) ، مما يمنع ترجمة mRNA الموجود على الريبوسومات إلى البروتين الذي يشفره. وفي نهاية المطاف، فإن تأثير الحمض النووي الريبوزي (RNA) الصغير المتداخل مطابق لتأثير تقليل التعبير الجيني ببساطة.
تم اكتشاف RNAs المتداخلة الصغيرة في عام 1999 من قبل مجموعة ديفيد بولكومب في المملكة المتحدة كعنصر من عناصر نظام إسكات الجينات بعد النسخ في النباتات. PTGS، إن: إسكات الجينات بعد النسخ). ونشر الفريق النتائج التي توصلوا إليها في مجلة العلوم.
يمكن للحمض النووي الريبوزي المزدوج أن يعزز التعبير الجيني من خلال آلية تسمى تنشيط الجينات المعتمدة على الحمض النووي الريبي. RNAa، تنشيط الجينات الصغيرة التي يسببها RNA). لقد ثبت أن الرنا المزدوج الجديلة المكمل لمروجي الجينات المستهدفة يسبب تنشيط الجينات المقابلة. لقد تم إثبات التنشيط المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA) عند إعطاء الحمض النووي الريبي (RNA) الاصطناعي المزدوج الذين تقطعت بهم السبل للخلايا البشرية. ومن غير المعروف ما إذا كان يوجد نظام مماثل في خلايا الكائنات الحية الأخرى.
من خلال توفير القدرة على إيقاف تشغيل أي جين حسب الرغبة، ولّد تداخل الحمض النووي الريبي (RNA) المتداخل الصغير القائم على الحمض النووي الريبي (RNA) اهتمامًا هائلاً بالبيولوجيا الأساسية والتطبيقية. يتزايد عدد الاختبارات المستندة إلى الحمض النووي الريبي (RNAi) واسعة النطاق لتحديد الجينات المهمة في المسارات البيوكيميائية. وبما أن تطور الأمراض يتحدد أيضًا من خلال نشاط الجينات، فمن المتوقع أنه في بعض الحالات، يمكن أن يكون لإيقاف تشغيل الجين باستخدام الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير تأثير علاجي.
ومع ذلك، فإن تطبيق تداخل الحمض النووي الريبي (RNA) القائم على الحمض النووي الريبي (RNA) المتداخل الصغير على الحيوانات، وخاصة على البشر، يواجه العديد من الصعوبات. أظهرت التجارب أن فعالية الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير تختلف باختلاف أنواع الخلايا: تستجيب بعض الخلايا بسهولة لتأثير الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير وتظهر انخفاضًا في التعبير الجيني، بينما لا يتم ملاحظة ذلك في حالات أخرى، على الرغم من ترنسفكأيشن فعال. ولا تزال أسباب هذه الظاهرة غير مفهومة بشكل جيد.
أظهرت نتائج تجارب المرحلة الأولى من علاجي RNAi الأولين (المخصصين لعلاج الضمور البقعي)، المنشورة في أواخر عام 2005، أن أدوية الحمض النووي الريبوزي الصغيرة المسببة للتداخل يسهل على المرضى تحملها ولها خصائص حركية دوائية مقبولة.
وتشير التجارب السريرية الأولية للجزيئات الصغيرة المتداخلة التي تستهدف فيروس الإيبولا إلى أنها قد تكون فعالة في الوقاية من المرض بعد التعرض له. سمح هذا الدواء للمجموعة بأكملها من الرئيسيات التجريبية بالبقاء على قيد الحياة بعد تلقي جرعة مميتة من فيروس إيبولا زائير
يمكن أن يحدث تدمير الرنا المرسال المستهدف أيضًا تحت تأثير الرنا المتداخل الصغير (siRNA). يعد تداخل الحمض النووي الريبي (RNA) أحد الاكتشافات الثورية الجديدة في علم الأحياء الجزيئي، وقد حصل مؤلفوه على جائزة نوبل عام 2002. تختلف RNAs المتداخلة اختلافًا كبيرًا في البنية عن الأنواع الأخرى من RNA، وهي عبارة عن جزيئين RNA متكاملين يبلغ طولهما حوالي 21-28 قاعدة نيتروجين، ويرتبطان ببعضهما البعض مثل الخيوط في جزيء DNA. في هذه الحالة، يبقى دائمًا نيوكليوتيدتان غير متزاوجتين عند حواف كل سلسلة siRNA. يتم تنفيذ التأثير على النحو التالي. عندما يجد جزيء سيرنا نفسه داخل الخلية، فإنه في المرحلة الأولى يرتبط بمركب يحتوي على إنزيمين داخل الخلايا - الهليكاز والنوكليز. هذا المجمع كان يسمى RISC ( رغير متوفر- أناحث سإسكات جمعقد؛ الصمت - إنجليزي اصمتوا اصمتوا. إسكات - إسكات، هكذا تسمى عملية "إيقاف" الجين في اللغة الإنجليزية والأدب المتخصص). بعد ذلك، يتفكك الهليكاز ويفصل خيوط siRNA، ويتفاعل أحد الخيوط (مضاد في البنية) المعقد مع النيوكلياز بشكل خاص مع المنطقة التكميلية (المقابلة له تمامًا) من الرنا المرسال المستهدف، مما يسمح للنيوكلياز بقطعه إلى قسمين. يتم بعد ذلك تعريض المقاطع المقطوعة من الرنا المرسال إلى عمل نوويات الحمض النووي الريبي الخلوية الأخرى، مما يؤدي إلى تقطيعها إلى قطع أصغر.
تعتبر SiRNAs الموجودة في النباتات والكائنات الحيوانية الدنيا (الحشرات) جزءًا مهمًا من نوع من "المناعة داخل الخلايا" التي تسمح لها بالتعرف على الحمض النووي الريبي الغريب وتدميره بسرعة. إذا دخل الحمض النووي الريبي الذي يحتوي على فيروس إلى الخلية، فإن نظام الحماية هذا سيمنعه من التكاثر. إذا كان الفيروس يحتوي على DNA، فإن نظام siRNA سيمنعه من إنتاج البروتينات الفيروسية (حيث سيتم التعرف على mRNA اللازم لهذا الأمر وقطعه)، واستخدام هذه الإستراتيجية سيبطئ انتشاره في جميع أنحاء الجسم. لقد ثبت أن نظام siRNA مميز للغاية: كل siRNA سوف يتعرف ويدمر فقط mRNA الخاص به. يؤدي استبدال نيوكليوتيد واحد فقط داخل سيرنا إلى انخفاض حاد في تأثير التداخل. لا يوجد لدى أي من حاصرات الجينات المعروفة حتى الآن مثل هذه الخصوصية الاستثنائية للجين المستهدف.
حاليًا، تُستخدم هذه الطريقة بشكل أساسي في البحث العلمي لتحديد وظائف البروتينات الخلوية المختلفة. ومع ذلك، فمن الممكن أيضًا استخدامه لتصنيع الأدوية.
وقد أعطى اكتشاف تدخل الحمض النووي الريبوزي أملا جديدا في مكافحة الإيدز والسرطان. من الممكن أنه باستخدام علاج siRNA بالتزامن مع العلاجات التقليدية المضادة للفيروسات والسرطان، يمكن تحقيق تأثير التقوية، حيث يؤدي العلاجان إلى تأثير علاجي أكبر من المجموع البسيط لكل منهما على حدة.
من أجل استخدام آلية تدخل سيرنا في خلايا الثدييات لأغراض علاجية، يجب إدخال جزيئات سيرنا مزدوجة الجديلة الجاهزة إلى الخلايا. ومع ذلك، هناك عدد من المشكلات التي لا تسمح حاليًا بتنفيذ ذلك عمليًا، ناهيك عن إنشاء أي أشكال جرعات. أولاً، تتأثر في الدم بالصف الأول من دفاعات الجسم، وهي الإنزيمات - نوكلياز، والتي تقطع خيوطًا مزدوجة من الحمض النووي الريبي (RNA) يحتمل أن تكون خطرة وغير عادية لجسمنا. ثانيًا، على الرغم من اسمها، لا تزال RNAs الصغيرة طويلة جدًا، والأهم من ذلك أنها تحمل شحنة كهروستاتيكية سلبية، مما يجعل اختراقها السلبي للخلية أمرًا مستحيلًا. وثالثًا، أحد أهم الأسئلة هو كيفية جعل siRNA يعمل (أو يخترق) فقط في خلايا معينة ("مريضة")، دون التأثير على الخلايا السليمة؟ وأخيرا هناك مسألة الحجم. الحجم الأمثل لمثل هذا siRNA الاصطناعي هو نفس 21-28 نيوكليوتيدات. إذا قمت بزيادة طوله، فإن الخلايا سوف تستجيب عن طريق إنتاج الإنترفيرون وتقليل تخليق البروتين. من ناحية أخرى، إذا حاولت استخدام siRNA أصغر من 21 نيوكليوتيدات، فإن خصوصية ارتباطه بالـ mRNA المطلوب والقدرة على تكوين مجمع RISC تنخفض بشكل حاد. تجدر الإشارة إلى أن التغلب على هذه المشاكل أمر بالغ الأهمية ليس فقط لعلاج سيرنا، ولكن أيضًا للعلاج الجيني بشكل عام.
وقد تم بالفعل إحراز بعض التقدم في حلها. على سبيل المثال، يحاول العلماء جعل جزيئات سيرنا أكثر كفاءة عن طريق التعديلات الكيميائية. محب للدهونأي أنه قادر على الذوبان في الدهون التي تشكل غشاء الخلية، وبالتالي تسهيل اختراق siRNA داخل الخلية. ومن أجل ضمان خصوصية العمل داخل أنسجة معينة فقط، يقوم مهندسو الوراثة بتضمين أقسام تنظيمية خاصة في بنياتهم، والتي يتم تنشيطها وتحفيز قراءة المعلومات الواردة في مثل هذا البناء (وبالتالي سيرنا، إذا تم تضمينه هناك)، فقط في أنسجة خلايا معينة.
لذلك، قام باحثون من كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو بتطوير نظام فعال جديد لتوصيل الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA)، والذي يمنع إنتاج بروتينات معينة في الخلايا. يجب أن يصبح هذا النظام أساسًا لتقنية توصيل أدوية محددة لأنواع مختلفة من الأورام السرطانية. يوضح البروفيسور ستيفن دودي، الذي قاد البحث: «إن الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير، الذي ينفذ عملية تسمى تداخل الحمض النووي الريبوزي، لديه إمكانات مذهلة لعلاج السرطان. وعلى الرغم من أنه لا يزال أمامنا الكثير من العمل للقيام به، فقد قمنا الآن بتطوير التكنولوجيا التي توصل الأدوية إلى مجموعة من الخلايا – كل من الورم الرئيسي والنقائل، دون الإضرار بالخلايا السليمة.
لسنوات عديدة، كان داودي وزملاؤه يدرسون القدرة المضادة للسرطان للحمض النووي الريبوزي الصغير المتداخل. ومع ذلك، فإن siRNAs التقليدية عبارة عن جزيئات صغيرة مشحونة سالبًا، والتي، بسبب خصائصها، يصعب للغاية توصيلها إلى الخلايا. ولتحقيق ذلك، استخدم العلماء بروتين الإشارة القصيرة PTD (مجال نقل الببتيد). في السابق، تم إنشاء أكثر من 50 "بروتينًا هجينًا" باستخدامه، حيث تم دمج PTD مع البروتينات الكابتة للورم.
ومع ذلك، فإن مجرد توصيل siRNA بـ PTD لا يؤدي إلى توصيل RNA إلى الخلية: siRNA مشحون بشحنة سالبة، وPTD مشحون بشكل إيجابي، مما يؤدي إلى تكوين تكتل بروتين RNA كثيف لا يتم نقله عبر غشاء الخلية. لذلك قام الباحثون أولاً بربط PTD بنطاق ربط البروتين RNA الذي أدى إلى تحييد الشحنة السالبة للـ siRNA (مما أدى إلى بروتين اندماجي يسمى PTD-DRBD). يمر مجمع بروتين RNA هذا بسهولة عبر غشاء الخلية ويدخل إلى السيتوبلازم في الخلية، حيث يثبط على وجه التحديد بروتينات RNA المرسال التي تنشط نمو الورم.
ولاختبار قدرة بروتين الاندماج PTD-DRBD على توصيل siRNA إلى الخلايا، استخدم العلماء خطًا خلويًا مشتقًا من سرطان الرئة البشري. بعد علاج الخلايا باستخدام PTD-DRBD-siRNA، وجد أن الخلايا السرطانية كانت أكثر عرضة لـ siRNA، بينما في الخلايا الطبيعية (تم استخدام الخلايا التائية والخلايا البطانية والخلايا الجذعية الجنينية كعناصر تحكم)، حيث لم يكن هناك زيادة في إنتاج الخلايا المسرطنة. البروتينات، ولم يلاحظ أي آثار سامة.
يمكن إخضاع هذه الطريقة لتعديلات مختلفة باستخدام siRNAs مختلفة لقمع بروتينات الورم المختلفة - ليس فقط تلك المنتجة بكميات زائدة، ولكن أيضًا البروتينات الطافرة. ومن الممكن أيضًا تعديل العلاج في حالة انتكاسة الأورام التي عادة ما تصبح مقاومة لأدوية العلاج الكيميائي بسبب الطفرات الجديدة.
تتنوع أمراض الأورام بشكل كبير، وتكون الخصائص الجزيئية لبروتينات الخلايا السرطانية فردية لكل مريض. يعتقد مؤلفو العمل أنه في هذه الحالة، فإن استخدام الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير هو النهج الأكثر عقلانية للعلاج.
أكون. ديشمان، إس في زينوفييف، أ.يو باريشنيكوف
التعبير الجيني والـ RNAs الصغيرة في علم الأورام
غو رونك ايم. إن إن بلوخين رامس، موسكو
ملخص
تعرض المقالة دور RNAs الصغيرة التي تتحكم في معظم الوظائف الحيوية للخلية والجسم، وارتباطها المحتمل، على وجه الخصوص، بتكوين الأورام وغيرها من الآليات داخل الخلايا (بما في ذلك الافتراضية) للتعبير الجينومي.
الكلمات الدالة: RNAs الصغيرة، تداخل RNA (RNAi)، RNA المزدوج الذين تقطعت بهم السبل (dsRNA)، تحرير RNA، تكوين الأورام.
أكون. ديشمان، إس في زينوفييف، إيه يو باريشنيكوف.
التعبير الجيني والـ RNAs الصغيرة في علم الأورام
ن.ن. مركز بلوخين لأبحاث السرطان الروسي RAMS، موسكوآه
خلاصة
في الدور الورقي للـ RNA الصغيرة التي تشرف على معظم الوظائف الحيوية للخلية والكائن الحي والارتباط المحتمل بينها على وجه الخصوص مع تكوين الأورام وغيرها (بما في ذلك الافتراضية) يتم تقديم الآليات داخل الخلايا للتعبير الجينومي.
الكلمات الدالة: RNAs الصغيرة، RNAs التداخل (RNAi)، RNAs المزدوج (dsRNAs)، تحرير RNA، تكوين الأورام.
مقدمة
يتم تنظيم التعبير عن الجينات الفردية وجينومات حقيقية النواة بأكملها، بما في ذلك المعالجة، وأنواع مختلفة من النسخ، والربط، وإعادة الترتيب، وتحرير الحمض النووي الريبي (RNA)، وإعادة التركيب، والترجمة، وتداخل الحمض النووي الريبي (RNA)، بواسطة بروتينات معينة (منتجات الجينات التنظيمية والهيكلية والمثلية وعوامل النسخ). والعناصر المتحركة والـ RNA والمؤثرات ذات الوزن الجزيئي المنخفض. ومن بين RNAs المعالجة، يوجد rRNA، وtRNA، وmRNA، وبعض أنواع RNA التنظيمي، وRNA الصغير.
من المعروف الآن أن RNAs الصغيرة لا تشفر البروتينات، وغالبًا ما يصل عددها إلى المئات لكل جينوم، وتشارك في تنظيم التعبير عن الجينات حقيقية النواة (الخلايا الجسدية، المناعية، الجرثومية، الجذعية). عمليات التمايز (تكون الدم، تكوين الأوعية الدموية، تكوين الشحم، تكوين العضل، تكوين الخلايا العصبية)، التشكل (بما في ذلك المراحل الجنينية، التطور/النمو، التنظيم الفسيولوجي)، الانتشار، موت الخلايا المبرمج، التسرطن، الطفرات، تكوين المناعة، الشيخوخة (امتداد الحياة)، الإسكات اللاجيني هي تحت يتحكم ؛ وقد لوحظت حالات التنظيم الأيضي (على سبيل المثال، الشحميات السفنغولية السكرية). تم العثور على فئة أوسع من RNAs غير المشفرة التي تحتوي على 20-300/500 نيوكليوتيدات وRNPs الخاصة بها ليس فقط في النواة/النواة/السيتوبلازم، ولكن أيضًا في العضيات الخلوية التي تحتوي على الحمض النووي (الميتوكوندريا الحيوانية، وRNAs الدقيقة والتسلسلات الصغيرة المتفق عليها لنسخ البلاستيدات الخضراء). تم العثور عليها في النباتات RNA).
للتحكم وتنظيم v.n. العمليات، من المهم: 1. أن تكون RNAs الطبيعية/الاصطناعية صغيرة الحجم (RNAs الصغيرة، وtRNAs، وما إلى ذلك) ومجمعاتها مع البروتينات (RNPs) قادرة على النقل الخلوي والميتوكوندريا عبر الغشاء؛ 2. أنه بعد تحلل الميتوكوندريا، قد ينتهي الأمر بجزء من محتوياتها، RNA وRNP، في السيتوبلازم والنواة. من الواضح أن الخصائص المدرجة للـ RNAs الصغيرة (SRNAs)، والتي يتزايد دورها الوظيفي المهم فقط في عملية الدراسة، لها علاقة بعامل اليقظة للسرطان والأمراض الوراثية الأخرى. وفي الوقت نفسه، أصبحت الأهمية العالية للتعديلات اللاجينومية للكروماتين في حدوث الأورام واضحة. سننظر فقط في عدد محدود جدًا من الحالات من بين العديد من الحالات المشابهة.
الحمض النووي الريبي الصغيرة
تتمثل آلية عمل الرناوات الصغيرة في قدرتها على الارتباط بشكل تكميلي تقريبًا بالمناطق غير المترجمة 3" (3"-UTRs) من الرنا المرسال المستهدف (التي تحتوي أحيانًا على عناصر DNA/RNA التي تنقل عناصر MIR/LINE-2، بالإضافة إلى Alu المحافظ. يتكرر) ويسبب تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi=RNAi؛ على وجه الخصوص، أثناء الاستجابة المضادة للفيروسات). ومع ذلك، فإن التعقيد هو أنه بالإضافة إلى تلك الخلوية، هناك أيضًا RNAs صغيرة مشفرة بالفيروسات (الهربس، SV40، وما إلى ذلك؛ EBV، على سبيل المثال، يحتوي على 23، وKSHV - 12 miRNAs) التي تتفاعل مع نسخ كل من الحمض النووي الريبوزي. الفيروس والمضيف. يوجد أكثر من 5 آلاف من الحمض النووي الريبي النووي (miRNA) الخلوي/الفيروسي وحده معروف في 58 نوعًا. يبدأ RNAi إما التحلل (بمشاركة مجمع RISC، ومجمع الصمت الناجم عن RNA) على طول الأجزاء المعرضة للنوكلياز من حلزونات lncRNA المستمرة (RNA mRNA المزدوج الذين تقطعت بهم السبل، وما إلى ذلك)، أو تثبيط عكسي جزئيًا لـ lncRNAs الحلزونية المتقطعة أثناء ترجمة الهدف mRNAs. تتشكل RNAs الصغيرة الناضجة (حوالي 15-28 نيوكليوتيدات) في السيتوبلازم من سلائفها المعالجة نوويًا بأطوال مختلفة (عشرات ومئات النيوكليوتيدات). بالإضافة إلى ذلك، تشارك RNAs الصغيرة في تكوين بنية الكروماتين الصامت، وتنظيم نسخ الجينات الفردية، وقمع تعبير الترانسبوزون، والحفاظ على البنية الوظيفية للمناطق الممتدة من الكروماتين المغاير.
هناك عدة أنواع رئيسية من الرناوات الصغيرة. الأكثر دراسة هي microRNAs (miRNAs) و RNAs الصغيرة المسببة للتداخل (siRNAs). بالإضافة إلى ذلك، من بين الـ RNA الصغيرة، تتم دراسة ما يلي: الـ piRNAs النشطة في الخلايا الجرثومية؛ RNAs الصغيرة المسببة للتداخل والمرتبطة بالنواقل الرجعية الذاتية والعناصر المتكررة (مع التغاير المتغاير المحلي/العالمي - بدءاً من المراحل المبكرة من التطور الجنيني؛ الحفاظ على مستوى التيلومير)، RNAs ذبابة الفاكهة؛ غالبًا ما يتم تشفيرها بواسطة إنترونات جينات البروتين وهي مهمة وظيفيًا في الترجمة والنسخ والربط (إزالة / الميثيل والتحلل الكاذب للأحماض النووية) والحمض النووي الريبي النووي الصغير (snRNAs) والحمض النووي الريبي (snoRNAs) ؛ RNAs المغير الصغيرة، smRNAs، مع وظائف غير معروفة، مكملة لزخارف NRSE (عنصر كاتم الصوت المقيد للخلايا العصبية) المرتبطة بالحمض النووي؛ معاملات النبات الصغيرة للـ RNA المسببة للتداخل، وtasiRNAs؛ RNAs ذات دبوس الشعر القصير، shRNAs، توفر RNAi طويل المدى (إسكات الجينات المستقرة) لهياكل lncRNA الطويلة أثناء الاستجابة المضادة للفيروسات في الحيوانات.
تتفاعل RNAs الصغيرة (miRNAs، siRNAs، وما إلى ذلك) مع النسخ المركبة حديثًا للنواة/السيتوبلازم (تنظيم الربط، وترجمة mRNA؛ المثيلة/التحلل الكاذب للـ rRNA، وما إلى ذلك) والكروماتين (أثناء الصبغة المتغايرة المحلية والموروثة جينيًا لتقسيم الجرثومة الجسدية الخلايا). يترافق التصبغ المتغاير، على وجه الخصوص، مع إزالة / ميثيل الحمض النووي، بالإضافة إلى المثيلة، والأستلة، والفسفرة، ونشر الهستونات في كل مكان (تعديل "رمز هيستون").
كانت أولى جزيئات الرنا الصغيرة هي الجزيئات الدقيقة للديدان الخيطية Caenorhabditis elegans (lin-4)، وخصائصها وجيناتها، وبعد ذلك إلى حد ما كانت الجزيئات الدقيقة للنبات Arabidopsis thaliana. حاليًا، ترتبط بالكائنات متعددة الخلايا، على الرغم من أنها تظهر في الطحالب أحادية الخلية Chlamydomonas Reinhardtii، ومسارات الإسكات الشبيهة بالـ RNAi، فيما يتعلق بالحماية المضادة للفيروسات/المشابهة لما يسمى بـ RNAi. psiRNAs، تمت مناقشتها بالنسبة لبدائيات النوى. تحتوي جينومات العديد من حقيقيات النوى (بما في ذلك ذبابة الفاكهة والبشر) على عدة مئات من جينات miRNA. هذه الجينات الخاصة بالمرحلة/الأنسجة (بالإضافة إلى مناطق الرنا المرسال المستهدفة المقابلة لها) غالبًا ما تكون متجانسة للغاية في الأنواع البعيدة من الناحية التطورية، ولكن بعضها خاص بالنسب. يتم احتواء miRNAs في الإكسونات (ترميز البروتين، جينات RNA)، الإنترونات (في أغلب الأحيان ما قبل الرنا المرسال)، الفواصل بين الجينات (بما في ذلك التكرارات)، ويبلغ طولها ما يصل إلى 70-120 نيوكليوتيدات (أو أكثر) وتشكل حلقة/جذع دبوس الشعر. الهياكل. لتحديد جيناتهم، لا يتم استخدام الأساليب البيوكيميائية والوراثية فحسب، بل يتم أيضًا استخدام أساليب الكمبيوتر.
الطول الأكثر شيوعًا لـ "منطقة العمل" من miRNAs الناضجة هو 21-22 نيوكليوتيدات. ربما تكون هذه هي الجينات الأكثر عددًا من الجينات غير المشفرة للبروتين. يمكن أن تكون موجودة في شكل نسخ فردية (في كثير من الأحيان) أو مجموعات تحتوي على العديد من جينات miRNAs المتشابهة أو المختلفة، منسوخة (غالبًا من المروجين المستقلين) كسلائف أطول، تتم معالجتها في عدة مراحل إلى miRNAs الفردية. من المعتقد أن هناك شبكة تنظيمية ميرنا تتحكم في العديد من العمليات البيولوجية الأساسية (بما في ذلك تكوين الأورام/الانتشار النقيلي)؛ ربما يتم تنظيم ما لا يقل عن 30٪ من الجينات البشرية المعبر عنها بواسطة miRNAs.
تتضمن هذه العملية إنزيمات Drosha الشبيهة بـ RNase III الخاصة بـ lncRNA (الريبونوكلياز النووي؛ تبدأ معالجة الـ pre-miRNAs intronic بعد ربط النسخة الرئيسية) وDicer، الذي يعمل في السيتوبلازم وينقسم/يتحلل، على التوالي، دبوس الشعر مسبقًا. miRNAs (لتنضج miRNAs) وهياكل miRNAs / mRNA الهجينة تشكلت لاحقًا. RNAs الصغيرة، مع العديد من البروتينات (بما في ذلك vn RNases، وبروتينات عائلة AGO، وtransmethylases/acetylases، وما إلى ذلك) وبمشاركة ما يسمى. المجمعات الشبيهة بـ RISC و RITS (الثانية تستحث إسكات النسخ) قادرة، على التوالي، على التسبب في RNAi/تدهور وإسكات الجينات اللاحقة في مستويات RNA (قبل / أثناء الترجمة) والحمض النووي (أثناء نسخ الهيتروكروماتين).
من المحتمل أن يتزاوج كل ميرنا مع أهداف متعددة، ويتم التحكم في كل هدف بواسطة عدد من miRNAs (يذكرنا بتحرير ما قبل الرنا المرسال بوساطة gRNAs في البلاستيدات الحركية المثقبية). أظهر التحليل في المختبر أن تنظيم miRNA (وكذلك تحرير RNA) يعد مُعدِّلًا رئيسيًا بعد النسخ للتعبير الجيني. إن miRNAs المماثلة التي تتنافس على نفس الهدف هي منظمات محتملة لتفاعلات RNA-RNA وبروتين RNA.
في الحيوانات، من الأفضل دراسة miRNAs في الديدان الخيطية Caenorhabditis Elegans؛ تم وصف أكثر من 112 جينًا. تم العثور هنا أيضًا على الآلاف من siRNAs الذاتية (بدون جينات، المرتبطة، على وجه الخصوص، بالنسخ والترانسبوزونات التي تتوسط تكوين الحيوانات المنوية). يمكن إنشاء كل من RNAs الصغيرة من الميتازوانات بواسطة بوليميرات RNA التي تظهر النشاط (وليس التماثل) لـ RdRP-II (كما هو الحال مع معظم RNAs الأخرى) وأنواع RdRP-III. تتشابه الرناوات الصغيرة الناضجة في التركيب (بما في ذلك الفوسفات الطرفي 5" والفوسفات 3"-OH)، والطول (عادة 21-22 نيوكليوتيدات) والوظيفة، ويمكن أن تتنافس على نفس الهدف. ومع ذلك، فإن تدهور الحمض النووي الريبي (RNA)، حتى مع التكامل الكامل للهدف، يرتبط في كثير من الأحيان بالـ siRNAs؛ القمع الترجمي، مع جزئي، عادة 5-6 نيوكليوتيدات، تكامل - مع miRNAs؛ والسلائف، على التوالي، هي خارجية/داخلية (مئات/آلاف من النيوكليوتيدات) بالنسبة إلى siRNAs، وعادة ما تكون داخلية المنشأ (عشرات/مئات من النيوكليوتيدات) بالنسبة إلى miRNAs ويختلف تكوينها الحيوي؛ ومع ذلك، في بعض الأنظمة يمكن عكس هذه الاختلافات.
لدى RNAi، بوساطة siRNAs وmiRNAs، مجموعة متنوعة من الأدوار الطبيعية: من تنظيم التعبير الجيني والكروماتين المتغاير إلى حماية الجينوم ضد الينقولات والفيروسات؛ لكن siRNAs وبعض miRNAs لا يتم حفظها بين الأنواع. تم العثور على ما يلي في النباتات (Arabidopsis thaliana): siRNAs المقابلة لكل من الجينات والمناطق الجينية (بما في ذلك الفواصل والتكرارات)؛ عدد كبير من مواقع الجينوم المحتملة لأنواع مختلفة من الرناوات الصغيرة. الديدان الخيطية لها أيضا ما يسمى المتغير المعبر عنه بشكل مستقل 21U-RNAs (dasRNAs) ؛ تحتوي على أحادي الفوسفات 5"-Y، وتتكون من 21 نيوكليوتيدات (20 منها متغيرة)، وتقع بين أو داخل إنترونات جينات ترميز البروتين في أكثر من 5700 موقع في منطقتين من الكروموسوم الرابع.
تلعب MiRNAs دورًا مهمًا في التعبير الجيني في الصحة والمرض؛ يوجد في البشر ما لا يقل عن 450-500 من هذه الجينات. ترتبط عادةً بمناطق 3"-UTR من mRNA (أهداف أخرى)، ويمكنها بشكل انتقائي وكمي (على وجه الخصوص، عند إزالة منتجات الجينات منخفضة التعبير من الدورة الدموية) منع عمل بعض الجينات ونشاط الجينات الأخرى. تبين أن مجموعات من التشكيلات الجانبية للـ micro-RNAs المعبر عنها (وأهدافها) تتغير ديناميكيًا أثناء تكوين الجنين، وتمايز الخلايا والأنسجة، وهذه التغييرات محددة، على وجه الخصوص، أثناء تكوين القلب، وهي عملية تحسين حجم طول التشعبات والأنسجة. عدد المشابك العصبية للخلية العصبية (بمشاركة miRNA-134، والـ RNA الصغيرة الأخرى) تطور العديد من الأمراض (تكوين الأورام، ونقص المناعة، والأمراض الوراثية، والشلل الرعاش، ومرض الزهايمر، واضطرابات العيون (الورم الأرومي الشبكي، وما إلى ذلك) المرتبطة بالعدوى. من مختلف الطبائع). العدد الإجمالي للmiRNAs المكتشفة ينمو بشكل أسرع بكثير من وصف دورها التنظيمي وارتباطها بأهداف محددة .
يتنبأ التحليل الحسابي بمئات أهداف mRNA للجزيئات الفردية وتنظيم mRNAs الفردية بواسطة miRNAs المتعددة. وبالتالي، يمكن أن تخدم miRNAs غرض إزالة نسخ الجينات المستهدفة أو ضبط تعبيرها على المستويات النسخية/التحويلية. تدعم الاعتبارات النظرية والنتائج التجريبية وجود أدوار متنوعة للmiRNAs.
تنعكس في المراجعة قائمة أكثر اكتمالاً للجوانب المتعلقة بالدور الأساسي للـ RNA الصغيرة في حقيقيات النوى في عمليات النمو/التطور وفي بعض الأمراض (بما في ذلك علم الجينوم اللاجيني للسرطان).
RNAs الصغيرة في علم الأورام
تترافق عمليات النمو والتطور والتقدم والانتشار للأورام مع العديد من التغيرات اللاجينية التي تتطور إلى تغيرات جينية نادرة وموروثة باستمرار. ومع ذلك، فإن الطفرات النادرة يمكن أن يكون لها وزن كبير (بالنسبة لفرد معين، علم تصنيف الأمراض)، لأنها فيما يتعلق بالجينات الفردية (على سبيل المثال APC، K-ras، p53) ما يسمى تأثير "القمع" المرتبط بتطور/عواقب السرطان التي لا رجعة فيها تقريبًا. يتم تحديد عدم تجانس الخلايا السلفية الخاصة بالورم من حيث ملف تعريف الجينات المختلفة (البروتينات، RNAs، RNAs الصغيرة) من خلال الاختلافات المرتبطة في الهياكل اللاجينومية المعاد هيكلتها. يتم تعديل الإبيجينوم عن طريق المثيلة، وتعديلات/استبدالات ما بعد الترجمة للهستونات (بأخرى غير قانونية)، وإعادة تشكيل البنية النووية للجينات/الكروماتين (بما في ذلك البصمة الجينومية، أي خلل في التعبير عن أليلات الجينات الأبوية والكروموسومات X). ). كل هذا، وبمشاركة RNAi الذي تنظمه RNAs الصغيرة، يؤدي إلى ظهور هياكل متغايرة اللون معيبة (بما في ذلك الهياكل المركزية ناقصة الميثيل).
قد يسبق تكوين الطفرات الجينية المحددة التراكم المعروف لمئات الآلاف من الطفرات النسيلية الجسدية في تكرارات بسيطة أو سواتل دقيقة لمنطقة غير مشفرة (نادرًا ما تكون مشفرة) - على الأقل في الأورام ذات النمط الظاهري لطفرات السواتل الدقيقة (MMP). ; أنها تشكل جزءًا كبيرًا من سرطانات القولون والمستقيم، وكذلك الرئة والمعدة وبطانة الرحم، وما إلى ذلك. يتم احتواء تكرارات الأقمار الصناعية الدقيقة أحادية / غير متجانسة (poly-A6-10، مماثلة) عدة مرات في كثير من الأحيان في الجينات التنظيمية غير المشفرة التي التحكم في التعبير (الإنترونات، الجينية) مقارنة بمناطق الترميز (إكسون) لجينوم أورام الأقمار الصناعية الصغيرة غير المستقرة، MSI+. على الرغم من أن طبيعة المظهر وآليات توطين المناطق المستقرة/غير المستقرة لمرض التصلب العصبي المتعدد ليست واضحة تمامًا، إلا أن تكوين عدم استقرار التصلب المتعدد يرتبط بتكرار طفرات العديد من الجينات التي لم تكن متحورة سابقًا في أورام MSI+ وربما قامت بتوجيه مسارات التصلب المتعدد. تقدمهم؛ علاوة على ذلك، زاد تواتر طفرات MSI المتكررة في هذه الأورام بأكثر من أمرين من حيث الحجم. لم يتم تحليل جميع الجينات للتأكد من وجود التكرارات، ولكن درجة تغيرها في مناطق الترميز/غير الترميز مختلفة، كما أن دقة طرق تحديد تواتر الطفرات نسبية. من المهم أن تكون المناطق غير المشفرة في تكرارات MSI القابلة للتغيير غالبًا ثنائية الأليلة، في حين أن مناطق التشفير أحادية الأليلة.
يعد الانخفاض العالمي في المثيلة في الأورام أمرًا نموذجيًا بالنسبة للعناصر المتكررة والقابلة للنقل (TEs ؛ يزداد نسخها) والمروجين ومواقع CpG لجينات miRNA المثبطة للورم ويرتبط بفرط النسخ للناقلات الرجعية في الخلايا السرطانية التقدمية. عادة، ترتبط التقلبات في "الميثيلوم" بموجات المثيلة الخاصة بالوالد/المرحلة/الأنسجة والميثيل القوي للمناطق الساتلية المركزية من الهيتروكروماتين، التي تنظمها RNAs الصغيرة. عندما تكون الأقمار الصناعية أقل من الميثيل، فإن عدم استقرار الكروموسوم الناتج يكون مصحوبًا بزيادة إعادة التركيب، ويمكن أن يؤدي تعطيل مثيلة ME إلى ظهورها. هذه العوامل تدعم تطور النمط الظاهري للورم. يمكن أن يكون علاج الحمض النووي الريبوزي (RNA) الصغير محددًا للغاية، ولكن يجب التحكم فيه لأنه قد لا تكون الأهداف فردية فحسب، بل قد تكون أيضًا العديد من جزيئات mRNA/RNA، وRNAs المُصنَّعة حديثًا لمناطق مختلفة (بما في ذلك التكرارات الجينية غير المشفرة) من الكروموسومات.
يتكون معظم الجينوم البشري من التكرارات والـ ME. يحتوي Retrotransposon L1 (عنصر LINE) على، مثل الفيروسات القهقرية الذاتية، إنزيم عكسي (RTase)، نوكلياز داخلي، ومن المحتمل أن يكون قادرًا على نقل العناصر الرجعية غير المستقلة (Alu، SVA، وما إلى ذلك)؛ يحدث إسكات العناصر L1/المشابهة نتيجة لعملية المثيلة في مواقع CpG. لاحظ أنه من بين مواقع CpG للجينوم، فإن جزر CpG الخاصة بمحفزات الجينات يتم ميثيلها بشكل ضعيف، و5-ميثيل سيتوزين بحد ذاته عبارة عن قاعدة مطفرة محتملة، متحولة إلى ثيمين (كيميائيًا، أو بمشاركة تحرير RNA/(DNA)، DNA بصلح)؛ ومع ذلك، فإن بعض جزر CpG تخضع لمثيلة شاذة مفرطة، مصحوبة بقمع الجينات الكابتة وتطور السرطان. علاوة على ذلك: بروتين ربط الحمض النووي الريبي (RNA) المشفر بواسطة L1، والذي يتفاعل مع البروتينات AGO2 (عائلة Argo-naute) و FMRP (بروتين التخلف العقلي الهش، بروتين مجمع المستجيب RISC)، يعزز حركة عنصر L1 - مما يشير إلى احتمال وجود التنظيم المتبادل لأنظمة RNAi وإعادة وضع عناصر الخط البشري. ومن المهم، على وجه الخصوص، أن تكون تكرارات Alu قادرة على الانتقال إلى منطقة الإنترون/الإكسون في الجينات.
هذه الآليات وما شابهها يمكن أن تعزز اللدونة المرضية لجينوم الخلية السرطانية. قمع RTase (المشفر، مثل نوكلياز داخلي، بواسطة عناصر L1؛ يتم تشفير RTase أيضًا بواسطة الفيروسات القهقرية الذاتية) عبر آلية RNAi كان مصحوبًا بانخفاض في الانتشار وزيادة التمايز في عدد من خطوط الخلايا السرطانية. عندما تم إدخال عنصر L1 في الجين الورمي الأولي أو الجين الكابت، لوحظت فواصل الحمض النووي المزدوجة. في أنسجة السلالة الجرثومية (الفئران/البشر)، تم زيادة مستوى التعبير عن L1، واعتمدت مثيلته على نظام الإسكات المرتبط بـ piRNAs-(26-30-bp)، حيث تعد بروتينات PIWI متغيرات من عائلة بروتين Argo-naute الكبيرة. ، الطفرات التي تؤدي فيها إلى إزالة الميثيل / إزالة الضغط عن العناصر L1 / المشابهة ذات التكرارات الطرفية الطويلة. ترتبط بروتينات PIWI، إلى حد أكبر من بروتينات Dicer-1/2 وAgo، بمسارات إسكات rasiRNA. يتم تحقيق مسارات الإسكات التي تتوسطها piRNAs/siRNAs من خلال أجسام داخل النواة تحتوي على مجمعات PcG متعددة البروتينات الكبيرة المحفوظة تطوريًا، والتي غالبًا ما تضعف وظائفها في الخلايا السرطانية. هذه المجمعات مسؤولة عن العمل بعيد المدى (عبر أكثر من 10 كيلو بايت، بين الكروموسومات) وتنظم مجموعة جينات HOX المسؤولة عن خطة الجسم.
يمكن تطوير مبادئ جديدة للعلاج المضاد للفيروسات مع الأخذ في الاعتبار المعرفة حول العوامل اللاجينومية المضادة للورم الأكثر تحديدًا (من مثبطات تعديل الهستون لميثيل الحمض النووي/البروتين)، والمبادئ الأساسية لإسكات الحمض النووي الريبي اللاجينومي ودور الرناوات الصغيرة في التسرطن.
مايكرو-RNA في علم الأورام
من المعروف أن زيادة نمو الورم والورم الخبيث يمكن أن يكون مصحوبًا بزيادة في البعض وانخفاض في التعبير عن أفراد / مجموعات أخرى من miRNAs (الجدول 1). وقد يكون لبعضها دور مسبب في تكون الأورام؛ وحتى نفس miRNAs (مثل miR-21 / -24) في الخلايا السرطانية المختلفة يمكن أن تظهر خصائص سرطانية وقمعية. يمكن تمييز كل نوع من الأورام الخبيثة البشرية بوضوح من خلال "بصمة miRNA" الخاصة به، ويمكن لبعض miRNAs أن تعمل كجينات مسرطنة، ومثبطات للورم، ومحفزة لهجرة الخلايا، والغزو، والانتشار. في الأنسجة المتغيرة مرضيًا، غالبًا ما يتم العثور على كميات منخفضة من miRNAs الرئيسية التي من المحتمل أن تشارك في أنظمة الدفاع المضادة للسرطان. لقد شكلت miRNAs (miRs) المشاركة في تكوين الأورام فكرة ما يسمى. "oncomirah": تحليل التعبير عن أكثر من 200 miRNA في أكثر من 1000 عينة من الأورام اللمفاوية والسرطانات الصلبة أتاح تصنيف الأورام بنجاح إلى أنواع فرعية وفقًا لأصلها ومرحلة تمايزها. تمت دراسة وظائف ودور miRNAs بنجاح باستخدام: أليغنوكليوتيدات مضادة لـ miR معدلة (لزيادة العمر) عند مجموعات 2"-O-ميثيل و2"-O-methoxyethyl؛ بالإضافة إلى أليغنوكليوتيدات LNA، حيث ترتبط ذرات الأكسجين الريبوز في الموضعين 2" و4" بواسطة جسر الميثيلين.
(الجدول 1)……………….
ورم | ميرنا |
سرطان الرئة | 17-92 , دعونا-7↓ , 124أ↓ , 126 ↓ , 143 ↓ , 145 ↓ , 155 , 191 , 205 , 210 |
سرطان الثدي | 21 , 125ب↓ , 145 ↓ , 155 |
سرطان البروستات | 15 أ ↓ , 16-1 ↓ , 21 , 143 ↓ ,145 ↓ |
سرطان الأمعاء | 19 أ , 21 , 143 ↓ , 145 ↓ |
سرطان البنكرياس | 21 , 103 , 107 , 155 الخامس |
سرطان المبيض | 210 |
سرطان الدم الليمفاوي المزمن | 15 أ ↓ , 16-1 ↓ , 16-2 , 23 ب , 24-1 , 29 ↓ , 146 , 155 , 195 , 221 , 223 ↓ |
الجدول 1 .
miRNAs التي يزيد تعبيرها () أو ينقص ( ↓ ) في بعض الأورام الأكثر شيوعًا مقارنة بالأنسجة الطبيعية (انظر أيضًا).
من المعتقد أن الدور التنظيمي للتعبير واختفاء وتضخيم جينات ميرنا في الاستعداد لبدء معظم الأورام ونموها وتطورها مهم، ويتم مزامنة الطفرات في أزواج ميرنا/أزواج mRNA المستهدفة. يمكن استخدام ملف تعريف التعبير عن miRNAs للتصنيف والتشخيص والتشخيص السريري في علم الأورام. يمكن أن تؤثر التغييرات في التعبير عن miRNAs على دورة الخلية، وبرنامج بقاء الخلية. طفرات miRNAs في الخلايا الجذعية والجسدية (بالإضافة إلى اختيار المتغيرات متعددة الأشكال لأهداف mRNA) قد تساهم، أو حتى تلعب دورًا حاسمًا في نمو وتطور والفيزيولوجيا المرضية للعديد من الأورام الخبيثة (إن لم يكن كلها). تصحيح موت الخلايا المبرمج ممكن بمساعدة miRNAs.
بالإضافة إلى miRNAs الفردية، تم اكتشاف مجموعات منها، تعمل كجينات مسرطنة تثير التطور، على وجه الخصوص، سرطان الأنسجة المكونة للدم في الفئران التجريبية؛ يمكن العثور على جينات miRNA ذات الخصائص المسرطنة والكابتة في نفس المجموعة. يتيح التحليل العنقودي لملامح تعبير miRNAs في الأورام تحديد أصلها (الظهارة، والأنسجة المكونة للدم، وما إلى ذلك) وتصنيف أورام مختلفة من نفس الأنسجة بآليات تحول غير متطابقة. يمكن إجراء تقييم لملف تعبير miRNAs باستخدام المصفوفات النانوية/الميكروية؛ وتبين أن دقة هذا التصنيف، عند تطوير التكنولوجيا (وهو أمر ليس بالسهل)، أعلى من استخدام ملفات تعريف mRNA. وتشارك بعض miRNAs في تمايز الخلايا المكونة للدم (الفأر، الإنسان)، وبدء تطور الخلايا السرطانية. غالبًا ما توجد جينات miRNA البشرية فيما يسمى. المواقع "الهشة"، والمناطق التي تسود فيها عمليات الحذف/الإدراج، وفواصل النقاط، والانتقالات، والتحويلات، والمناطق المحذوفة والمضخمة إلى الحد الأدنى من الهيتروكروماتين المشاركة في تكوين الأورام.
تكوين الأوعية الدموية . من المحتمل أن يكون دور miRNAs في تكوين الأوعية مهمًا. كانت زيادة تكوين الأوعية الدموية في بعض الأورام السرطانية البشرية المنشَّطة بـ Myc مصحوبة بتغييرات في نمط التعبير لبعض miRNAs، وأدى الضربة القاضية الجينية لل miRNAs الأخرى إلى إضعاف وقمع نمو الورم. كان نمو الورم مصحوبًا بطفرات في جينات K-ras وMyc وTP53، وزيادة إنتاج عامل VEGF الوعائي ودرجة الأوعية الدموية المرتبطة بـ Myc؛ بينما تم قمع العوامل المضادة لتولد الأوعية Tsp1 وCTGF بواسطة miR-17-92 وغيرها من miRNAs المرتبطة بالكتلة. تم تعزيز تكوين الأوعية الدموية للورم والأوعية الدموية (خاصة في خلايا القولون) عن طريق التعايش بين جينين مسرطنين بدلاً من جين واحد.
تحييد العامل المضاد لتولد الأوعية LATS2، وهو مثبط للكيناز المعتمد على السيكلين الحيواني (CDK2؛ الإنسان/ الفأر)، مع miRNAs-372/373 ("الجينات المسرطنة المحتملة") حفز نمو ورم الخصية دون الإضرار بالجين p53.
المعدلات المحتملة للخصائص الوعائية (في المختبر / في الجسم الحي) هي miR-221/222، وأهدافها، مستقبلات c-Kit (أخرى)، هي عوامل تكوين الأوعية الدموية لخلايا HUVEC الوريدية البطانية للحبل السري، وما إلى ذلك. تتفاعل هذه miRNAs وc-Kit كجزء من دورة معقدة تتحكم في قدرة الخلايا البطانية على تكوين شعيرات دموية جديدة.
سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL). في سرطان الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية (CLL)، لوحظ انخفاض مستوى التعبير الجيني miR-15a/miR-16-1 (وغيرها) في منطقة 13q14 من الكروموسوم البشري - موقع التشوهات الهيكلية الأكثر شيوعًا ( بما في ذلك عمليات الحذف في منطقة 30 كيلو بايت)، على الرغم من أن الجينوم عبر عن مئات من الحمض النووي الريبوزي النووي (MRNA) البشري الناضج وما قبله. يحتوي كلا miRNAs، الذي يحتمل أن يكون فعالًا في علاج الورم، على مناطق مضادة للتحسس من البروتين المضاد للخلايا Bcl2، ويقمع الإفراط في التعبير، ويحفز موت الخلايا المبرمج، لكنه كان غائبًا تقريبًا / تمامًا في ثلثي خلايا CLL "المنحرفة". تم تحديد طفرات متكررة في miRNAs المتسلسلة في الخلايا الجذعية/الجسدية في 11 من 75 مريضًا (14.7٪) مع استعداد عائلي لـ CLL (طريقة الوراثة غير معروفة)، ولكن ليس في 160 مريضًا سليمًا. تثير هذه الملاحظات تكهنات حول الأداء المباشر للـ miRNAs في تكوين سرطان الدم. في الوقت الحالي، لا يُعرف كل شيء عن العلاقة بين مستويات التعبير الجيني للـ miRNAs (ووظائفها) والجينات الأخرى في الخلايا الطبيعية/الورمية.
وثيقةملاءمة. يعد خلل العصب الوجهي أثناء إجراء عملية جراحية على الغدة اللعابية النكفية أحد المشاكل الحالية ويتم تحديده من خلال مدى انتشار المرض وتكراره الكبير
كنيسة داوسون - العبقرية في جيناتك كتاب الطب اللاجيني وعلم الأحياء الجديد للنوايا من مكتبة www e - puzzle ru كتاب من المكتبة www e - puzzle ru جدول المحتويات
كتابالأخلاقيات والروحانية وعلم الأورام فيروس نقص المناعة البشرية p garyaev * ملخص enfi
وثيقةتعكس هذه المقالة نظرة جديدة على مشكلة الأورام والعدوى بفيروس نقص المناعة البشرية في ضوء علم الوراثة اللغوية (LWG) ونظرية الترميز الجوهري (ESC) المبنية على الحقائق الروسية وغيرها من الحقائق الاجتماعية والثقافية.
مركز أبحاث الأورام وبلوخينا أودينتسوفا أناستاسيا سيرجيفنا أنظمة العلاج الكيميائي الجديدة لسرطان عنق الرحم المتقدم والمتكرر 14/01/12 - علم الأورام
أُطرُوحَة4.4. تحديد جين إيزوإنزيم يوريدين جلوكورونيل ترانسفيراز (UGT1A1) في مصل الدم للمرضى المصابين بسرطان عنق الرحم الذين تلقوا العلاج الكيميائي في الخط الأول باستخدام إرينوتيكان مع مشتقات البلاتين 105
يعتقد العلماء أن التعبير غير الصحيح عن RNAs الصغيرة هو أحد أسباب عدد من الأمراض التي تؤثر بشكل خطير على صحة الكثير من الناس حول العالم. وتشمل هذه الأمراض القلب والأوعية الدموية 23 والسرطان 24 . أما بالنسبة للأخير، فهذا ليس مفاجئا: فالسرطان يشير إلى خلل في تطور الخلايا ومصيرها، وتلعب RNAs الصغيرة دورا حاسما في العمليات المقابلة. فيما يلي أحد أهم الأمثلة على التأثير الهائل الذي تحدثه RNAs الصغيرة على الجسم أثناء الإصابة بالسرطان. نحن نتحدث عن ورم خبيث يتميز بالتعبير غير الصحيح عن تلك الجينات التي تعمل أثناء التطور الأولي للكائن الحي، وليس في فترة ما بعد الولادة. هذا هو نوع من ورم دماغ الأطفال الذي يظهر عادة قبل سن الثانية. لسوء الحظ، هذا شكل عدواني للغاية من السرطان، والتشخيص هنا غير موات حتى مع العلاج المكثف. تتطور عملية الأورام بسبب إعادة التوزيع غير السليم للمادة الوراثية في خلايا الدماغ. إن المحفز الذي عادة ما يدفع تعبيرًا قويًا عن أحد جينات ترميز البروتين يخضع لإعادة التركيب مع مجموعة محددة من RNAs الصغيرة. ثم تخضع هذه المنطقة المعاد ترتيبها بأكملها للتضخيم: وبعبارة أخرى، يتم إنشاء نسخ عديدة منها في الجينوم. ونتيجة لذلك، يتم التعبير عن RNAs الصغيرة الموجودة "في اتجاه مجرى النهر" للمروج المنقول بقوة أكبر بكثير مما ينبغي. مستوى RNAs الصغيرة النشطة أعلى بحوالي 150-1000 مرة من المستوى الطبيعي.
أرز. 18.3.يمكن أن تتحد RNAs الصغيرة التي ينشطها الكحول مع RNAs المرسال الذي لا يؤثر على مقاومة الجسم لتأثيرات الكحول. لكن هذه الـ RNA الصغيرة لا ترتبط بجزيئات RNA المرسال التي تعزز مثل هذه المقاومة. وينتج عن هذا غلبة نسبية لنسبة جزيئات الحمض النووي الريبي المرسال التي تشفر اختلافات البروتين المرتبطة بتحمل الكحول.
تقوم هذه المجموعة بتشفير أكثر من 40 RNA صغيرًا مختلفًا. في الواقع، هذه بشكل عام هي الأكبر من هذه المجموعات الموجودة في الرئيسيات. وعادة ما يتم التعبير عنه فقط في وقت مبكر من التطور البشري، في الأسابيع الثمانية الأولى من الحياة الجنينية. يؤدي تنشيطه القوي في دماغ الرضيع إلى تأثيرات كارثية على التعبير الجيني. إحدى النتائج هي التعبير عن البروتين اللاجيني الذي يضيف تعديلات على الحمض النووي. ويؤدي هذا إلى تغيرات واسعة النطاق في نمط مثيلة الحمض النووي بأكمله، وبالتالي إلى تعبير غير طبيعي لجميع أنواع الجينات، والتي لا ينبغي التعبير عن العديد منها إلا عندما تنقسم خلايا الدماغ غير الناضجة خلال المراحل المبكرة من التطور. هكذا يبدأ برنامج السرطان في خلايا الطفل 25.
مثل هذا التواصل بين RNAs الصغيرة والآلات اللاجينية للخلية يمكن أن يكون له تأثير كبير على المواقف الأخرى عندما تطور الخلايا استعدادًا للإصابة بالسرطان. من المحتمل أن تؤدي هذه الآلية إلى تعزيز تأثير تعطيل تعبير الحمض النووي الريبي (RNA) الصغير من خلال التغييرات في التعديلات اللاجينية التي تنتقل إلى الخلايا الوليدة من الأم. وهذا يمكن أن يخلق نمطًا من التغييرات الخطيرة المحتملة في نمط التعبير الجيني.
حتى الآن، لم يتوصل العلماء إلى جميع مراحل تفاعل الرناوات الصغيرة مع العمليات اللاجينية، لكن لا يزال بإمكانهم الحصول على بعض التلميحات حول ميزات ما يحدث. على سبيل المثال، تبين أن فئة معينة من RNAs الصغيرة، التي تعزز عدوانية سرطان الثدي، تستهدف إنزيمات معينة في RNAs المرسال التي تزيل التعديلات اللاجينية الرئيسية. يؤدي هذا إلى تغيير نمط التعديلات اللاجينية في الخلية السرطانية وزيادة تعطيل التعبير الجيني 26.
يصعب تتبع العديد من أشكال السرطان لدى المريض. يمكن أن تحدث عمليات الأورام في أماكن يصعب الوصول إليها، مما يعقد عملية أخذ العينات. وفي مثل هذه الحالات، ليس من السهل على الطبيب مراقبة تطور عملية السرطان والاستجابة للعلاج. في كثير من الأحيان يضطر الأطباء إلى الاعتماد على قياسات غير مباشرة - على سبيل المثال، التصوير المقطعي للورم. يعتقد بعض الباحثين أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) الصغيرة يمكن أن تساعد في إنشاء تقنية جديدة لمراقبة تطور الورم، والتي يمكنها أيضًا دراسة أصله. عندما تموت الخلايا السرطانية، تترك جزيئات RNA الصغيرة الخلية عندما تتمزق. غالبًا ما تشكل هذه الجزيئات الصغيرة غير المرغوب فيها مجمعات تحتوي على بروتينات خلوية أو تكون ملفوفة في أجزاء من أغشية الخلايا. ونتيجة لذلك، فهي مستقرة جدًا في سوائل الجسم، مما يعني أنه يمكن عزل مثل هذه الـ RNA وتحليلها. وبما أن كمياتها صغيرة، سيتعين على الباحثين استخدام أساليب تحليل حساسة للغاية. ومع ذلك، لا يوجد شيء مستحيل هنا: فحساسية تسلسل الحمض النووي تتزايد باستمرار 27 . وقد تم نشر بيانات تؤكد وعد هذا النهج فيما يتعلق بسرطان الثدي 28 وسرطان المبيض 29 وعدد من أمراض الأورام الأخرى. أظهر تحليل RNAs المنتشرة الصغيرة في مرضى سرطان الرئة أن هذه الـ RNAs تساعد في التمييز بين المرضى الذين يعانون من عقيدات رئوية انفرادية (لا تتطلب علاجًا) والمرضى الذين يصابون بعقيدات ورم خبيثة (تتطلب علاجًا) 30.
RNAs الصغيرة التي تشكل دبابيس الشعر، أو RNAs القصيرة التي تشكل دبابيس الشعر (shRNA short hairpin RNA، Small hairpin RNA) جزيئات من RNAs قصيرة تشكل دبابيس شعر كثيفة في البنية الثانوية. يمكن استخدام ShRNAs لإيقاف التعبير... ... ويكيبيديا
بوليميريز الحمض النووي الريبي- من خلية T. aquaticus أثناء التكاثر. تصبح بعض عناصر الإنزيم شفافة، وتكون سلاسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي (DNA) أكثر وضوحًا. يقع أيون المغنيسيوم (الأصفر) في الموقع النشط للإنزيم. بوليميريز RNA هو إنزيم ينفذ ... ... ويكيبيديا
تدخل الحمض النووي الريبي- تسليم RNAs الصغيرة التي تحتوي على دبابيس الشعر باستخدام ناقل قائم على الفيروس البطيء وآلية تدخل الحمض النووي الريبي (RNA) في خلايا الثدييات تدخل الحمض النووي الريبي (أ ... ويكيبيديا
جين الحمض النووي الريبي- الحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNA) عبارة عن جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) التي لا يتم ترجمتها إلى بروتينات. لم يعد المرادف المستخدم سابقًا، RNA الصغير (smRNA، RNA الصغير)، مستخدمًا، نظرًا لأن بعض RNAs غير المشفرة يمكن أن تكون شديدة ... ... ويكيبيديا
RNAs النووية الصغيرة- (snRNA, snRNA) فئة من الحمض النووي الريبي (RNA) توجد في نواة الخلايا حقيقية النواة. يتم نسخها بواسطة بوليميريز RNA II أو بوليميريز RNA III وتشارك في عمليات مهمة مثل الربط (إزالة الإنترونات من mRNA غير الناضج)، والتنظيم ... ويكيبيديا
RNAs النووية الصغيرة- (snoRNA، الإنجليزية snoRNA) فئة من الرناوات الصغيرة المشاركة في التعديلات الكيميائية (الميثيل والتحلل الكاذب) للحمض النووي الريبي الريباسي، وكذلك الحمض الريبي النووي النقال والحمض النووي الريبي النووي الصغير. وفقًا لتصنيف MeSH، تعتبر الرناوات النووية الصغيرة مجموعة فرعية... ... ويكيبيديا
RNAs النووية الصغيرة (منخفضة الوزن الجزيئي).- مجموعة واسعة (105,106) من الحمض النووي الريبي النووي الصغير (100,300 نيوكليوتيدات)، المرتبطة بالحمض النووي الريبي النووي غير المتجانس، هي جزء من حبيبات البروتين النووي الريبي الصغيرة للنواة؛ M.n.RNAs هي عنصر ضروري في نظام الربط... ...
RNA السيتوبلازمي الصغير- جزيئات RNA صغيرة (100-300 نيوكليوتيد) متوضعة في السيتوبلازم، تشبه جزيئات RNA النووية الصغيرة. [أريفيف ف.أ.، ليسوفينكو إل.أ. القاموس التوضيحي الإنجليزي-الروسي للمصطلحات الوراثية 1995 407 ص.] موضوعات علم الوراثة EN scyrpssmall السيتوبلازم... ... دليل المترجم الفني
فئة U RNAs النووية الصغيرة- مجموعة من جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) الصغيرة المرتبطة بالبروتين (من 60 إلى 400 نيوكليوتيدات) والتي تشكل جزءًا كبيرًا من محتويات الضفيرة وتشارك في عملية استئصال الإنترونات. في 4 من أنواع Usn الخمسة المدروسة جيدًا، يوجد RNAs U1 وU2 وU4 وU5 بـ 5... ... دليل المترجم الفني
المؤشرات الحيوية للحمض النووي الريبي (RNA).- * المؤشرات الحيوية للـ RNA * المؤشرات الحيوية للـ RNA هي عدد كبير من النسخ البشرية التي لا تشفر تخليق البروتين (nsbRNA أو npcRNA). في معظم الحالات، تكون جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) الصغيرة (miRNA، snoRNA) والطويلة (RNA المضاد للاتجاه، dsRNA وأنواع أخرى)... ... علم الوراثة. القاموس الموسوعي
كتب
- الشراء بـ 1877 غريفنا (أوكرانيا فقط)
- الوراثة السريرية. كتاب مدرسي (+CD)، بوشكوف نيكولاي بافلوفيتش، بوزيريف فاليري بافلوفيتش، سميرنيخينا سفيتلانا أناتوليفنا. تمت مراجعة جميع الفصول واستكمالها فيما يتعلق بتطور العلوم والممارسات الطبية. الفصول المتعلقة بالأمراض المتعددة العوامل، والوقاية، وعلاج الأمراض الوراثية،...