клетками (Рисунок 2). Концентрация нейромедиаторов вне синапсов оказывается много меньше, чем в синаптических щелях. Однако именно в этих «растекшихся» нейромедиаторах таится масса интересного.
Рисунок 2. Источники медиаторов за пределами синаптической щели (Sykova E., Mazel T., Vagrova L., Vorisek I., Prokopova-Kubinova S., 2000)
Попробуем оценить количество и структуру источников, выбрасывающих нейромедиаторы за пределы синапсов. Для этого воспользуемся количественными оценками параметров коры, приведенными в таблице ниже (Таблица 1) (Braitenberg V., Schuz A., 1998).
Таблица 1. Сводная таблица параметров, полученная при изучении мозга мыши (py-cell – пирамидальная клетка, Type-I – синапсы между двумя пирамидальными клетками) (Braitenberg V., Schuz A., 1998)
Напомню, что большая часть синапсов (90-95%) приходится не на тело нейрона, а на его дендриты. Дендриты – это тонкие ветвящиеся отростки, образующие так называемое дендритное дерево нейрона. На рисунках ниже дендритные деревья выделены черным, а аксоны серым. Для нейронов разных типов формы дендритных деревьев различны, но сохраняется общий принцип: дендритное дерево состоит из множества ветвящихся отростков, при этом наибольшая плотность синаптических соединений нейрона приходится на небольшую пространственную область. Для основных типов нейронов она составляет порядка 200 мкм (Рисунок 3, Рисунок 4).
Рисунок 3. Структура звездчатого нейрона, линейка – 0.1 мм (Braitenberg, 1978)
Рисунок 4. Структура пирамидального нейрона, линейка – 0.1 мм (Braitenberg, 1978)
Ветвящиеся аксоны нейронов образуют контакты (синапсы) с дендритами других нейронов. Среднее расстояние между синапсами на дендритах – 0.5 микрометра. Среднее расстояние между синапсами на аксонах – 5 микрометров, то есть в 10 раз больше. Не удивительно, что аксоны получаются приблизительно в 10 раз длиннее чем дендриты.
Большая часть (75 %) синапсов располагается на дендритных шипиках, что наиболее характерно для пирамидальных клеток (Рисунок 5).
Рисунок 5. Сегмент дендрита пирамидальной клетки. Красным отмечены синапсы на шипиках, синим – на дендритном стволе (Dr. Kristen M. Harris)
Компьютерное моделирование, выполненное на основе реальных анатомических и физиологических данных, показало, что, например, глутамат может распространяться за пределы синаптической щели в количествах, достаточных для активации NMDA рецепторов в радиусе, сопоставимом с расстоянием между соседними синапсами (0.5 мкм) (Rusakov D. A., Kullmann D. M., 1998). Можно предположить, что существенная концентрация нейромедиаторов после спиловера наблюдается на участке дендрита длиной порядка 1-2 мкм. На таком участке может располагаться порядка двух-четырех синапсов, принадлежащих этому дендриту.
Если взять участок дендрита длиною 5 мкм (Рисунок 6), то ожидаемое число синапсов на нем составит около 10.
Рисунок 6. Участок дендрита (Braitenberg V., Schuz A., 1998)
Но дендритные ветки одних нейронов тесно переплетаются с ветками других нейронов. Они проходят друг от друга в самой непосредственной близости. За счет высоты дендритных шипиков синапсы, принадлежащие одному дендриту, могут оказаться ближе к поверхности другого дендрита, чем его собственные синапсы.
Если бы синапсы были равномерно распределены в пространстве коры, то в цилиндрический объем высотою 5 мкм и диаметром тоже 5 мкм (рисунок выше) при плотности распределения синапсов 7x10 8 /мм 3 попало бы около 100 синапсов. То есть в 10 раз больше того, что непосредственно располагается на самой ветке. В действительности существенную часть объема мозга занимают глиальные клетки и тела нейронов, что еще больше повышает плотность упаковки синапсов. Однако, нейроны работают с разными нейромедиаторами, что тоже надо учитывать.
Теперь попробуем понять смысл такой структуры связей с точки зрения распределения плотности внесинаптического медиатора. Для этого воспользуемся упрощенной моделью. Возьмем условный окружающий нейрон объем и занумеруем входящие в него нейроны. Каждый из этих нейронов будет иметь:
несколько синаптических контактов с дендритом выбранного нейрона;
несколько «прилеганий», то есть мест, где его синапсы с другими нейронами будут располагаться в непосредственной близости от дендрита выбранного нейрона.
Представим дендритное дерево как одну длинную ветку с равномерно распределенными условными источниками (Рисунок 7). Для каждого источника на этой ветке можно указать номер нейрона из окружающего пространства, отвечающего за него. Каждый из нейронов окружения будет иметь сразу несколько источниковых контактов, случайным образом распределенных по дендриту. Обозначим это соотнесение вектором D с элементами d i .
Рисунок 7. Соотнесение окружающих нейронов и их контактов на дендрите
Введем обозначения:
N neuron – количество нейронов окружения
N source – количество источников для одного нейрона
N trap – количество источников, создающих уровень плотности нейромедиаторов (синаптическую ловушку)
Теперь предположим, что несколько нейронов из окружения дали спайк. Это можно воспринимать как сигнал, доступный для наблюдения нашему нейрону. Обозначим N sig – количество активных нейронов, создающих информационный сигнал. Запишем этот сигнал бинарным вектором S.
Для всех позиций на дендрите кроме самых крайних будем считать плотность медиатора по формуле
Например, для сигнала, показанного на рисунке ниже, плотность в отмеченной синаптической ловушке составит 2 (сумма сигналов от 1-го и 4-го нейронов).
Рисунок 8. Отображение активности двух нейронов окружения на дендритное дерево (показана только часть связей и нумерации)
Для любого произвольного сигнала можно рассчитать картину плотности медиаторов на дендрите. Эта плотность будет колебаться в диапазоне от 0 до N trap . Максимальное значение будет достигаться, если оказались активны все источники, образующие синаптическую ловушку.
Воспользуемся усредненными значениями параметров, характерных для реальной коры крысы (Braitenberg V., Schuz A., 1998). Исходя из них мы получим следующие параметры модели:
N neuron = 650
N source = 25000
N trap = 15
Будем полагать, что сигнал кодируется активностью, например, 1.5% нейронов коры, тогда
Несложно рассчитать вероятность того, что для произвольного сигнала, состоящего из N sig единиц, найдется хотя бы одно место на дендрите, где плотность медиатора составит ровно K. Для приведенных параметров вероятность принимает следующие значения (Таблица 2):
| K | P |
| 0 | 0,984 |
| 1 | 1 |
| 2 | 1 |
| 3 | 0,996 |
| 4 | 0,287 |
| 5 | 0,016 |
| 6 | 0,001 |
| 7 | 0 |
| 8 | 0 |
| 9 | 0 |
| 10 | 0 |
| ... |
Таблица 2. Таблица вероятности нахождения хотя бы одной ловушки с заданной плотностью. Первый столбец – требуемое количество активных источников в ловушке. Второй – вероятность нахождения на дендрите хотя бы одного места, где будет именно такое количество активных источников
То есть при тех значениях параметров, что близки к конфигурации реальной коры, для любого объемного сигнала, затрагивающего около 1.5% нейронов, справедливо следующее:
Найдется около 1.6% нейронов, у которых на дендритах существует ловушка, где пересекается 50% сигнальных аксонов;
Практически у каждого нейрона найдутся ловушки, в которых пересекается хотя бы 30% сигнальных аксонов.
Смысл такого результата очень интересен. Предположим, что информация в коре каким-то образом кодируется синхронной активностью относительно небольшого количества (N sig) компактно расположенных нейронов. Речь идет не обо всей деятельности мозга, а об информационных процессах в малом объеме, где нейроны занумерованы нами от 1 до N neuron . Предположим, что количество кодовых комбинаций S ограничено и образует определенный словарь T емкостью N dict . Можно рассчитать вероятность того, что одно и тоже место «откликнется» сразу на два сигнала. Результаты такого расчета для словаря из 10000 сигналов в таблице ниже.
| K | P error |
| 3 | 0,00399 |
| 4 | 1,05E-05 |
| 5 | 1,89E-08 |
| 6 | 2,33E-11 |
| 7 | 0 |
| ... |
Таблица 3. Таблица вероятности нарушения уникальности синаптической ловушки при различных уровнях плотности медиатора
Получается, что при K=3 ловушки обладают определенной селективностью, хотя и не гарантируют от ошибки, но уже при K=5 они начинают достаточно однозначно соответствовать определенному пространственному паттерну активности. Напомню, что это справедливо не для произвольных сигналов из бесконечного набора, а когда мы имеем набор, пусть и достаточно большой, дискретных разрешенных состояний активности.
То есть получается, что смысл свойственной мозгу структуры аксонных и дендритных деревьев заключается в создании на дендритной поверхности каждого нейрона богатого пространства ловушек, то есть мест, соответствующих всевозможным комбинациям источников нейромедиаторов. По плотности нейромедиатора в ловушках можно судить о пространственно распределенном сигнале, складывающемся из синхронной активности некоторого числа близлежащих нейронов.
А так как на поверхности нейрона располагаются так называемые метаботропные рецепторы, которые могут вызывать одиночные спайки нейрона даже при незначительной концентрации нейромедиаторов, то выходит, что этими спайками, которые принято называть спонтанными, нейрон может реагировать на огромное количество разных сигналов, отличных от тех на которые могут быть настроены синапсы нейрона.
Собственно, теперь можно объяснить назначение тех самых дендритных шипиков с которых начиналась статья. По идее, все синапсы могли бы располагаться непосредственно на дендрите или теле нейрона. Это никак не повлияло бы на прямую работу синапсов и их способность давать вклад в появление вызванной активности. Но теперь можно предположить, что назначение дендритных шипиков – это создание пространственной структуры, в которой синапсы разных нейронов оказываются «перемешаны» так, что приобретают способность своим спиловером влиять не только на поверхность своего, но и окружающих соседних дендритов. Такая вот получается «принципиальная мелочь».
В самой исходной статье показывается как из этого всего рождается собственно «волновая история», но это уже отдельный разговор.
И в завершении о небольшой корысти. Исходная статья в оригинале на русском. Есть перевод на английский язык , сделанный Дмитрием Шабановым (за что ему огромный респект), но он (перевод) далек от совершенства. Если у кого есть возможность посмотреть и указать на ляпы буду крайне признателен. Документ по ссылке открыт всем для комментирования.
Список литературы к исходной статье
1. (2014). Получено из Human Connectome Project: www.humanconnectomeproject.org2. (2014). Получено из ALLEN Mouse Brain Connectivity Atlas: connectivity.brain-map.org
3. Bloom, B. H. (1970). Space/time trade-offs in hash coding with allowable errors. Communications of the ACM Т. 13 (7), 422–426.
4. Braitenberg V., Schuz A. (1998). Cortex: statistics and geometry of neuronal connectivity, 2nd ed.
5. Braitenberg, V. (1978). Cortical architectonics: general and areal. В M.A.B. Brazier and H. Petsche (eds), Architectonics of the Cerebral Cortex (стр. 443–465). New York: Raven Press.
6. Coster, H. (1975). Electromechanical stresses and the effect of pH on membrane structure. Biochim Biophys Acta 13;382(2), 142-146.
7. Dr. Kristen M. Harris. (б.д.). Synapse Web. Получено из synapses.clm.utexas.edu .
8. Fukushima, K. (1980). Neocognitron A self-organizing neural network model for a mechanism of pattern recognition unaffected by shift in position. Biological Cybernetics, 36(4), 193-202.
9. Grossberg, S. (1987). Competitive learning: From interactive activation to adaptive resonance. Cognitive Science N11, 23-63.
10. Hebb, D. (1949). The Organization of Behavior. New York: John Wiley & Sons.
11. Hodgkin, A. a. (1952). A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve… J. Physio l. 117, 500-544.
12. Izhikevich, E. M. (2007). Dynamical Systems in Neuroscience: The Geometry of Excitability and Bursting. London: The MIT Press.
13. Kullmann, D. M. (2000). Spillover and synaptic cross talk mediated by glutamate and GABA in the mammalian brain. Prog Brain Res, 125, 339-351.
14. Kuramoto, Y. (1984). Chemical Oscillations, Waves, and Turbulence. Dover Publications.
15. Liibke J., Markram H., Frotscher M., Sakmann B. (1996). Frequency and dendritic distribution bution of autapses established by layer 5 pyramidal neurons in the developing rat neocortex: comparisons with synaptic innervation of adjacent neurons of the same class. Neurosci 16 (10), 3209-3218.
16. Malenka R.C., Nicoll R.A. (1999). Long-term potentiation--a decade of progress? Science 285(5435), 1870-1874.
17. Michael T. Lippert, Kentaroh Takagaki, Weifeng Xu, Xiaoying Huang, Jian-Young Wu. (2007). Methods for Voltage-Sensitive Dye Imaging of Rat Cortical Activity With. J Neurophysiol 98, 502-512.
18. Pitts W., McCulloch W.S. (1947). How we know universals: the perception of auditory and visual forms. Bull. Math. Biophys V.9, 127-147.
19. Rosenblatt, F. (1962). Principles of Neurodynamic: Perceptrons and the Theory of Brain Mechanisms.
20. Rusakov D. A., Kullmann D. M. (1998). Extrasynaptic glutamate diffusion in the hippocampus: ultrastructural constraints, uptake, and receptor activation. Neurosci 18(9), 3158-3170.
21. Sheng, M., Nakagawa, T. (2002). Neurobiology: glutamate receptors on the move. Nature, 417(6889), 601-602.
22. Sheng, M., Sala C. (2001). PDZ domains and the organization of supramolecular complexes. Annu Rev Neurosci, 24, 1-29.
23. Sykova E., Mazel T., Vagrova L., Vorisek I., Prokopova-Kubinova S. (2000). Extracellular space diffusion and pathological states. Progress in Brain Research, 155-178.
24. Tovar K. R.,Westbrook G. L. (2002). Mobile NMDA receptors at hippocampal synapses. Neuron, 34(2), 255-264.
25. W.-F. Xu, X.-Y. Huang, K. Takagaki, and J.-Y. Wu. (2007). Compression and reflection of visually evoked cortical waves. Neuron, 55, 119-129.
26. Y. LeCun, Y. Bengio. (1995). Convolutional Networks for Images, Speech, and Time-Series, in Arbib, M. A., editor, The Handbook of Brain Theory and Neural Networks. MIT Press.
27. Ж.П. Шнурова, З.М. Гвоздикова. (1971). Реакция нейронов сенсомоторной области коры на ее прямое электрическое раздражение. В Сборник «Исследование организации нейронной деятельности коры больших полушарий головного мозга» (стр. 158-180). Москва: Наука.
28. Николлс Дж., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. (2003). От нерона к мозгу (четвертое издание).
29. Прибрам, К. (1971). Языки мозга.
30. Радченко, А. Н. (2007). Информационные механизмы мозга. Спб.
31. Редозубов, А. (2014). Программа для расчета распределения синаптических ловушек. Получено из aboutbrain.ru: www.aboutbrain.ru/programs
32. Редозубов, А. (2014). Программа моделирования волновой коры. Получено из aboutbrain.ru: www.aboutbrain.ru/programs
Теги: Добавить метки
Многие нервные клетки похожи на кусты или деревья: их выходной отросток, аксон, -- тонкий корешок этого дерева, все остальные многочисленные отростки -- дендриты. Дендриты обычно отходят от тела клетки в виде толстых стволов, которые затем делятся на несколько более тонких ветвей, те, в свою очередь,-- на еще более тонкие и т. д. Длина дендритов в десятки раз превышает диаметр нервных клеток, а толщина концевых веточек очень мала -- может составлять доли микрометра. Вопрос о том, какую роль играют дендриты в работе нервных клеток, до сих пор окончательно не решен и, скорее всего, у разных нейронов их роль различна. В частности, у одних клеток мембрана дендритов невозбудима и может передавать сигналы только электротонически, как пассивный кабель, а у других -- дендриты способны проводить ПД. Сейчас мы рассмотрим только те свойства дендритов, которые связаны с их геометрией.
Рассмотрим сначала те клетки, у которых дендриты невозбудимы. В этом случае «проблема дендритов» состоит в следующем. Синаптические окончания встречаются на самых разных частях дендритного дерева. Возьмем синапс, действующий на веточку, максимально удаленную от тела клетки. В этом случае условия для передачи электрического сигнала представляются весьма невыгодными. Действительно, в тонкой веточке велика константа затухания, а своим концом веточка «впадает» в более широкий участок дендрита, который «закорачивает» ее. В таких закороченных кабелях потенциал спадает особенно сильно, правда, в случае дендритов «закорачивание» является неполным и потенциал в конце веточки спадает не до нуля. В следующем отрезке дендрита условия для передачи сигнала тоже неблагоприятные, так как на его конце тоже находится более толстый дендритный ствол, и т. д. « В связи с этим возникло представление, что синапсы, расположенные на удаленных веточках, дают очень малый вклад в изменение потенциала тела клетки, в сотни раз меньший, чем такие же синапсы на теле клетки. Получается, что синапсы на конечных дендритных веточках бесполезны, что это «ошибка природы».
Один из вариантов решения «проблемы дендритов» состоит в том, что на тонких концевых веточках можно разместить много синапсов, тогда совместное действие этих синапсов будет заметно в теле клетки. Но для этого надо, чтобы все эти синапсы работали более или менее одновременно.
Все вышеприведенные рассуждения долгое время носили качественный характер. В 1965 г. в Теоретическом отделе Института биофизики АН СССР был разработан способ количественной оценки эффективности синапсов для нервных клеток любой формы и рассчитана эта эффективность для мотонейронов, пирамидных клеток коры и клеток мозжечка. Оказалось, что эффективность дендритных синапсов всего в 3--5 раз ниже, чем у синапсов, расположенных на теле нейрона. Чем это объясняется? Почему эффективность удаленных дендритных синапсов оказалось довольно велика? Чем меньше клетка, чем выше ее входное сопротивление, тем больший сдвиг потенциала создает синапс. У тоненьких дендритных веточек, удаленных от тела клетки, входное сопротивление оказалось большим, поэтому синапсы могут создавать в этих веточках сдвиги потенциала в десятки раз большие, чем в теле нейронов. И хотя при распространении к телу этот сдвиг потенциала действительно сильно затухает, его большая величина в значительной мере компенсирует затухание. Таким образом, дендритные синапсы оказались вовсе не ошибкой природы.
А теперь рассмотрим те нейроны, дендриты которых обладают возбудимой мембраной, способной к генерации ПД, У таких нейронов высокая эффективность синапса на тонкой веточке может привести к тому, что всего несколько синапсов доведут мембранный потенциал до порога и вызовут в этой веточке ПД, который начнет распространяться к телу клетки.
Его дальнейшая судьба зависит от свойств узлов ветвления, через которые ему надо пройти по пути к телу клетки, т. е. от геометрии дендрита. Клетка такого типа работает как сложная логическая схема. Пример такой клетки был приведен на рис, 45; эта клетка обнаруживает однонаправленные движения стимула. Клетки с более сложной формой дендритов могут работать как довольно хитрые вычислительные машины. «Такая система подобна системе голосования с большим числом участников, которые имеют неодинаковое число голосов... Окончательный результат, конечно, зависит от общего числа голосов, поданных «за» или «против», однако он в не меньшей степени зависит и от того, кто именно и вместе с кем из партнеров голосует»,-- писали сотрудники Теоретического отдела Института биофизики АН СССР в 1966 г.
На дендритах многих нейронов имеются особые образования, так называемые шипики. Это структуры, похожие на грибы и состоящие из головки на тонкой ножке, которую чаще называют шейкой шипика. Шипик представляет собой выпячивание клеточной мембраны, а к его головке подходит терминаль от другого нейрона и образует на ней химический синапс.
Зачем нужны шипики -- неизвестно. Число гипотез об их функциях огромно. Давайте посмотрим, что можно сказать о возможных функциях шипиков, исходя из геометрических соображений. При этом рассмотрим два ра-рианта: мембрана головки шипика невозбудима; мембрана головки шипика способна к генерации ПД.
Пусть шипик невозбудим. Его тоненькая шейка имеет высокое сопротивление. В результате в головке будет возникать большой постсинаптический потенциал, но его заметная часть будет теряться в шейке. Шипик будет работать как тоненькая дендритная веточка. Но зачем нужно такое устройство? Почему бы синапсу не располагаться прямо на дендрите?
Одним из способов работы тормозных синапсов является снижение входного сопротивления нейрона. Но ведь и возбуждающие синапсы тоже открывают ионные каналы и снижают входное сопротивление! Из-за этого возбуждающие синапсы тоже мешают друг другу. Особенно сильна такая помеха будет на тонких дендритах, у которых очень высоко входное сопротивление, так что активация нескольких синапсов вызовет заметное его снижение. Шипики должны существенно снижать взаимное влияние соседних синапсов, которые в этом случае отделены друг от друга шейками с высоким сопротивлением. Расчеты подтвердили, что хотя шипиковые синапсы каждый по отдельности менее эффективны, чем синапсы, расположенные прямо на дендрите, но при совместной работе эффект заметно выше.
Если же мембрана шипика возбудима, то он может работать как усилитель синаптической передачи. Из-за тонкости шейки входное сопротивление шипика очень велико и один синапс может вызвать в головке ПД, который пошлет в дендрит гораздо более сильный электрический ток, чем ток синапса. Интересно, что при таком режиме работы шипика должно существовать оптимальное сопротивление его шейки. Оно не должно быть слишком маленьким -- тогда заметная часть синаптического тока будет утекать в дендритную веточку, сдвиг потенциала на мембране головки шипика не достигнет порогового значения и там не возникнет ПД. Но, с другой стороны, сопротивление шейки шипика не должно быть и слишком большим, иначе из головки шипика в дендрит будет течь слишком слабый ток и никакого усиления синаптического тока не получится. Недавно появились работы, показывающие, что геометрическая структура реальных шипиков близка к той, которая по теоретическим расчетам является оптимальной.
До сих пор мы говорили о форме волокон и клеток или даже микроструктур клеток -- шипиков. Посмотрим теперь на геометрию клеточных объединений.
Чтобы кратковременная память превратилась в долговременную, в мозге должны образоваться новые межнейронные контакты, а формирование таких контактов лучше всего происходит во время сонной активности нервных клеток.
Превращение кратковременной памяти в долговременную называют консолидацией памяти, и нейробиологи усердно пытаются выяснить, как и почему это происходит. Довольно давно удалось выяснить, что консолидация памяти очень хорошо идёт во время сна. То есть, чтобы запомнить прочитанный перед экзаменом учебник, нужно поспать, тогда информация, что называется, уляжется в голове, то есть перейдёт в долговременное хранилище. Доказательств связи между сном и памятью довольно много. Например, исследователи из Калифорнийского университета в Риверсайде обнаружили, что снотворные препараты не только нормализуют сон, но и улучшают память. А их коллеги из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе смогли описать информационные процессы в мозге, которые связаны с консолидацией памяти во время сна.
Дендритные шипики (окрашены зелёным) на поверхности нейронных отростков. (Фото skdevitt / Flickr.com.)
Дендритные шипики (синие точки) на нейроне. (Фото The Journal of Cell Biology / Flickr.com.)
То, что такой важный процесс происходит именно во сне, неудивительно: ведь давно уже все знают, что сон - лишь иная форма активности мозга. Считается, что специфические нейронные импульсы, «сонные» волны мозга связаны в том числе и с тем, что наша нервная система занимается сортировкой полученной днём информации, пока внешние сигналы не мешают. Но вот как при этом ведут себя нейроны, какие клеточные и молекулярные механизмы здесь задействованы, биологам долгое время выяснить не получалось.
Чтобы узнать, что же происходит с нейронами во время консолидации памяти, Вэнь-Бяо Гань (Wen-Biao Gan ) и его сотрудники из Нью-Йоркского университета создали генетически модифицированную мышь, у которой в нейронах моторной коры синтезировался флуоресцентный белок. С его помощью можно было наблюдать за изменениями в нервных клетках, например, где и когда образуются дендритные шипики, особые выросты на дендритных отростках нервных клеток. Появление шипика говорит о том, что в этом месте нейрон готов создать контакт с другим нейроном, иными словами, шипик предшествует синапсу. Благодаря синапсам образуются нейронные цепи, которые нужны для запоминания информации. Когда мы, например, учимся ездить на велосипеде, у нас в мозге складываются новые нервные цепи, которые возникли в ответ на необходимость по-новому координировать мышечные усилия. Потом, когда мы снова садимся на велосипед, эти нервные цепи снова включаются - если, конечно, они по какой-то причине не распались, если синапсы между нейронами не исчезли. Возвращаясь к дендритным шипикам, можно сказать, что они свидетельствуют о реакции нейрона на новую информацию и о готовности её запомнить.
Собственно, мышам в эксперименте устроили тоже что-то вроде велосипеда: животные должны были сохранять равновесие на вертящейся палке, которая вращалась всё быстрее и быстрее. Со временем мыши запоминали, что нужно делать, и уже не падали с неё. При этом у нейронов моторной коры появлялись те самые дендритные выросты - клетки понимали, что новый стимул важен для организма и готовились сформировать новые цепи. Тогда исследователи изменили условия опыта: мышей тренировали на поворачивающейся палке один час, но потом одних животных отправляли спать на семь часов, а другие должны были такое же время бодрствовать. Оказалось, что у тех мышей, которым разрешили поспать, дендритные шипики росли активнее. Иными словами, сон помогал нервным клеткам настроиться на запоминание новой информации.
Более того, характер появления дендритных выростов зависел от того, какое именно упражнение нужно было выполнить. Например, если мышь должна была идти по вращающейся палке в одну сторону, то шипики возникали на одних дендритах, а если нужно было идти в другую сторону, то шипики появлялись на других дендритах. То есть клеточная морфология нейронных отростков зависела от того, что за информацию нужно было обработать.
Наконец, нейробиологам удалось показать, что клетки моторной коры, от которых зависело выполнение упражнения, активировались во время медленно-волновой фазы сна. Такая активация во сне была важна для формирования пресловутых шипиков: если «сонную» активность клеток подавляли, то шипики не формировались. Это было похоже на то, как если бы мозг снова прокручивал для себя то, что он должен был недавно выполнять во время бодрствования - прокручивал, чтобы лучше запомнить.
В итоге получилась такая схема: нейроны во время бодрствования получают какой-то стимул или выполняют какую-то процедуру, затем во время сна эти клетки снова активируются, и такая повторная активация стимулирует клеточные перестройки, способствующие долговременному запоминанию стимула. То, что всё именно так и происходит, нейробиологи предполагали давно, однако сейчас удалось получить именно экспериментальное подтверждение, и не на каких-нибудь дрозофилах, а на мозге млекопитающих. Хотя, конечно, теперь учёным нужно выяснять, какие молекулярные процессы тут задействованы, что за гены и белки управляют увеличением дендритных шипиков во время сна, какие сигнальные пути тут работают и т. д.
К слову, о дрозофилах: несколько лет назад исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Университета Висконсина в Мадисоне ставили похожие эксперименты с плодовыми мушками, и тогда результаты говорили о том же - что сон необходим для консолидации памяти. Однако при этом нейробиологи наблюдали очистку мозга дрозофил от синапсов, то есть происходило что-то вроде редакции нервных контуров, очистки нейронов от ненужных связей, которые отнимали бы ресурсы от нужных контактов. Скорее всего, такое устранение ненужных синапсов не есть специфический процесс, свойственный одним лишь насекомым (или членистоногим, или беспозвоночным), и в мозге высших животных в момент «сонного» закрепления памяти наряду с формированием новых синапсов происходит и разрыв старых - осталось только увидеть это в эксперименте.
Нервные клетки, пересаженные во взрослый мозг, установили правильные контакты с «местными» и включились в общую работу.
Нервные клетки, как мы сейчас знаем, хотя и восстанавливаются, но всё-таки не так быстро, как хотелось бы. С другой стороны, сейчас в лаборатории можно выращивать самые разные виды клеток, в том числе и нейроны.
Было бы хорошо, если бы в случае болезни, сопровождающейся массовой гибелью нейронов (вроде инсульта или синдромов Паркинсона или Альцгеймера), можно было вместо погибших клеток пересадить новые, свежие и здоровые - подобно тому, как меняют сгоревшую электропроводку или испортившуюся часть микросхемы. Однако нейроны, как известно, соединены друг с другом множеством контактов, и участвуют в самых разных нервных процессах, и потому, если мы захотим пересадить что-то во взрослый мозг, нам в первую очередь нужно ответить на вопрос: смогут ли новые элементы найти в нём своё место, встроиться в нервные цепи?
Два года назад мы писали об экспериментах исследователей из Университета Люксембурга, которые пересадили клетки-предшественники нейронов мышам в кору мозга и в гиппокамп (один из основных центров памяти) – по словам авторов той работы, клетки успешно дозрели на новом месте, наладили контакты с нервными цепочками, и . То есть в принципе мозг принимает пересаженные нейроны; но чтобы понять, есть ли от них польза, участвуют ли они в информационных процессах, требовались новые эксперименты.
И вот сейчас в Nature выходит статья Сюзанны Фолкнер (Susanne Falkner ) и её коллег из Института нейробиологии Общества Макса Планка и Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана, которые установили, что, если пересадить нейроны в зрительную кору, они не только правильно встраиваются в нервные цепи, но и улучшают зрение.
Зрительная кора по сравнению с другими областями мозга изучена особенно хорошо, про её нейроны мы знаем, когда и почему они включаются и выключаются, и с какими другими зонами мозга соединены. В эксперименте у мышей удаляли фрагмент зрительной коры, а на его место пересаживали кусочек коры мозга, взятый у эмбриона, и затем, с помощью особой микроскопической техники, наблюдали за отдельными клетками.
За месяц, по словам авторов работы, пересаженные «протонейроны» нормально трансформировались в зрелые нейроны, проходя те же стадии, которые обычно проходят созревающие нервные клетки. (В частности, у пересаженных со временем точно так же уменьшалось число дендритных шипиков – участков на мембране нейрона, где может сформироваться синапс, контакт с отростком другого нейрона; считается, что уменьшение числа шипиков помогает лучше организовать потоки информации, помогает нервным клеткам не путаться в огромном количестве поступающих в мозг импульсов.)
Однако нейробиологи хотели большего: их цель была в том, чтобы увидеть, что каждая отдельная клетка после трансплантации не только превращается в нормальный нейрон, но и устанавливает правильные соединения с другими. Иными словами, здесь требовалось проанализировать коннектом пересаженного фрагмента: направление межнейронных соединений, которые пошли в другие области коры, и их силу.
Оказалось, что у прооперированных мышей дела тут обстоят так же, как и у обычных мышей, которым ничего не пересаживали. Иными словами, «пришлые» клетки не только налаживали контакты с тем, с кем нужно, но и сила таких контактов была такой же, какой и должна быть (где-то слабее, где-то сильнее, в зависимости от того, с кем данный участок коры обменивается информацией). Были некоторые расхождения с «оригиналом», некоторые нейроны установили синапсы не с теми, с кем нужно, однако причина здесь, очевидно, заключалась в том, что для пересадки взяли кусочек, не совсем точно соответствующий тому, который вынули из мозга. И в следующий раз избежать неверных соединений вполне возможно, если точнее выполнять всю процедуру.
Наконец, последнее испытание – тест на функциональность – пересаженные клетки тоже с успехом прошли. Мышам периодически показывали некие узоры из полос, и постепенно новые клетки научились отличать одни узоры от других: на какие-то они реагировали сильнее, чем на другие. То есть со временем происходила настойка, обучение нервных клеток, которые, как мы помним, не с самого начала были в мозге.
Итак, благодаря тому, что авторы работы следили за судьбой индивидуальных нейронов, им, в конце концов, удалось достаточно надёжно установить, что пересаживаемые клетки не просто встраиваются в систему уже сформированных нервных цепочек, но и вполне успешно начинают работать. (Что особенно любопытно, так как именно про зрительную кору считается, что она не склонна к перестройкам.)
В дальнейшем исследователи собираются выяснить, как поведут себя нейроны, полученные другим способом (то есть не взятые из мозга эмбриона, а, например, выращенные после перепрограммирования клеток кожи через стадию индуцированных стволовых клеток), и можно ли подобные заплатки использовать для лечения натуральных повреждений мозга – например, при физической травме или при инсульте.
Дендрит нейрона (дендра — ветвь) — отросток тела нейрона, по которому к нему поступает сигнал от других клеток. Дендрит получает сигнал от аксона другого нейрона или белка-рецептора, реагирующего на среду.
Отвечая на вопрос, что такое дендриты, можно сказать, что традиционно дендриты рассматриваются как антенны нейрона. Обмен информацией происходит в одну сторону: от аксона к дендриту. Чем больше дендритов у нейрона, тем больше информационных каналов, тем более сложные решения принимает нейрон.
Сигнал от других клеток поступает к телу нейрона по одному из его дендритов. Дендрит в нервной системе человека получает обычно химический сигнал (нейромедиатор) от аксона. Место соединения дендрита и аксона называется синапсом.
Синапсы позволяют передавать точные сообщения от нейрона к нейрону. Благодаря синапсам существует нейропластичность и возможность тонкой настройки функций и поведения организма.
На дендрите находятся рецепторы, которые принимают нейромедиатор. Рецепторы - это специализированные белки, которые захватывают молекулу нейромедиатора и в зависимости от своего типа запускают дальнейшие реакции в клетке.
Дендритные шипики
На дендритах образуются маленькие наросты — шипики. Последние могут принимать множество форм, но наиболее устойчивая - это форма грибка.
Количество дендритных шипиков колеблется от 20 до 50 на 10 мкм длины дендрита. Шипики очень изменчивы по форме и объему.
В мозге 86 миллиардов нейронов. Аксоны, дендриты и тела нейронов образуют огромные
Дендриты отвечают за обучение и память, а также контролируют равновесие в системе. Когда происходит локальное усиление связей между определенными нейронами, именно в дендритах возрастает производство белка, регулирующего снижение активности других синапсов.
Обучение и шипики
Дендритные шипики отвечают за возможность обучения и формирования памяти. Благодаря шипикам и их пластичности, нейрон легко может подключаться к тем или другим соседям и быстро от них отсоединяться, контролируя возможность получения сигнала.
Логично было бы предположить, что если синаптические связи ответственны за воспоминания, то их пластичность — проблема для сохранения памяти о прошлом. В 2009 году в Nature вышла публикация, в которой авторы исследовали, как опыт обучения влияет на синаптические связи мышей.
В работе показано, что большое количество новых шипиков, образующихся от нового опыта, исчезало со временем, если опыт не повторялся периодически. Но те, что сохранялись, скорее всего, и отвечали за приобретенные навыки.
При этом если тренировка повторялась в течение длительного времени, происходило удаление шипиков, по-видимому, удаленные отвечали за неверные действия. Обучение и ежедневный сенсорный опыт оставляют постоянные пометы в виде немногочисленной группы шипиков, сформированных на разных этапах обучения.
Что такое дендриты, если не огромная библиотека воспоминаний? Но основная проблема дендритных шипиков в том, что они очень чувствительны к любым механическим и химическим воздействиям. Поэтому травмы мозга, даже если и локализованы в одном месте, обычно оказывают влияние на всю нейронную сеть.
В исследовании (Z.G. Yang) 2014 года было показано, как после обучения и сна, спустя 24 часа, появляются новые дендритные шипики у мышей, а некоторые из существующих исчезают. Авторы отмечают, что скорость образования новых шипиков у мышей, прошедших обучение новому поведению, была значительно выше в течение 6 часов после обучения по сравнению с нетренированными мышами.
Дендрит как самостоятельная единица
Что такое дендриты, выясняют до сих пор. Дело в том, что сложно изучать поведение и функции дендритов на живых объектах.
Если размер нейрона около десяти микрон, то длина дендрита может доходить до тысячи. Обычно под дендритами понимают не очень активных участников процесса.
В 2017 году в журнале Science было опубликовано исследование, которое позволяет пересмотреть классический взгляд на дендриты. Оказалось, дендриты генерируют сигналы в несколько раз чаще, чем это делает тело нейрона, что наводит на предположение о кодировании информации и на уровне дендритов.
Ранее уже было обнаружено, что если во время переживания опыта тела нейронов активировались, а дендриты молчали, то долговременная память не формировалась относительно этого опыта. Было высказано предположение, что активность нейронов связана в большей степени с реальным временем, с актуальными переживаниями, а дендритов — с тем, что от этого останется в памяти.
Что такое дендриты, учитывая новые данные? Это удивительные конструкции, которые составляя 90% нервной ткани и, возможно, берут на себя большую часть работы по сохранению и преобразованию опыта.
Сумма фактов
1. Дендритная ветвь изменчива, особенно в молодом мозге.
2. На пластичность дендритов оказывает влияние обогащенная среда.
3. Длительное обучение связано с сохранением шипиков, связанных с приобретенными навыками.
4. Сон позволяет лучше запоминать опыт.
5. Алкоголь оказывает негативное влияние на рост дендритов.
6. С возрастом количество ветвей дендритов становится меньше.
Дендриты — удивительные конструкции мозга. У каждого типа клеток свой "вид" дендритов, к тому же дендриты чрезвычайно пластичны и могут изменяться за несколько минут. По всей видимости, дендриты выполняют сложную обработку информации, берут на себя задачи, связанные с долговременной памятью и обучением.