كل خلية في جسمنا هي مصنع لإنتاج البروتين. بعضها يتم إنتاجه للاستخدام الداخلي، لدعم حياة الخلية، والجزء الآخر يتم “تصديره”. جميع خصائص جزيئات البروتين (بما في ذلك القدرة على تحفيز تحولات الجزيئات الأخرى في الخلية بدقة مذهلة) تعتمد على البنية المكانية للبروتين، وبنية كل بروتين فريدة من نوعها.
يتكون الهيكل المكاني من ترتيب فريد لسلسلة البروتين، التي تتكون من بقايا أحماض أمينية مختلفة (حبات ذات ألوان مختلفة - الشكل 1). يتم تحديد تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة البروتين من خلال الجينوم الخاص بها ويتم تصنيعه بواسطة الريبوسوم، وبعد ذلك يتم تشكيل البنية المكانية للسلسلة "بنفسها" أثناء طي سلسلة البروتين، مما يترك الريبوسوم لا يزال مضطربًا عمليًا.
يتطلب تكوين كرية بروتينية فريدة من سلسلة مضطربة (وكذلك انفتاحها) التغلب على "الحاجز" الذي يتخذ شكل كرية "نصف مطوية" غير مستقرة (الشكل 1).
أليكسي فينكلشتاينيتم طي هذه السلسلة من خلال تفاعل أحماضها الأمينية، وتشكل نفس البنية - سواء في الجسم أو في أنبوب الاختبار. إن تنوع التخطيطات الممكنة لنفس السلسلة كبير بشكل لا يمكن تصوره. لكن تسلسل معين من الأحماض الأمينية عادة ما يكون له بنية واحدة مستقرة (“صحيحة”)، مما يعطي البروتين خصائصه الفريدة. إنه مستقر لأنه يحتوي على الحد الأدنى من الطاقة.
يعمل نفس المبدأ في تكوين البلورات: تكتسب المادة البنية التي تكون فيها طاقة الرابطة في حدها الأدنى.
ما هو الشيء المشترك بين البروتينات والكون؟
هنا واجه العلماء سؤالًا: كيف يمكن لسلسلة البروتين أن "تجد" تلقائيًا بنيتها المستقرة الوحيدة إذا كان البحث في العدد الهائل من جميع الخيارات (حوالي 10100 لسلسلة مكونة من 100 بقايا حمض أميني) سيستغرق وقتًا أطول من عمر السلسلة؟ كون. إن "مفارقة ليفينثال"، التي صيغت قبل نصف قرن، لم يتم حلها إلا الآن. لحلها، كان من الضروري استخدام أساليب الفيزياء النظرية.
بلورات من البروتينات المختلفة التي تمت زراعتها في محطة مير الفضائية وأثناء الرحلات المكوكية لوكالة ناسا
مركز ناسا مارشال لرحلات الفضاءابتكر علماء من معهد البروتين التابع لأكاديمية العلوم الروسية (IB) نظرية حول معدلات تكوين الهياكل المكانية لجزيئات البروتين. وقد نشرت نتائج العمل مؤخرا في المجلات أطلس العلوم , كيم فيز كيمو "الفيزياء الحيوية". وظيفة أيدمنحة من مؤسسة العلوم الروسية (RSF).
"إن قدرة البروتينات على تشكيل بنيتها المكانية تلقائيًا في غضون ثوانٍ أو دقائق هي لغز طويل الأمد في علم الأحياء الجزيئي.
يقدم عملنا نظرية فيزيائية تسمح لنا بتقدير سرعة هذه العملية اعتمادًا على حجم البروتينات وتعقيد بنيتها. العلوم الرياضية، كبير الباحثين في معهد البروتين التابع للأكاديمية الروسية للعلوم، ورئيس منحة مراسلون بلا حدود أليكسي فينكلستين.
"من المعروف منذ زمن طويل أن سلسلة البروتين تكتسب بنيتها الفريدة في ظل ظروف بيئية معينة، ولكن في ظروف أخرى (على سبيل المثال، عندما يتم تحمض المحلول أو تسخينه)، تتكشف هذه البنية. عند تقاطع هذه الظروف، يكون الهيكل الفريد للبروتين في حالة توازن ديناميكي مع الشكل غير المطوي لسلسلته. "عمليات الطي والفتح تتعايش هناك، وفيزياءها هي الأكثر شفافية. لذلك، ركزنا على وجه التحديد على ظروف التوازن وشبه التوازن هذه - على عكس الباحثين الآخرين الذين بدا أنهم يعتقدون بشكل معقول (ولكن بشكل خاطئ، كما اتضح فيما بعد) أن الطريق إلى سر طي البروتين يجب البحث عنه حيث يحدث بسرعة أكبر ".
يعد فك تغليف البروتين بداية جيدة، لكنه ليس الحل.
يقول أليكسي فينكلشتين: "لقد قمنا بتطوير النهج الأول لمشكلة ليفينثال منذ زمن طويل، وكان على النحو التالي: نظرًا لأنه من الصعب جدًا تتبع مسار طي البروتين نظريًا، فإننا بحاجة إلى دراسة عملية تتكشفه". . قد يبدو الأمر متناقضا، لكن في الفيزياء هناك مبدأ "التوازن التفصيلي"، الذي ينص على أن أي عملية في نظام التوازن تسير على نفس المسار وبنفس سرعة عكسها. وبما أن معدلات الطي والفتح هي نفسها في حالة التوازن الديناميكي، فقد قمنا بفحص عملية أبسط لكشف البروتين (بعد كل شيء، كسره أسهل من صنعه) وميزنا ذلك "الحاجز" (انظر الصورة 1)، وعدم استقرار البروتين. الذي يحدد معدل العملية."
باتباع مبدأ التوازن التفصيلي، قام علماء من معهد البروتين التابع لأكاديمية العلوم الروسية بتقييم معدل طي البروتينات "من الأعلى" و"من الأسفل" - الكبير والصغير، مع التعبئة المتسلسلة البسيطة والمعقدة. تطوى البروتينات الصغيرة وذات البنية البسيطة بشكل أسرع (تصنيف السرعة "من الأعلى")، بينما تطوى البروتينات الكبيرة و/أو ذات البنية المعقدة بشكل أبطأ (تصنيف السرعة "من الأسفل"). وتوجد فيما بينها قيم جميع سرعات الطي الممكنة الأخرى.
ومع ذلك، لم يكن جميع علماء الأحياء راضين عن الحل الذي تم الحصول عليه، لأنهم أولاً كانوا مهتمين بمسار طي (وليس تتكشف) البروتين، وثانيًا، يبدو أن "مبدأ التوازن التفصيلي" الفيزيائي لم يكن مفهومًا بشكل جيد من قبلهم. .
واستمر العمل: هذه المرة، قام علماء من معهد علم الأحياء التابع للأكاديمية الروسية للعلوم بحساب مدى تعقيد طي البروتين. من المعروف منذ زمن طويل أن التفاعلات في البروتينات ترتبط بشكل أساسي بما يسمى بالهياكل الثانوية. الهياكل الثانوية هي "وحدات بناء" محلية كبيرة إلى حد ما من بنية البروتين، ويتم تحديدها بشكل أساسي من خلال تسلسل الأحماض الأمينية المحلية داخلها. ويمكن حساب عدد الخيارات الممكنة لترتيب هذه الكتل في بنية البروتين المطوي، وهو ما قام به علماء من معهد الكيمياء الحيوية التابع لأكاديمية العلوم الروسية. عدد هذه المتغيرات ضخم - حوالي 1010 (ولكن ليس 10100!) لسلسلة مكونة من حوالي 100 حمض أميني، ويمكن لسلسلة البروتين، وفقًا للتقديرات النظرية، "مسحها" في دقائق أو لسلاسل أطول ، في ساعات. وهذه هي الطريقة التي تم بها الحصول على أعلى تقدير لوقت طي البروتين.
الهيكل الثانوي المنتظم - حلزون ألفا
الصفصاف دبليوالنتائج التي تم الحصول عليها بطريقتين (أي، من خلال تحليل كل من طي البروتين وكشفه) تتقارب وتؤكد بعضها البعض.
ويخلص أليكسي فينكلستين إلى أن "عملنا ذو أهمية أساسية لتصميم بروتينات جديدة في المستقبل لتلبية احتياجات علم الصيدلة والهندسة الحيوية وتكنولوجيا النانو".
"إن الأسئلة حول معدل طي البروتين ذات صلة عندما يتعلق الأمر بالتنبؤ ببنية البروتين من خلال تسلسل الأحماض الأمينية، وخاصة عندما يتعلق الأمر بتصميم بروتينات جديدة لا تحدث في الطبيعة."
“ما الذي تغير بعد الحصول على منحة الدعم السريع؟ لقد سنحت الفرصة لشراء معدات وكواشف حديثة جديدة للعمل (بعد كل شيء، مختبرنا تجريبي في الغالب، على الرغم من أنني تحدثت هنا فقط عن عملنا النظري). لكن الشيء الرئيسي هو أن منحة منظمة مراسلون بلا حدود سمحت للمتخصصين بالانخراط في العلوم بدلاً من البحث عن عمل بدوام جزئي على الجانب أو في الأراضي البعيدة، كما يقول أليكسي فينكلشتين.
قابلة للطي، وما إلى ذلك "طي البروتين- عملية طي سلسلة عديد الببتيد في البنية المكانية الصحيحة. البروتينات الفردية، وهي منتجات من نفس الجين، لها تسلسل متطابق من الأحماض الأمينية وتكتسب نفس التشكل والوظيفة في ظل نفس الظروف الخلوية. بالنسبة للعديد من البروتينات ذات البنية المكانية المعقدة، يحدث الطي بالمشاركة "المرافقين"
إعادة تنشيط الريبونوكلياز.يمكن عكس عملية تمسخ البروتين. تم هذا الاكتشاف أثناء دراسة تمسخ الريبونوكلياز، الذي يقسم الروابط بين النيوكليوتيدات في الحمض النووي الريبي (RNA). الريبونوكلياز هو بروتين كروي يحتوي على سلسلة بولي ببتيد واحدة تتكون من 124 بقايا حمض أميني. يتم تثبيت شكله بواسطة 4 روابط ثاني كبريتيد والعديد من الروابط الضعيفة.
يؤدي علاج الريبونوكلياز بالمركابتويثانول إلى انقسام روابط ثاني كبريتيد وتقليل مجموعات SH من بقايا السيستين، مما يعطل البنية المدمجة للبروتين. تؤدي إضافة اليوريا أو كلوريد الجوانيدين إلى تكوين سلاسل بولي ببتيد مطوية بشكل عشوائي خالية من الريبونوكلياز. تمسخ الانزيم. إذا تمت تنقية الريبونوكلياز من عوامل تغيير الطبيعة والمركابتويثانول عن طريق غسيل الكلى، فسيتم استعادة النشاط الأنزيمي للبروتين تدريجيًا. هذه العملية تسمى إعادة التطبيع
وقد ثبت إمكانية إعادة التنشيط بالنسبة للبروتينات الأخرى. الشرط الضروري لاستعادة شكله هو سلامة البنية الأساسية للبروتين.
تسمى البروتينات القادرة على الارتباط بالبروتينات التي تكون في حالة غير مستقرة وعرضة للتجمع، وقادرة على تثبيت شكلها، وضمان طي البروتين، "المرافقين".
دور المرافقين في طي البروتين
خلال فترة تخليق البروتين على الريبوسوم، يتم تنفيذ حماية الجذور التفاعلية بواسطة Sh-70، ويتم طي العديد من البروتينات عالية الجزيئية ذات التشكل المعقد في الفضاء الذي يتكون من Sh-60. يعمل Sh-60 كمجمع قليل القسيم يتكون من 14 وحدة فرعية. يمتلك مجمع المرافقة انجذابًا عاليًا للبروتينات، حيث توجد على سطحها مناطق غنية بالجذور الكارهة للماء). بمجرد دخوله إلى تجويف مجمع المرافقة، يرتبط البروتين بالجذور الكارهة للماء في الأجزاء القمية من Sh-60.
دور المرافقين في حماية بروتينات الخلايا من تغيير طبيعة تأثيرات الإجهاد
يتم تصنيف المرافقين المشاركين في حماية البروتينات الخلوية من تأثيرات تغيير الطبيعة على أنها بروتينات صدمة حرارية تحت التأثير (ارتفاع درجة الحرارة، نقص الأكسجة، العدوى، الأشعة فوق البنفسجية، التغير في الرقم الهيدروجيني للبيئة، التغير في مولارية البيئة، تأثير المواد السامة. المواد الكيميائية والمعادن الثقيلة) يزداد تخليق HSPs في الخلايا . يمكنهم منع تمسخهم الكامل واستعادة التشكل الأصلي للبروتينات.
الأمراض المرتبطة بالانتهاك
البروتين للطي مرض الزهايمر- الداء النشواني في الجهاز العصبي، الذي يؤثر على كبار السن ويتميز بضعف الذاكرة التدريجي وتدهور الشخصية الكامل. الأميلويد، وهو بروتين يشكل أليافًا غير قابلة للذوبان، يعطل بنية ووظيفة الخلايا العصبية، ويترسب في أنسجة المخ.
بروتينات البريونفئة خاصة من البروتينات ذات خصائص معدية. بمجرد دخولها إلى جسم الإنسان، يمكن أن تسبب أمراضًا خطيرة غير قابلة للشفاء في الجهاز العصبي المركزي، تسمى أمراض البريون. يتم تشفير بروتين البريون بنفس الجين مثل نظيره الطبيعي، أي. لديهم بنية أساسية متطابقة. ومع ذلك، فإن البروتينين لهما تطابقات مختلفة: يتميز بروتين البريون بمحتوى عالٍ من صفائح بيتا، في حين أن البروتين الطبيعي يحتوي على العديد من المناطق الحلزونية. بروتين البريون مقاوم للبروتياز.
أثناء تركيب سلاسل البولي ببتيد، ونقلها عبر الأغشية، وأثناء تجميع البروتينات قليلة القسيمات، تنشأ توافقات وسيطة غير مستقرة وعرضة للتجمع. يحتوي البولي ببتيد المركب حديثًا على العديد من الجذور الكارهة للماء، والتي تكون مخبأة داخل الجزيء في بنية ثلاثية الأبعاد. لذلك، أثناء تكوين التشكل الأصلي، يجب فصل بقايا الأحماض الأمينية التفاعلية لبعض البروتينات عن نفس مجموعات البروتينات الأخرى.
في جميع الكائنات الحية المعروفة، من بدائيات النوى إلى حقيقيات النوى الأعلى، تم العثور على بروتينات يمكنها الارتباط بالبروتينات التي تكون في حالة غير مستقرة وعرضة للتجمع. إنهم قادرون على تثبيت شكلهم، مما يضمن طي البروتين. تسمى هذه البروتينات "المرافقين".
1. تصنيفات المرافقين (III)
وفقًا للوزن الجزيئي، يمكن تقسيم جميع المرافق إلى 6 مجموعات رئيسية:
الوزن الجزيئي العالي، مع الوزن الجزيئي من 100 إلى 110 كيلو دالتون؛
Sh-90 - بوزن جزيئي من 83 إلى 90 كيلو دالتون؛
Sh-70 - بوزن جزيئي من 66 إلى 78 كيلو دالتون؛
مرافقات منخفضة الوزن الجزيئي بوزن جزيئي من 15 إلى 30 كيلو دالتون.
من بين المرافقين هناك: البروتينات التأسيسية (التوليف القاعدي العالي الذي لا يعتمد على تأثيرات الإجهاد على خلايا الجسم)، والبروتينات المحفزة، التي يكون تخليقها ضعيفًا في الظروف العادية، ولكنه يزداد بشكل حاد تحت تأثيرات الإجهاد على الخلية. يتم تصنيف المرافقات المحفزة على أنها "بروتينات الصدمة الحرارية"، والتي يتم ملاحظة تخليقها السريع في جميع الخلايا تقريبًا التي تتعرض لأي إجهاد. نشأ اسم "بروتينات الصدمة الحرارية" من حقيقة أن هذه البروتينات تم اكتشافها لأول مرة في الخلايا التي تعرضت لدرجات حرارة عالية.
2. دور المرافقين في طي البروتين
أثناء تخليق البروتين، يتم تصنيع المنطقة الطرفية N من البولي ببتيد في وقت أبكر من المنطقة الطرفية C. لتكوين شكل البروتين، يلزم وجود تسلسل كامل من الأحماض الأمينية. لذلك، أثناء تخليق البروتين على الريبوسوم، يتم تنفيذ حماية الجذور التفاعلية (خاصة الكارهة للماء) بواسطة Sh-70.
Sh-70 عبارة عن فئة محفوظة للغاية من البروتينات الموجودة في جميع أجزاء الخلية: السيتوبلازم، النواة، ER، الميتوكوندريا. في منطقة نهاية الكربوكسيل لسلسلة البولي ببتيد المفردة للمرافقات توجد منطقة مكونة من جذور الأحماض الأمينية على شكل أخدود. إنه قادر على التفاعل مع أجزاء من جزيئات البروتين وسلاسل البولي ببتيد غير المطوية بطول 7-9 أحماض أمينية، غنية بالجذور الكارهة للماء. في سلسلة البولي ببتيد المركبة، توجد مثل هذه المناطق تقريبًا كل 16 حمضًا أمينيًا.
يحدث طي العديد من البروتينات عالية الجزيئات ذات الشكل المعقد (على سبيل المثال، بنية المجال) في مساحة خاصة مكونة من Sh-60. يعمل SH-60 كمركب قليل القسيم يتكون من 14 وحدة فرعية (الشكل 1-23).
Ш-60 عبارة عن حلقتين، تتكون كل منهما من 7 وحدات فرعية متصلة ببعضها البعض. تتكون الوحدة الفرعية Ш-60 من 3 مجالات: قمي (قمي)، ومتوسط، واستوائي. يحتوي المجال القمي على عدد من المخلفات الكارهة للماء التي تواجه تجويف الحلقة التي تشكلها الوحدات الفرعية. يحتوي المجال الاستوائي على موقع ربط ATP وله نشاط ATPase، أي. قادر على تحلل ATP إلى ADP وH 3 PO 4.
يمتلك مركب المرافقة انجذابًا عاليًا للبروتينات، حيث توجد على سطحها عناصر مميزة للجزيئات غير المطوية (في المقام الأول المناطق المخصبة بالجذور الكارهة للماء). بمجرد دخوله إلى تجويف مجمع المرافقة، يرتبط البروتين بالجذور الكارهة للماء في الأجزاء القمية من Sh-60. في البيئة المحددة لهذا التجويف، بمعزل عن جزيئات الخلية الأخرى، يتم البحث عن التطابقات البروتينية المحتملة حتى يتم العثور على التشكل الوحيد الأكثر ملاءمة من حيث الطاقة.
ويرافق إطلاق البروتين مع التشكل الأصلي التحلل المائي ATP في المجال الاستوائي. إذا لم يكتسب البروتين شكله الأصلي، فإنه يدخل في اتصال متكرر مع مجمع المرافقة. يتطلب طي البروتين المعتمد على المرافقة كمية كبيرة من الطاقة.
وبالتالي، يتم تخليق البروتينات وطيها بمشاركة مجموعات مختلفة من المرافقين، والتي تمنع التفاعلات غير المرغوب فيها للبروتينات مع الجزيئات الخلوية الأخرى وترافقها حتى التكوين النهائي للبنية الأصلية.
4. الأمراض المرتبطة باختلال البروتين
أظهرت الحسابات أن جزءًا صغيرًا فقط من المتغيرات الممكنة نظريًا لسلاسل البولي ببتيد يمكن أن يأخذ بنية مكانية مستقرة واحدة. يمكن لمعظم هذه البروتينات أن تأخذ العديد من التطابقات بنفس طاقة جيبس تقريبًا، ولكن بخصائص مختلفة. يوفر الهيكل الأساسي لمعظم البروتينات المعروفة التي تم اختيارها عن طريق التطور استقرارًا استثنائيًا لتشكل واحد.
ومع ذلك، فإن بعض البروتينات القابلة للذوبان في الماء، عندما تتغير الظروف، يمكن أن تكتسب شكل جزيئات ضعيفة الذوبان قادرة على التجميع، وتشكل رواسب لييفية في خلايا تسمى الأميلويد (من اللاتينية. الاميل -نشاء). مثل النشا، يتم الكشف عن رواسب الأميلويد عن طريق تلطيخ الأنسجة باليود. قد يحدث هذا:
مع الإفراط في إنتاج بعض البروتينات، مما أدى إلى زيادة تركيزها في الخلية.
عندما تدخل البروتينات إلى الخلايا أو تتشكل فيها، مما قد يؤثر على تكوين جزيئات البروتين الأخرى؛
عند تنشيط التحلل البروتيني لبروتينات الجسم الطبيعية، مع تكوين أجزاء غير قابلة للذوبان وعرضة للتجمع؛
نتيجة الطفرات النقطية في بنية البروتين.
نتيجة لترسب الأميلويد في الأعضاء والأنسجة، تتعطل بنية ووظيفة الخلايا، وتلاحظ تغيراتها التنكسية وتكاثر الأنسجة الضامة أو الخلايا الدبقية. تتطور أمراض تسمى الأميلويدات. يتميز كل نوع من أنواع الداء النشواني بنوع معين من الأميلويد. حاليا، تم وصف أكثر من 15 مرضا من هذا القبيل.
مرض الزهايمر
مرض الزهايمر هو الداء النشواني الأكثر شيوعًا في الجهاز العصبي، وعادةً ما يصيب كبار السن ويتميز بضعف الذاكرة التدريجي وتدهور الشخصية الكامل. بيتا أميلويد، هو بروتين يشكل أليافًا غير قابلة للذوبان، ويعطل بنية ووظيفة الخلايا العصبية، ويترسب في أنسجة المخ. بيتا أميلويد هو نتاج التغيرات في مطابقة البروتينات الطبيعية في جسم الإنسان. يتم تشكيله من سلائف أكبر عن طريق التحلل البروتيني الجزئي ويتم تصنيعه في العديد من الأنسجة. α-Amyloid، على النقيض من سلائفه الطبيعي، الذي يحتوي على العديد من أقسام α-helical، لديه بنية ثانوية مطوية α، تتجمع لتشكل ألياف ليفية غير قابلة للذوبان، ومقاومة لعمل الإنزيمات المحللة للبروتين.
لا يزال يتعين توضيح أسباب تعطيل طي البروتينات الأصلية في أنسجة المخ. من الممكن أنه مع تقدم العمر، يتناقص تخليق المرافقين القادرين على المشاركة في تكوين وصيانة توافقات البروتين الأصلية، أو يزداد نشاط البروتياز، مما يؤدي إلى زيادة تركيز البروتينات المعرضة لتغيير التشكل.
أمراض البريون
البريونات هي فئة خاصة من البروتينات التي لها خصائص معدية. عندما تدخل جسم الإنسان أو تنشأ فيه تلقائيًا، فإنها يمكن أن تسبب أمراضًا خطيرة غير قابلة للشفاء في الجهاز العصبي المركزي، تسمى أمراض البريون. يأتي اسم "البريونات" من اختصار العبارة الإنجليزية الجسيمات المعدية البروتينية- الجسيمات البروتينية المعدية.
يتم تشفير بروتين البريون بنفس البروتين مثل نظيره الطبيعي، أي. لديهم بنية أساسية متطابقة. ومع ذلك، فإن البروتينين لهما تطابقات مختلفة: يتميز بروتين البريون بمحتوى عالٍ من صفائح ألفا، في حين أن البروتين الطبيعي يحتوي على العديد من مناطق ألفا الحلزونية. بالإضافة إلى ذلك، فإن بروتين البريون مقاوم لعمل البروتياز، ويدخل إلى أنسجة المخ أو يتشكل هناك تلقائيًا، ويعزز تحويل البروتين الطبيعي إلى بروتين بريون نتيجة للتفاعلات بين البروتين والبروتين. يتم تشكيل ما يسمى "نواة البلمرة"، التي تتكون من بروتينات البريون المجمعة، والتي يمكن لجزيئات البروتين الطبيعية الجديدة أن تلتصق بها. ونتيجة لذلك، تحدث عمليات إعادة ترتيب مطابقة مميزة لبروتينات البريون في بنيتها المكانية.
هناك حالات معروفة لأشكال وراثية من أمراض البريون ناجمة عن طفرات في بنية هذا البروتين. ومع ذلك، فمن الممكن أيضًا أن يصاب الشخص ببروتينات البريون، مما يؤدي إلى مرض يؤدي إلى وفاة المريض. وبالتالي، فإن الكورو هو مرض بريون يصيب سكان غينيا الجديدة الأصليين، وترتبط طبيعته الوبائية بأكل لحوم البشر التقليدي في هذه القبائل ونقل البروتين المعدي من فرد إلى آخر. بسبب التغيرات في نمط حياتهم، اختفى هذا المرض عمليا.
الكيمياء البيولوجية ليليفيتش فلاديمير فاليريانوفيتش
للطي
طي البروتين هو عملية طي سلسلة البولي ببتيد في البنية المكانية الصحيحة. في هذه الحالة، يتم تقريب بقايا الأحماض الأمينية البعيدة لسلسلة البولي ببتيد من بعضها البعض، مما يؤدي إلى تكوين بنية أصلية. هذا الهيكل له نشاط بيولوجي فريد من نوعه. لذلك، يعد الطي مرحلة مهمة في تحويل المعلومات الوراثية إلى آليات عمل الخلية.
الهيكل والدور الوظيفي للمرافقين في طي البروتين
أثناء تركيب سلاسل البولي ببتيد، ونقلها عبر الأغشية، وأثناء تجميع البروتينات قليلة القسيمات، تنشأ توافقات وسيطة غير مستقرة وعرضة للتجمع. يحتوي البولي ببتيد المركب حديثًا على العديد من الجذور الكارهة للماء، والتي تكون مخبأة داخل الجزيء في بنية ثلاثية الأبعاد. لذلك، أثناء تكوين التشكل الأصلي، يجب فصل بقايا الأحماض الأمينية التفاعلية لبعض البروتينات عن نفس مجموعات البروتينات الأخرى.
في جميع الكائنات الحية المعروفة، من بدائيات النوى إلى حقيقيات النوى الأعلى، تم العثور على بروتينات يمكنها الارتباط بالبروتينات التي تكون في حالة غير مستقرة وعرضة للتجمع. إنهم قادرون على تثبيت شكلهم، مما يضمن طي البروتين. تسمى هذه البروتينات مرافقين.
تصنيف المرافقين (III)
وفقًا للوزن الجزيئي، يمكن تقسيم جميع المرافق إلى 6 مجموعات رئيسية:
1. الوزن الجزيئي العالي، حيث يتراوح الوزن الجزيئي من 100 إلى 110 كيلو دالتون؛
2. Sh-90 – بوزن جزيئي من 83 إلى 90 كيلو دالتون؛
3. Sh-70 – بوزن جزيئي من 66 إلى 78 كيلو دالتون؛
6. مرافقات منخفضة الوزن الجزيئي بوزن جزيئي من 15 إلى 30 كيلو دالتون.
من بين المرافقين هناك: البروتينات التأسيسية (التوليف القاعدي العالي الذي لا يعتمد على تأثيرات الإجهاد على خلايا الجسم)، والبروتينات المحفزة، التي يكون تخليقها ضعيفًا في الظروف العادية، ولكنه يزداد بشكل حاد تحت تأثيرات الإجهاد على الخلية. تنتمي المرافق المحفزة إلى "بروتينات الصدمة الحرارية"، والتي يتم ملاحظة تخليقها السريع في جميع الخلايا تقريبًا التي تتعرض لأي إجهاد. نشأ اسم "بروتينات الصدمة الحرارية" من حقيقة أن هذه البروتينات تم اكتشافها لأول مرة في الخلايا التي تعرضت لدرجات حرارة عالية.
دور المرافقين في طي البروتين
أثناء تخليق البروتين، يتم تصنيع المنطقة الطرفية N من البولي ببتيد في وقت أبكر من المنطقة الطرفية C. لتكوين شكل البروتين، يلزم وجود تسلسل كامل من الأحماض الأمينية. لذلك، أثناء تخليق البروتين على الريبوسوم، يتم تنفيذ حماية الجذور التفاعلية (خاصة الكارهة للماء) بواسطة Sh-70.
Sh-70 عبارة عن فئة محفوظة للغاية من البروتينات الموجودة في جميع أجزاء الخلية: السيتوبلازم والنواة والميتوكوندريا.
يحدث طي العديد من البروتينات عالية الجزيئات ذات الشكل المعقد (على سبيل المثال، بنية المجال) في مساحة خاصة مكونة من Sh-60. يعمل Sh-60 كمجمع قليل القسيم يتكون من 14 وحدة فرعية.
يمتلك مركب المرافقة انجذابًا عاليًا للبروتينات، حيث توجد على سطحها عناصر مميزة للجزيئات غير المطوية (في المقام الأول المناطق المخصبة بالجذور الكارهة للماء). بمجرد دخوله إلى تجويف مجمع المرافقة، يرتبط البروتين بالجذور الكارهة للماء في الأجزاء القمية من Sh-60. في البيئة المحددة لهذا التجويف، بمعزل عن جزيئات الخلية الأخرى، تحدث مجموعة مختارة من التطابقات البروتينية المحتملة حتى يتم العثور على التشكل الوحيد الأكثر ملاءمة من حيث الطاقة.
ويرافق إطلاق البروتين مع التشكل الأصلي التحلل المائي ATP في المجال الاستوائي. إذا لم يكتسب البروتين شكله الأصلي، فإنه يدخل في اتصال متكرر مع مجمع المرافقة. يتطلب طي البروتين المعتمد على المرافقة المزيد من الطاقة.
وبالتالي، يتم تخليق البروتينات وطيها بمشاركة مجموعات مختلفة من المرافقين، والتي تمنع التفاعلات غير المرغوب فيها للبروتينات مع الجزيئات الخلوية الأخرى وترافقها حتى التكوين النهائي للبنية الأصلية.
دور المرافقين في حماية بروتينات الخلايا من تغيير طبيعة تأثيرات الإجهاد
يتم تصنيف المرافقين المشاركين في حماية البروتينات الخلوية من تأثيرات تغيير الطبيعة، كما هو مذكور أعلاه، على أنها بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) وغالبًا ما يشار إليها في الأدبيات باسم HSPs (بروتينات الصدمة الحرارية).
تحت تأثير عوامل الإجهاد المختلفة (ارتفاع درجة الحرارة، نقص الأكسجة، العدوى، الأشعة فوق البنفسجية، التغيرات في درجة الحموضة في البيئة، التغيرات في مولية البيئة، تأثير المواد الكيميائية السامة، المعادن الثقيلة، إلخ)، يتم تصنيعها يزداد HSPs في الخلايا. نظرًا لوجود تقارب عالٍ للمناطق الكارهة للماء من البروتينات المشوهة جزئيًا، يمكنها منع تمسخها الكامل واستعادة الشكل الأصلي للبروتينات.
لقد ثبت أن الإجهاد قصير المدى يزيد من إنتاج HSP ويزيد من مقاومة الجسم للإجهاد طويل المدى. وبالتالي، فإن نقص تروية عضلة القلب على المدى القصير أثناء الجري مع التدريب المعتدل يزيد بشكل كبير من مقاومة عضلة القلب لنقص التروية على المدى الطويل. حاليًا، الأبحاث الواعدة في الطب هي البحث عن طرق بيولوجية دوائية وجزيئية لتنشيط تخليق HSP في الخلايا.
الأمراض المرتبطة باختلال البروتين
أظهرت الحسابات أن جزءًا صغيرًا فقط من المتغيرات الممكنة نظريًا لسلاسل البولي ببتيد يمكن أن يأخذ بنية مكانية مستقرة واحدة. يمكن لمعظم هذه البروتينات أن تأخذ العديد من التطابقات بنفس طاقة جيبس تقريبًا، ولكن بخصائص مختلفة. يوفر الهيكل الأساسي لمعظم البروتينات المعروفة التي تم اختيارها عن طريق التطور استقرارًا استثنائيًا لتشكل واحد.
ومع ذلك، فإن بعض البروتينات القابلة للذوبان في الماء، عندما تتغير الظروف، يمكن أن تكتسب شكل جزيئات ضعيفة الذوبان قادرة على التجميع، وتشكل رواسب لييفية في خلايا تسمى الأميلويد (من الكلمة اللاتينية أميلوم - النشا). تماما مثل النشا، يتم الكشف عن رواسب الأميلويد عن طريق تلطيخ الأنسجة باليود.
قد يحدث هذا:
1. مع الإفراط في إنتاج بعض البروتينات، ونتيجة لذلك يزيد تركيزها في الخلية.
2. عندما تدخل البروتينات إلى الخلايا أو تتشكل فيها، مما قد يؤثر على تكوين جزيئات البروتين الأخرى؛
3. عند تنشيط التحلل البروتيني لبروتينات الجسم الطبيعية، مع تكوين أجزاء غير قابلة للذوبان وعرضة للتجمع؛
4. نتيجة الطفرات النقطية في بنية البروتين.
نتيجة لترسب الأميلويد في الأعضاء والأنسجة، تتعطل بنية ووظيفة الخلايا، وتلاحظ تغيراتها التنكسية وانتشار خلايا النسيج الضام. تتطور أمراض تسمى الأميلويدات. يتميز كل نوع من أنواع الداء النشواني بنوع معين من الأميلويد. حاليا، تم وصف أكثر من 15 مرضا من هذا القبيل.