R-C-OR" + ROH: N
Ved alkalisk hydrolyse er den fraspaltelige gruppe (RO®) | virker meget dårligt, og ingen reaktion er mulig. Denne egenskab - stabiliteten af acetaler i et alkalisk miljø - bruges, når det er nødvendigt at beskytte carbonylgruppen. Beskyttelse af en eller anden funktionel gruppe (i aminer, alkoholer, phenoler, olefiner, mercaptaner, CH-syrer osv.) er en meget vigtig opgave i organisk syntese (kapitel XXII) [Vi illustrerer dette ved hjælp af eksemplet med syntese af glycerol aldehyd fra let tilgængeligt acrolein.
CH2=CH-Cf° + KMnO, N
Indvirkningen af kaliumpermanganat direkte på acrolein fører til oxidation af både ^C=CX^ og aldehyd-C-gruppen: CH2-CH-C he he he
acrolein glycerinsyre uO HC1.
Dette kræver beskyttelse af aldehydgruppen, hvilket kan opnås ved at omdanne den til en acetal, for eksempel ved påvirkning af ethanol i nærvær af hydrogenchlorid.
3-chlorpropanal
CH2-CH2-C-OS2H5
1D-diethoxy-3-xyaorpropan
Sidstnævnte binder sig umiddelbart til dobbeltbindingen samtidig med dannelsen af en acetal. Nøglestadiet i syntesen er regenereringen af den dobbelte C=C-binding som et resultat af dechlorering med alkali med bevarelse af en acetal, der er stabil i et alkalisk miljø.
CH2-CH-Cr-OC2H5
OH OH H 1,1-diethoxy-2,3-dihydroxypropan
Syrehydrolyse af acetalen under milde forhold giver det ønskede glyceraldehyd:
R°g^ H3Oe UR
sn2-sn-schn? sn2-sn-on he os2n5 he he n
2,3-dihydroxypropanal, glyceraldehyd På grund af sterisk hindring reagerer ketoner med alkoholer og danner hemiketaler meget vanskeligere sammenlignet med aldehyder, der danner hemiacetaler, især med voluminøse grupper i ketonen eller alkoholen.
For at beskytte carbonylgruppen er det praktisk at bruge glycoler, der danner cykliske acetaler, for eksempel:
^O c© ^o-sn2
CH3CH2CH- + CH2-CH2-H-CH3-CH2-C I
N OH OH N 0 СНз
2-ETNL-1,3-dioxalan
Dette er primært vigtigt for ketoner, som ikke har tendens til at danne ketaler, når de interagerer med almindelige alkoholer. Den intramolekylære dannelse af hemiacetaler af oxyaldehyder og oxyketoner er karakteristisk for kulhydrater; se kapitel XXIII for detaljer.
Tilsætning af carboxylsyrer. Aldehyder, analogt med alkoholer, kan tilføje carboxylsyrer (helst deres anhydrider) og danne acylaler:
acetaldehyd eddikesyreanhydrid ethylidendiacetat
Polymerisation af aldehyder. Lavere aldehyder (formaldehyd, værre - acetaldehyd) er i stand til polyerisering, hvis initiator normalt er vand.
Nosn2-o-sn2-on + n-s
Etc. - HO^CH2O^H
Arten af polymerprodukter afhænger af betingelserne?
W I vandige opløsninger danner formaldehyd oligomere lineære polymerer. Når en sådan opløsning fordampes, dannes et fast produkt, paraformaldehyd. indeholdende fra 8 til 100 oxymethylenenheder. Vand, der initierer polymerisation, nedbryder samtidig polymeren og hydrolyserer den, derfor er det umuligt at opnå en højmolekylær polymer i vandige opløsninger; ved opvarmning nedbrydes rotteformaldehyd, især med syrer, og bliver til gasformigt formaldehyd, |^hvis dette sker i et lukket kar - til trioxan "."pl. 64"C, kogepunkt 115°C).
trioxan
men-|-сн2о--н -?- 9^у
paraformaldehyd
Den fristende idé om at opnå en polymer med høj molekylvægt (L > 1000) fra formaldehyd tiltrak mange berømte kemikere. Polyformaldehyd blev først beskrevet af A. M. Butlerov i midten af det 19. århundrede. Polymeren fik sin genfødsel takket være arbejdet fra den tyske kemiker G. Staudinger, en af grundlæggerne af polymerkemi, som udførte grundlæggende grundlæggende forskning i syntesen og egenskaberne af højmolekylært polyformaldehyd, herunder kemiske metoder til at øge dets stabilitet. Det var dog muligt at overvinde de enorme vanskeligheder med den tekniske implementering af syntesen og etablere industriel produktion og forarbejdning af højmolekylært polyformaldehyd for første gang først i 1959 (Dupont).
I øjeblikket opnås polyformaldehyd i form af en homopolymer med terminale hydroxygrupper omdannet til simple for at forhindre depolymerisering
eller estere (Delrin, Tenac) eller en copolymer af formaldehyd med 2,5-3,0 % ethylenoxid, 1,3-dioxolan
(I J) og andre (celcon, SFD, hostaform) med molekylær O
vejer 40-120 tusind.
CH3-C-O-J-CH2OJ-C-CH3
polyformaldehyd (delrin, tenac)
Polyformaldehyd, som et fremragende byggemateriale, bruges i stigende grad i maskiner, instrumentfremstilling og til spinding af fibre.
79.3.1.3. Reaktioner med halogencentrerede nukleofiler
Halogenoanioner er svage nukleofiler (gode afgangsgrupper), og HHal danner ustabile additionsprodukter med aldehyder og ketoner, som nævnt ovenfor
ALDEHYDER[fork. fra novolat. al(kohol)dehyd(rogenatum) - alkohol uden brint], org. forb., indeholdende aldehyd SNO gruppe. Ifølge IUPAC nomenklatur navnet. A. fremstilles ved at tilføje til navnet. det tilsvarende kulbrintesuffiks "al" eller til navnet. kulbrinte indeholdende et mindre C-atom, suffiks "carb" aldehyd"; i det første tilfælde kulstof aldehyd grupper er nummereret 1, i den anden - aldehyd gruppen indgår ikke i kædenummereringen. I multifunktionelle forbindelser aldehyd gruppen er betegnet med præfikset "formyl", f.eks. forb. OSNCH 2 CH (CHO)CH 2 CHO kaldet. 1,2,3-propanetricarb aldehyd eller 3-formylpentandial; nogle A. har trivielle navne (se tabel).
EJENDOMME ALDEHYDER
|
Forbindelse |
Navn |
Kogetemperatur, 0 C |
|||
|
IUPAC trivielt |
|||||
|
Metan |
Form aldehyd, formisk A. |
||||
|
Acet aldehyd, eddike A. |
|||||
|
C2H5CHO |
Propanal |
Propionsyre A. |
fra -81 til -80 |
||
|
C3H7CHO |
Butanal |
Butir aldehyd, olieagtig A. |
|||
|
sn 2 = snno |
Propenal |
Acrolein, akryl A. |
fra -88 til -86,5 |
||
|
CH3CH=CHCHO |
2-Butenal |
Krotonovy A. |
fra -77 til -76 |
||
|
C6H5CHO |
Benz aldehyd |
||||
I IR-spektrene A. karakteristik. absorptionsbånd v C=o ligger i området 1740-1720 cm-1 (alifatisk A.), 1715-1695 cm-1 (aromatisk), 1705-1685 cm-1 umættet); V C_H-B område 2880-2650 cm-1. Chem. flytte aldehyd proton i NMR-spektrene (1H) - i området 9,4-9,7 ppm. (alifatisk A.) og 9,6-10,1 ppm. (aromatisk). Den karakteristiske dublet i NMR-spektrene (13C) på grund af 13CHO-gruppen er i området 190-205 ppm. (med 5-10 ppm i et stærkere felt end de 13 CO-skift af de tilsvarende ketoner). Elektroniske spektre indeholder bånd med 290 nm for RCHO (R = CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7), 345 nm for acrolein og 327 nm for creton A. (i alle tilfælde 15-25); massespektre (RCHO) toppe svarende til (HCO)+, (RCO)+ og R+ ioner. Hvis A. har H-atomer i position, så for lineære forbindelser. karakteristiske toppe kl de der 44, og for forgrenede - kl de der 44 + 12i, hvor P - 1, 2, 3...
A. - en af de mest reaktive klasser org. forbindelser. Nedre A. polymerisere let. Ifølge graden af oxidation indtager A. et mellemområde. positionen mellem alkoholer og kulstofforbindelser, som i høj grad bestemmer deres egenskaber. A. oxideres let af O 2 i luften til et vist niveau allerede under opbevaring (mellemprodukt - peroxysyre):
De reduceres under påvirkning af H 2 (kat.-Pt eller Ni), såvel som af donorer af hydridioner f.eks. LiAlH 4 og NaBH 4, til primære alkoholer. Når genoprettet, aromatisk. A. metaller eller elektrokemisk producere lyaryl-substituerede glycoler. Uforholdsmæssigt med dannelsen af alkohol og forbindelser: 2C 6 H 5 CHO + H 2 O -> C 6 H 5 CH 2 OH + C 6 H 5 COOH (Cannizzaro-distriktet) eller ester: 2RCHO -> RCOOCH 2 R (Tishchenko-distriktet). Reduceret med alkoholer i nærvær. alkoholat A1 (Meerwein-Ponndorf-Verley distrikt): RCHO + (CH 3) 2 CHONRCH 2 OH + (CH 3) 2 = O. Aromatisk. A. gå ind i benzoinkondensation.
På grund af polariseringen af bindingerne er A. i stand til at tilføje nukleofiler ved carbonylgruppen: vand, alkoholer, aminer osv. Normalt betyder A.. mere aktiv i reaktioner med nukleofiler end ketoner. max. let reagerende formularer aldehyd, som primært findes i vandopløsningen. i hydreret form. I en alkoholopløsning danner A. sekventielt hemiacetaler og acetaler: RCHO + R"OH -> RCH(OR")OH RCH(OR") 2, ved interaktion med hydroxylamin-oximer RCH=NOH, med hydrazin-hydra-zoner RCH =NNH2 og aziner, med primære aminer-Schiff-baser (azomethiner) RCH=NR"; med sekundære aminer A. RCH2CHO giver enaminer RCH=CHNR2. Ud fra CH 2 O og NH 3 fremstilles hexamethylentetramin (urotropin) i industrien. Dannelsen af acetaler og enaminer bruges i syntese som en beskyttelsesmetode aldehyd grupper; opløsning A. med NaHSO 3, hvilket fører til krystallinsk. addukter, - til isolering og rensning af A.
Ekstremt vigtig i organisationen. syntese aldol kondensation for at danne hydroxy aldehyder. Sidstnævnte spalter let vand og bliver ubegrænset aldehyder(kretonkondensering):
I lignende områder, aromatisk. A. med kulsyreanhydrider (Perkins opløsning), samt alifatiske. og aromatisk A. med estere af malonsyre (Knoevenagel-opløsning) dannes henholdsvis umættede syrer eller deres estere, f.eks. 
Kondensation af aminosyrer med estere af ravsyre fører til alkylideneravsyrer (Stobbe-distriktet), og med aminosyrer - til azlactoner (Erlenmeyer-Plöchl-distriktet). Nucleof. tilføjelse til carbonylgruppen i A. er grundlaget for syntesen af: alkoholer - interaktion. A. med Grignard-reagenser eller andre metallurgiske forbindelser. forbindelse, samt med acetylen (Reppe opløsning): 2CH 2 O + HCCH -> NOCH 2 CCCH 2 OH; aminocarbonylforbindelser - gensidig. A. eller ketoner med CH 2 O og aminer (Mannich-opløsning): CH 3 COCH 3 + CH 2 O + (C 2 H 5) 2 MH * HC1 -> CH 3 COCH 2 CH 2 M (C 2 H 5 ) 2 *HC1 + H20; olefiner - ved kondensation af A. med alkylidenphosphoraner (Wittig-opløsning): RCH2O+ (C6H5)3-CH2-> RCH=CH2+ (C6H5)3PO; glycidethere - A. opløsning med halogencarbonestere (Darzan-opløsning):
Carbonylgruppen i A. er også i stand til at deltage i reaktionerne hos Henri, Kizhner - Wolf, Leuckart, Strecker m.fl.. A. (hovedprøve CH 2 O) reagerer som en elektrof. reagenser med olefiner, der danner 1,3-dioxaner og 1,3-glykoler (Princes opløsning), for eksempel: 
Elektrof. substitution i aromatisk kerne under påvirkning af A. fører til arylcarbinoler. Reaktionen af CH 2 O med phenoler ligger til grund for produktionen af phenol-formal. harpiks
Når homolytisk tilsætning af A. til olefiner, initieret af peroxider eller O 2, dannes ketoner, med fotokemisk. A. opløsninger med olefiner - oxacyclobutaner (oxetaner), for eksempel: 
A. decarbonylat (kat.-Rh) for at danne kulbrinter.
A. omfatter de vigtigste mono- og oligosaccharider - glucose, lactose osv. A. findes f.eks. i æteriske olier. citral - i citrongræs (op til 80%) og korianderolier, citronellal - i citronella (~ 30%) og eukalyptusolier, benzen aldehyd- i bitter mandelolie; Vaniljefrugter indeholder 1,5-3% vanillin.
Dehydrogenering af alkoholer over Ag, Cu eller monokrome katalysatorer - de fleste. generel industri A. produktionsmetode (grundlæggende former aldehyd og A. sammensætning C5 og derover). Acet aldehyd fremstille ch. arr. ethylenoxidation, såvel som katalytisk. hydrering af acetylen (Kucherovs distrikt), acroleinoxidation af henholdsvis propylen, propionsyre og olie A. - hydroformylering. ethylen og propylen. A. er også syntetiseret i industrien som katalytisk. restaurering af kulstofholdige forbindelser (hovedsageligt højere prøver) med myresyre, hydrolyse af dihalogen-substituerede kulbrinter.
Forberedende metoder til opnåelse af A.: oxidation af alkoholer med kromater eller ketoner i nærvær. alkoholater A1 (Oppenauer-distriktet); ozonolyse af olefiner; genopretning af nedbrydning kulstofderivater, for eksempel. syrechlorider-H2 i nærvær. Pd (Rosenmund-distriktet), metalnitriler-hydrider med følgende. hydrolyse af de resulterende aldiminer osv.; interaktion Grignard-reagenser med ortoformesyreether; omlejring af allylvinylethere (Claisen-omlejring); oxidation af 1,2-glycoler med jod eller (CH 3 COO) 4 Pb, samt opløsningerne af Duff, Nef, Reimer-Tiemann, Sommlet, Gutterman og Gutterman-Koch synteser.
For kvaliteter. definitioner af A. anvender sædvanligvis AgNO 3-opløsning i overskud af vandig NH 3-opløsning (dannelse af et sølvspejl) eller Fehlings reagens-alkaliske opløsning indeholdende CuSO 4 og vinsalt (frigivelse af et rødt præcipitat Cu 2 O). Disse reagenser reagerer ikke med ketoner.
A. bruges til fremstilling af alkoholer (butyl, 2-ethylhexanol, pentaerythritol osv.), kulsyrer og derivater deraf (f.eks. eddikesyre, pereddikesyre, eddikesyreanhydrid, vinylacetat, acetopropylacetat), polymerer, antioxidanter, pyridinbaser , etc. A., indeholdende 8-12 C-atomer, duftstoffer. max. mængden af verdensproduktionen af aluminium (flere millioner tons/år) falder på aldehyder C1-C4.
A. irriterer slimhinderne i øjnene og de øvre luftveje og har en skadelig virkning på nervesystemet. Med en stigning i antallet af kulstofatomer i molekylet svækkes den irriterende effekt. Umættede A. har en stærkere irriterende virkning end mættede.
se også Acrolein, Anis aldehyd, Acet aldehyd, Benz aldehyd, Kanel aldehyd. Olie aldehyd, Propionsyre aldehyd, Salicylsyre aldehyd, Form aldehyd og osv.
Lit.: Roberts D.D., Caserio M.K., Fundamentals of Organic Chemistry, oversættelse. fra engelsk, bind 2, M., 1978; Buhler K., Pearson D., Organiske synteser, trans. fra engelsk, del 2, M., 1973, s. 51-91; Brettl R., i bogen: Generel organisk kemi, trans. fra engelsk, bind 2, M., 1982, s. 488-569; Kirk-Othmer encyklopædi. 3 udg., v. I, N.Y.-, 1978, s. 790-98. M.G. Vinogradov.
I alle tilgange til problemet med selektivitet, som vi overvejede ovenfor, var "spillet" baseret på variationer, der direkte påvirkede deltagerne i hovedprocessen: arten af substratet og/eller reagenset, reaktionsbetingelserne eller endda arten af selve reaktionen ændret sig. Selvom det i hvert tilfælde var muligt at sikre selektiviteten af den nødvendige transformation, blev denne succes nogle gange opnået til en høj pris, da det var nødvendigt at "tilpasse" enhver af hovedsyntesemetoderne til løsningen af et bestemt problem, i andre ord, ved at bruge den tidligere brugte metafor om "at komme ind i en sort boks." I praksis i mange tilfælde . En anden tilgang til problemet med selektivitet viser sig at være mere fordelagtig. Lad os forklare det med følgende skematiske eksempel.
Lad os overveje et bestemt substrat A-X, for hvilket metoden til at konvertere det til produktet A-Z er veludviklet. Lad os nu antage, at den specifikke opgave er den selektive omdannelse af substratet Y-A-X, hvor Z er en gruppe, der i egenskaber ligner gruppe X, til produktet Y-A-Z. Man kan selvfølgelig prøve at modificere hovedreaktionen, så den kun påvirker gruppe X og slet ikke påvirker gruppe Y. En sådan vej kan dog vise sig at være meget arbejdskrævende, da den vil være nødvendigt at modificere en allerede veludviklet og muligvis kompleks metode, og det er muligt, at dette arbejde for hvert nyt Y i systemer af type Y"-A-X skal udføres på ny. Heldigvis er der et andet princip for at løse dette. slags problem. Essensen af ggo'en er midlertidigt at fjerne gruppe Y fra spillet og derved omdanne det bifunktionelle substrat Y-A-X til et monofunktionelt, hvortil den sædvanlige metode til at transformere X til Z i sin kanoniske form er anvendelig. Dette kan opnås ved hjælp af nogle simple reaktioner, der omdanner funktionen Y til en gruppe, der er inert under betingelserne for hovedreaktionen og tillader en smertefri tilbagevenden fra den til den oprindelige funktion Y på senere stadier af syntesen.
Sådan maskering, eller beskyttelse af funktioner, er en teknik, der er ekstremt udbredt i udøvelsen af organisk syntese. Det er let at se, at dette fjerner problemet med selektivitet af hovedreaktionen, men spørgsmålet opstår om selektiviteten ved at placere en beskyttende gruppe på funktionen Z uden at påvirke den relaterede funktion X. Men i det generelle tilfælde, at finde en løsning til dette problem er allerede uforlignelig lettere af en række årsager. For det første hører metoder til indførelse af beskyttelse til kategorien transformationer af funktionelle grupper, som er relativt enkle i kemi, og som der er udviklet snesevis af metoder til, hvilket gør dem anvendelige i næsten alle tænkelige tilfælde. For det andet kan strukturen af beskyttelsesgruppen varieres inden for meget vide grænser, da den vil blive fjernet i efterfølgende trin, og dens natur ikke kan påvirke dannelsen af efterfølgende produkter af den syntetiske kæde*. På grund af disse omstændigheder er rækken af reaktioner, der kan anvendes til at beskytte en given funktionel gruppe, ekstremt bred, hvilket pålideligt sikrer den nødvendige selektivitet af beskyttelsesgruppen. For at illustrere anvendelsen af den "beskyttende tilgang" til problemet med selektivitet, lad os overveje restaureringen af det allerede velkendte model trifunktionelle system 156 (Diagram 2.86).
| Skema 2,86 |
Tidligere viste vi ved anvendelse af det samme system, hvordan selektiv reduktion af kun formylgruppen eller formylicarbomethoxygrupperne kan opnås ved at variere arten af det hydridreduktionsmiddel (se skema 2.73). Men hvad nu hvis du selektivt kun vil genoprette carbomethangruppen? Hvis vi tager i betragtning, at denne funktion vil være mindre aktiv med hensyn til et hvilket som helst af de konventionelle hydrid-reduktionsmidler end formylgruppen, kan det se ud til, at den nødvendige transformation slet ikke kan udføres under anvendelse af reagenser af denne type. Men faktisk kan situationen let korrigeres ved at beskytte carbonylgruppen ved at omdanne den til en acetalgruppe ved hjælp af for eksempel en syrekatalyseret reaktion med ethylenglycol. Da acetaler er stabile over for en lang række nukleofiler, kan estergruppen af det modificerede substrat 188 reduceres under anvendelse af et hvilket som helst hydrid-reduktionsmiddel. Den resulterende alkohol 189 adskiller sig kun fra det påkrævede produkt 190 i nærvær af acetylbeskyttelse, men sidstnævnte fjernes let ved syrekatalyseret hydrolyse. Således løses det næsten uløselige problem med selektiv reduktion af carbomethoxygruppe i nærværelse af en let reducerbar aldehydfunktion let ved at bruge en "beskyttende tilgang".
Lad os nu se mere specifikt på nogle metoder til beskyttelse af de vigtigste funktionelle grupper, begyndende med carbonylfunktionen.
Den ovenfor nævnte aietale beskyttelse kan i princippet anvendes på enhver carbonylforbindelse ved anvendelse af en lang række alkoholer eller glycoler, men hastigheden af denne reaktion, afhængigt af substratets specifikke natur, kan variere med flere størrelsesordener. Dette gør det især muligt klart at differentiere aldehyd- og ketonfunktionerne, da førstnævnte er en mere aktiv elektrofil og meget lettere kan omdannes til en acetal. Lad os som et eksempel betragte et specifikt syntetisk problem, hvor denne særlige teknik blev brugt effektivt.
Ved at bruge det samme eksempel er det praktisk at vise, hvordan omvendt selektivitet af reduktion kan sikres. Til dette formål beskyttes aldehydgruppen først med thioacetalbeskyttelse (skema 2.88). Da thioacetaler er ret stabile under let sure forhold, er det resulterende produkt 194 kan yderligere konverteres til et afbeskyttet derivat 195. Et specifikt træk ved thioacetaler er deres evne til ganske let at gennemgå solvolyse, når de behandles med kviksølv (eller cadmium) salte. Ved en sådan forarbejdning fra produktet 195 opnå et monosubstitueret derivat 196, hvori ketogruppen denne gang er beskyttet, og aldehydgruppen kan reduceres yderligere eller anvendes i enhver anden reaktion med nukleofile reagenser.
Der er ofte tilfælde, hvor det er nødvendigt at skelne mellem en regulær carbonylgruppe og den samme gruppe konjugeret med en dobbeltbinding. Da tilstedeværelsen af en sådan konjugation signifikant reducerer carbonylcentrets elektrofilicitet, vil acetalisering i sådanne polyfunktionelle systemer forløbe med høj selektivitet, hvilket kun påvirker den isolerede carbonylfunktion. Denne teknik, der især ofte anvendes i steroidkemi, gør det muligt i efterfølgende stadier at anvende enongruppen, der er bevaret i molekylet, i sådanne transformationer som for eksempel Michael-addition.
Det er praktisk at overveje de problemer, der opstår, når det er nødvendigt at udføre selektiv beskyttelse af hydroxylgrupper ved hjælp af eksempler fra kulhydratkemien. Lad os sige, at vi skal selektivt udføre reaktionen ved den primære hydroxylgruppe ved C-6 af a-methyl-O-glucopyranosid (197) (diagram 2.89).
For at nå dette mål er det naturligvis nødvendigt først at beskytte de andre tre hydroxylfunktioner, der er til stede i molekylet. En mulig måde at løse dette problem på er syntesen af triacetat 198. Dog direkte transformation 197 V 198 vanskelig at udføre, fordi acetylering er en lav-selektiv reaktion, der opstår med primære alkoholer hurtigere end med sekundære. Derfor er vi nødt til at ty til en løsning - syntesen af triphenylmethyl (trityl, Tg) ether 199. Indførelsen af tritylbeskyttelse ved primære hydroxyler er lettere end ved sekundære, da reaktionerne af den voluminøse tritylgruppe er meget følsomme over for den rumlige afskærmning af det angrebne center. Faktisk glucosidbehandling 197 tritylchlorid i pyridin fører til monotritylether i højt udbytte 199. I denne forbindelse er den primære hydroxyl beskyttet, som bør være fri i målforbindelsen. Dette bør dog ikke forvirre os: Hovedsagen er, at det lykkedes os at "tagge" det på en eller anden måde, dvs. skelne fra andre. På det næste trin skal vi lukke alle andre hydroxylgrupper, for hvilke det er helt muligt at bruge standardmetoden til acetylering med eddikesyreanhydrid i pyridin. I den resulterende afledte 200 Der er to typer beskyttelsesgrupper, som adskiller sig skarpt i deres egenskaber, især i stabilitet med hensyn til sure reagenser. Derfor konverteres dette produkt til målet triacetat 198 kan udføres med høj selektivitet ved hydrolyse i et let surt miljø.
| Skema 2,89 |
Ved at bruge det betragtede eksempel er det lærerigt at spore nogle generelle principper for anvendelsen af beskyttelsesgrupper. Selektiviteten af det endelige resultat i den viste sekvens af transformationer opnås på den ene side af selektiviteten ved at indføre den første beskyttelse på grund af både dens egenskaber og egenskaberne ved den beskyttede funktion, og på den anden side ved at selektivitet ved at fjerne en af beskyttelserne, kun på grund af forskelle i disse gruppers egenskaber som sådan. Således styres selektiviteten af beskyttelse og selektiviteten af afbeskyttelse af helt forskellige faktorer og udgør derfor to kraftfulde og uafhængige måder til at kontrollere selektiviteten af hele syntesen.
Problemet med selektiv beskyttelse af hydroxylgruppen opstår ekstremt ofte i total syntese. Derfor er der skabt et meget sofistikeret beskyttelsessystem for alkoholfunktionen bogstaveligt talt "til alle lejligheder." Nogle af de mest brugte beskyttelser er vist i diagram 2.90. Alle viste derivater er generelt ret almindelige produkter fra omdannelsen af hydroxylgruppen: disse er estere (201-203), acetaler (204, 205), ethere (206-209) og silylethere (210, 211) . Fremstillingen af alle disse derivater udføres i overensstemmelse med det generelle skema for elektrofil substitution af hydrogenet i hydroxylgruppen, men metoderne til at indføre specifikke beskyttelser varierer meget og dækker både de sure, neutrale og alkaliske områder. Reaktionens lette at etablere en eller anden beskyttelse afhænger af alkoholhydroxylens beskaffenhed, dvs. af de strukturelle træk ved fragmentet indeholdende hydroxylsubstituenten. Så for eksempel kan den relative reaktivitet af alkoholer i sådanne reaktioner repræsenteres af serien: "-AlkOH > v/ao/>-A1UN > tert-MkOI;ækvatorial ROH > aksial ROH. Ved at udnytte forskelle i alkoholfunktionernes reaktivitet er det muligt at differentiere disse grupper ganske subtilt ved selektivt at indføre passende beskyttelser.
Rækken af betingelser, hvorunder beskyttelsen af alkoholhydroxyl er stabil, dækker næsten hele den region, hvor de vigtigste reaktioner, der anvendes i organisk syntese, kan udføres (undtagen supersure medier). Generelt er ethere, acetaler og ketaler kendetegnet ved høj stabilitet over for baser og nukleofiler, såvel som oxidations- og reduktionsmidler; for estere - til elektrofiler og oxidationsmidler og, i et ret bredt område, til syrer; for silylethere - til oxidations- og reduktionsmidler og elektrofiler af nogle typer. For at sikre alkoholgruppens sikkerhed under betingelserne for næsten enhver reaktion, der forekommer med deltagelse af andre tilgængelige funktioner, er det derfor altid muligt at vælge en form for beskyttelse fra det tilgængelige rige valgmuligheder.
| Ordning 2,90 |
Betingelserne for at fjerne de anførte beskyttelser er også meget forskellige: disse er sur eller alkalisk solvolyse, katalytisk hydrogenolyse, reduktion med komplekse hydrider eller alkalimetaller i flydende ammoniak og spaltning under påvirkning af specifikke reagenser som f.eks. usolvatiseret fluoridion ( for silylderivater) eller trimethyliodosilan (for methylestere, stabil over for de fleste andre reagenser). Inden for hver type beskyttelse er der subtile gradueringer af modstand i forhold til de forhold, hvorunder de fjernes. For eksempel, i gruppen af estere, øges modstanden mod alkalisk solvolyse i serien: ChCCOO-R< C1CH 2 COO-R < CH 3 COO-R < C 6 H 5 COO-R < QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me 3 Si-O-R < Me 3 CSi(Me 2)-О-R < МезС81(Рп 2)-О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко различными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-ниловый эфир под действием /я/>kalium e/r-butylag i absolut DMSO (eller under påvirkning af rhodiumkomplekser) og hydrolyse under let sure forhold (se skema 2.90). Benzylgruppen kan fjernes enten under neutrale betingelser ved hydrogenolyse over en palladiumkatalysator eller ved en-elektron-reduktion med natrium i flydende ammoniak. Tritap og dens tætte analoge p-methoxytrityl-beskyttelse er meget ens i deres egenskaber, men de adskiller sig så meget i hastigheden af syresolvolyse, at fjernelse af p-methoxytritylgruppen, mens tritylgruppen bevares, ikke er et særligt problem.
De mange forskellige metoder til beskyttelse af hydroxylfunktionen, såvel som metoder til fjernelse af beskyttelsesgrupper, er et kraftfuldt værktøj, der i høj grad letter løsningen af alle slags syntetiske problemer, på den ene eller anden måde relateret til brugen af alkoholfunktioner. Blandt dem kan der ikke kun være opgaver forbundet med selektiv produktion af visse derivater i en række polyhydroxylforbindelser, som for eksempel vist i skema 2.89. I en komplet syntese er det meget vigtigt at bruge et beskyttelsessystem, der er konfigureret på en sådan måde, at det gør det muligt at anvende en polyfunktionel precursor som et substrat i en sekvens af kontrollerede transformationer, der påvirker disse funktioner efter hinanden.
Et tydeligt eksempel på succesen med denne tilgang - en tilgang, der er strategisk i sin betydning - er syntesen af den biologisk aktive naturlige diterpenoid zoopathenol (212), udført af Nikolaou et al. . Retrosyntetisk analyse af denne struktur foreslog adskillelse ved bindinger a, b og c, hvilket gjorde det muligt at vælge bromoketon 213 og triol 214 som de vigtigste syntetiske blokke (skema 2.91). Den formelle vej for syntesen af målproduktet fra disse indledende, inklusive en sekvens af et antal transformationer, er også vist i skema 2.91 (stjerner angiver de centre i reaktanterne, der deltager i dannelsen af bindinger på hvert trin).
Set ud fra den overordnede strategi ser denne plan ganske overbevisende ud, da den involverer relativt få trin, som hver især involverer brug af velkendte reaktioner. Men selv med en overfladisk analyse bliver det klart, at det simpelthen er umuligt at implementere det i den præsenterede form på grund af praktisk talt uoverstigelige forhindringer forårsaget af den multifunktionelle karakter af alle de viste reaktanter 213-218 i denne hypotetiske sekvens. Så for eksempel, selvom det formelt er muligt at forestille sig dannelsen af en C-C-binding, når 215 er samlet fra forstadier 213 og 214 i henhold til Grignard-reaktionsskemaet mellem aldehydet opnået ved oxidation af 214 og organomagnesiumforbindelsen fremstillet af bromid 213, det er umuligt direkte at oxidere 214 til aldehydet den nødvendige struktur, såvel som at opnå et Grignard-reagens fra 213 (på grund af tilstedeværelsen af en carbonylelektrofil i dette molekyle). Det er let at se, at implementeringen af andre stadier af den viste sekvens er lige så umulig i virkeligheden, på trods af tilstedeværelsen af veludviklede metoder til at udføre disse transformationer.
| Skema 2,91 |
Det ville naturligvis være absolut meningsløst at forsøge at implementere mindst et af stadierne i denne plan med substraterne 213-218. Syntesen af 212 blev imidlertid gennemført med succes i fuld overensstemmelse med planen vist ovenfor og under anvendelse af forbindelser 213 og 214 som udgangsmaterialer, som dog var inkluderet i den syntetiske kæde i form af beskyttede derivater (se Skema 2,92).
Den syntetiske ækvivalent af triol 214 var derivat 219, hvor alle tre hydroxygrupper er beskyttet forskelligt. Selektiv fjernelse af tetrashdropyranylbeskyttelsen frigiver den ønskede primære hydroxyl, som oxideres yderligere til det ønskede aldehyd 220. Som bemærket kan ketobromid 213 ikke anvendes direkte til at fremstille det tilsvarende Grignard-reagens. Der er dog intet til hinder for omdannelsen af 213 til den tilsvarende ketal, hvorfra det ønskede reagens 221 let kan opnås. Reaktionen af 220 med 221, efterfølgende oxidation af den enkelte ubeskyttede hydroxylgruppe i produkt 222, og en gentagelse af Grignard reaktion på den resulterende carbonylgruppe giver ikke noget problem. Produkt 223 indeholder to dobbeltbindinger, men kun en af dem skal omdannes til den epoxid, der er nødvendig for efterfølgende konstruktion af oxepanringen. Til epoxideringen af 223 kan man ikke bruge de mest almindeligt anvendte reagenser til dette formål, såsom persyrer, fordi de primært vil angribe den mere nukleofile trisubstituerede dobbeltbinding. For at tilvejebringe den nødvendige oxidationsselektivitet blev silylbeskyttelsen fjernet (ved påvirkning af en usolvatiseret fluoranion), og den resulterende allylalkohol blev yderligere oxideret med tert-ВuUN - reagens til selektiv epoxidation af dobbeltbindinger i allylalkoholer. Nøglestadiet i hele syntesen, den intramolekylære ringslutning af epoxid 224 med dannelsen af en syvleddet ring, forløber ret selektivt, da den sekundære hydroxyl, den farligste konkurrent til den reagerende tertiære hydroxylgruppe, er pålideligt beskyttet. Ringslutningsproduktet diol 225 blev yderligere omdannet til keton 226 ved standardoxidation af 1,2-dioldelen, hvorefter kun nogle få ret trivielle transformationer var nødvendige for at fuldføre syntesen af 212.
| Skema 2,92 |
Det er indlysende, at succesen med hele syntesen primært blev bestemt af et nøje gennemtænkt valg af systemet med beskyttelsesgrupper i udgangsforbindelserne. Faktisk gjorde tilstedeværelsen af tre forskellige beskyttelsesgrupper i 219, et derivat af den oprindelige triol 214, det muligt at fjerne hver af dem netop på det tidspunkt, hvor det var nødvendigt at udføre en eller anden transformation selektivt, der involverede en specifik hydroxylfunktion, og anbringelse af beskyttelse på ketonfunktionen i bromid 213 sikrede et sikkerhedsketonfragment gennem hele den syntetiske sekvens. Det er bemærkelsesværdigt, at i syntesen af denne multifunktionelle målstruktur blev manipulationer med beskyttelsesgrupper minimeret, og inkludering af hjælpeoperationer til indstilling og fjernelse af yderligere beskyttelse på nogen trin var ikke påkrævet.
Indtil nu har vi talt om beskyttede forbindelser som derivater, der sikrer bevarelsen af en bestemt funktion under betingelser med syntetiske transformationer. Imidlertid kan den samme gruppe ofte tjene som beskyttende i én serie af reaktioner og funktionel i en anden. Nogle eksempler, der illustrerer vigtigheden af dette aspekt af anvendelsen af beskyttelsesgrupper i syntese, vil blive diskuteret nedenfor.
Måske det enkleste og mest oplagte er tilfældet med esterbeskyttelse af alkoholgruppen. Som vi bemærkede ovenfor, tillader denne beskyttelse alkoholfunktionen at blive bevaret under reaktionsbetingelser såsom oxidation eller glycosylering. Imidlertid er ikke mindre vigtig syntetisk evnen hos estere, især såsom trifluoracetater eller triflater, til at tjene som aktive elektrofiler i reaktioner med carbanioniske nukleofiler for at danne en C-C-binding (se f.eks. skema 2.79).
En anden klassisk måde at beskytte alkoholer på er at omdanne dem til tritylethere. Oftest bruges denne metode til at udelukke muligheden for elektrofil substitution af hydrogen i den tilsvarende hydroxylgruppe. Men i tilfælde af sekundære alkoholer letter overgangen til tritylgrupper signifikant adskillelsen af hydridionen fra a-CH-fragmentet under påvirkning af specifikke katalysatorer såsom tritylkationen, som et resultat af hvilke disproportionering ret let kan forekomme med dannelsen af et ketonfragment og triphenylmethan. Skema 2.93 viser et eksempel på at bruge denne egenskab af tritylbeskyttelse til at udføre selektiv oxidation af en sekundær alkoholgruppe i et bifunktionelt substrat 227 .
| Skema 2,93 |
Det er velkendt, at omdannelsen af en aldehydcarbonyl til en dithioacetalfunktion sikrer sikkerheden af denne carbonyl under betingelser med nukleofile additions-, oxidations- eller hydridreduktionsreaktioner. Men ikke mindre vigtigt for syntesen er det faktum, at dithioacetaler kan tjene som praktiske forstadier til generering af de tilsvarende carbanionreagenser (under påvirkning af baser som butyllithium), og i det næste afsnit vil vi se nærmere på detaljerne af denne anvendelse af dithioacetaler.
Omdannelsen af ketoner til ketaler er en traditionel metode til at beskytte dette fragment under reduktionsbetingelser, især nyttig i tilfælde, hvor selektiv beskyttelse er mulig ved en af carbonylgrupperne i substratet. Således kan monoketal 228 (skema 2.94) let og selektivt opnås fra den tilsvarende diketon, eftersom den anden ketongruppe (ved C-17) i denne forbindelse er sterisk hindret. Reduktion af 228 med natriumborhydrid giver (efter hydrolyse af beskyttelsesgruppen) ketoalkohol 229 i næsten kvantitativt udbytte - resultatet kan siges at være banalt. Det viser sig imidlertid, at når det samme substrat 228 reduceres, kan omvendt regioselektivitet sikres med samme fuldstændighed, nemlig eksklusiv reduktion ved C-3-centret. Dette paradoksale resultat opnås ved første øjekast, hvis reduktionen udføres med diiodosilan, et reagens til den specifikke spaltning og hydrogenolyse af dioxolangruppen. I reaktionen 228 → 230 fungerer ketalgruppen (bare en forklædt ækvivalent til ketogruppen!) således som en funktion med ret usædvanlige egenskaber.
| Skema 2,94 |
Blandt syrederivater indtager amider en særlig plads på grund af deres reducerede elektrofilicitet og følgelig øget stabilitet under betingelserne for metoder, der normalt anvendes til at nedbryde andre carboxylderivater. Generelt anvendes amidbeskyttelse dog ikke særlig ofte i syntese, netop på grund af stringensen af de betingelser, der kræves for regenerering af carboxylfunktionen (se eksempler i arbejdet). Ikke desto mindre var det med brugen af amider, at det var muligt væsentligt at forenkle løsningen på selektivitetsproblemerne i Michael-reaktionen i rækken af derivater af a,p-umættede syrer. Det er således kendt, at vekselvirkningen mellem estere af sådanne syrer og organomagnesium- eller lithiumforbindelser sædvanligvis fører til dannelsen af blandinger af 1,2- og 1,4-additionsprodukter. I nogle (men ikke alle!) tilfælde kan problemet med selektiv produktion af 1,4-addukter løses ved hjælp af cuprat-reagenser. Situationen er meget forenklet, hvis vi tager dimethylamider som 231 (se diagram 2.95) som Michael-acceptorer. På grund af tilstedeværelsen af dimethylamidfragmentet blokeres nukleofilens angreb på carbonylcarbonatomet fuldstændigt, og reaktioner med organolithiumreagenser af forskellig art forløber udelukkende som en 1,4-addition. Desuden er carbanion-mellemproduktet, der dannes i det første trin, tilstrækkeligt stabilt under Michael-additionsbetingelser, hvilket gør det muligt yderligere at introducere det i reaktioner med en lang række elektrofiler og dermed opnå en række additionsprodukter af C-nukleofiler og C-elektrofiler. ved dobbeltbindingen af substrattypen 231. Det samme resultat kan opnås, når man arbejder med trimethylhydrazider af syrer, som f.eks 232 .
| Ordning 2,95 |
Dette afsnit har skitseret nogle generelle principper for anvendelsen af beskyttelsesgrupper, med eksempler relateret til kemien af alkohol og, i mindre grad, carbonylgrupper. Til dato er der udviklet et meget sofistikeret beskyttelsessystem for næsten alle hovedfunktionelle grupper, og intensiv forskning på dette område fortsætter. Således i første udgave af monografien om beskyttelsesgrupper (Grøn, Protective Groups in Chemistry, 1981) beskriver ca. 500 forskellige beskyttelser for fem typer funktionelle grupper. Da anden udgave af denne monografi blev udgivet i 1991)