Смерть Ленина — от чего умер Владимир Ильич на самом деле. Причина смерти

Причина смерти (causa mortis)

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Причина смерти" в других словарях:

Причина смерти - болезнь или событие, вызвавшее смерть. Причина смерти устанавливается в соответствии с Международной статистической классификацией болезней, травм и причин смерти... Источник: ПОСТАНОВЛЕНИЕ Правительства Москвы от 28.06.2005 N 482 ПП О КОНЦЕПЦИИ… … Официальная терминология

- (causa mortis) патологическое состояние, непосредственно приведшее к наступлению смерти (напр., асфиксия, шок, эмболия) … Большой медицинский словарь

ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ - ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ, предшествующая причина смерти, болезнь, патологич. состояние, вызвавшие пепосредственную причину смерти и явившиеся следствием начальной причины смерти. П. п. с. указывается во врачебном свидетельстве о смерти,… …

НАЧАЛЬНАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ - НАЧАЛЬНАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ, болезнь или травма, а также обстоятельства несчастного случая или насильственной смерти, к рые вызывают последовательность патологич. процессов, непосредственно приводящих к смерти. Обычно отбирается для статистич.… … Демографический энциклопедический словарь

ОСНОВНАЯ (ГЛАВНАЯ) ПРИЧИНА СМЕРТИ - ОСНОВНАЯ (ГЛАВНАЯ) ПРИЧИНА СМЕРТИ, см. Начальная причина смерти … Демографический энциклопедический словарь

ЕДИНСТВЕННАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ - ЕДИНСТВЕННАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ, показатель, принятый в междунар. практике статистич. обработки материалов о причинах смерти; предусматривает отбор лишь одной причины смерти. Такой статистич. метод, основанный на принципе отбора одного диагноза,… … Демографический энциклопедический словарь

НЕПОСРЕДСТВЕННАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ - НЕПОСРЕДСТВЕННАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ, болезнь, травма или их осложнения, к рые явились конечным проявлением в цепи патологич. состояний, вызвавших смерть. Является частью полного диагноза причины смерти. Н. п. с. не следует отождествлять с признаками… … Демографический энциклопедический словарь

Правила в первой части манги Правила во второй части манги Правила в аниме … Википедия

Некоторые из богов смерти Боги смерти (яп. 死神) это вымышленные сверхъестественные существа, описанные в манге, аниме и фильмах « … Википедия

Обложка первого тома манги … Википедия

Основная статья: Тетрадь смерти Тетрадь смерти (англ. Death Note) вымышленная магическая тетрадь из одноимённых манги, аниме, серии фильмов и компьютерных игр. Содержание 1 Описание 1.1 Внешний вид … Википедия

Книги

Причина смерти , Андрей Лещинский. Обложка не обманывает: женщина живая, бычий череп - настоящий, пробит копьем сколько-то тысяч лет назад в окрестностях Средиземного моря. И все, на что намекает этателесная метафора, в романе…

Скоропостижная кончина наступает вследствие быстротекущего латентного либо клинически выраженного болезненного состояния. Как показывает медицинская практика, внезапная смерть у взрослых людей зачастую возникает по причине острой коронарной недостаточности, врожденных или приобретенных сердечных и сосудистых патологий. Узнайте, какие симптомы могут косвенно указывать на скрытую угрозу.

Что такое внезапная смерть

Согласно международным врачебным рекомендациям, скоропостижной считается кончина человека в течение 6 часов после появления первых симптомов патологического состояния. Моментальная смерть, или в переводе на английский sudden death, наступает без заведомо известной причины. Кроме того, не существует каких-либо морфологических признаков, основываясь на которых можно при вскрытии поставить соответствующий диагноз о внезапной кончине пациента.

Тем не менее в ходе посмертного исследования человека патологоанатом, сопоставив все имеющиеся данные, может сделать логическое заключение о моментальной или насильственной смерти лица. В большинстве случаев в пользу мгновенной кончины говорят такие изменения органов, при которых продолжение жизни на протяжении самого короткого промежутка времени является невозможным.

Причины внезапной смерти

Статистические данные показывают, что основной причиной большинства летальных исходов являются заболевания сердца: ишемическая патология, наступление фибрилляции желудочков. При этом отвечая, от чего наступает мгновенная смерть, специалисты нередко называют хронические недуги, которые на протяжении длительного времени протекают в скрытой форме, после чего внезапно обостряются и приводят к неожиданной кончине человека. Одним из таких смертельно опасных заболеваний является рак.

В большинстве случаев онкология развивается бессимптомно и дает о себе знать, когда пациент зачастую уже считается безнадежным. Так, злокачественное поражение печени выступает основной причиной неожиданных смертей жителей Китая. Другим коварным заболеванием, способным привести к скоропостижной кончине, является СПИД, который ежегодно уносит миллионы жизней в Африке. Кроме того, отдельно стоит сказать о Мексике. Это единственная страна, в которой цирроз печени выступает главной причиной высокой смертности населения.

В молодом возрасте

Сегодня юноши и девушки каждый день подвергаются негативному влиянию современного образа жизни. С экранов телевизоров, обложек модных журналов молодым людям навязывается культ стройного (зачастую дистрофичного) тела, доступность и распущенность. Посему вполне понятно, что уровень смертности лиц, только начинающих свой жизненный путь, будет со временем расти. Основными причинами мгновенной смерти среди юношей и девушек, не достигших 25 лет, принято считать:

алкоголь;
курение;
беспорядочные половые связи;
наркоманию;
неправильное питание;
психологическую восприимчивость;
наследственные заболевания;
тяжелые врожденные патологии.

Во сне

Неожиданная смерть в этом состоянии наступает вследствие потери специальных клеток, отвечающих за сократительную способность легких. Так, ученым из США удалось доказать, что люди умирают во сне в большинстве случаев из-за центрального сонного апноэ. При этом человек может даже проснуться, но все равно покинуть этот бренный мир по причине кислородного голодания, вызванного инсультом или остановкой сердца. Как правило, данному синдрому подвержены люди преклонного возраста. Каких-либо специфических методов лечения центрального сонного апноэ не существует.

Внезапная детская смерть

Данный синдром был впервые описан в начале 60-х годов прошлого столетия, хотя случаи мгновенной гибели младенцев регистрировались и ранее, но они не подвергались столь тщательному анализу. Маленькие дети обладают очень высокими адаптивными способностями и невероятной устойчивостью к самым разным негативным факторам, потому смерть грудного ребенка принято считать исключительной ситуацией. Тем не менее существует целый ряд внешних и внутренних причин, которые могут привести к внезапной детской кончине:

удлинение интервала Q-T;
апноэ (феномен периодического дыхания);
дефицит серотониновых рецепторов;
перегрев.

Факторы риска

В связи с тем, что основной кардиогенной причиной мгновенной смерти выступает ишемическая болезнь, то вполне логично предположить, что сопутствующие этой патологии сердца синдромы в полной мере можно отнести к состояниям, способным повысить вероятность наступления скоропостижной кончины. При всем этом научно доказано, что связь эта опосредована через основное заболевание. Клиническими факторами риска по развитию клинической смерти среди больных ишемическим синдромом являются:

острый инфаркт миокарда;
постинфарктный крупноочаговый склероз;
нестабильная стенокардия;
нарушение сердечного ритма вследствие ишемических изменений (ригидный, синусовый);
асистолия желудочков;
поражение миокарда;
эпизоды потери сознания;
поражение коронарных(сердечных) артерий;
сахарный диабет;
электролитный дисбаланс (например, гиперкалиемия);
артериальная гипертензия;
курение.

Как наступает внезапная смерть

Данный синдром развивается в считаные минуты (реже часы) без какого-либо предупреждения среди полного благополучия. В большинстве случаев мгновенная смерть поражает молодых мужчин в возрасте от 35 до 43 лет. При этом зачастую в ходе патологоанатомического обследования умерших обнаруживаются сосудистые причины наступления скоропостижной кончины. Так, изучая участившиеся случаи мгновенной смерти, специалисты пришли к выводу, что основным провоцирующим фактором возникновения данного синдрома выступает нарушение коронарного кровотока.

При сердечной недостаточности

В 85% случаев мгновенный летальный исход регистрируется у лиц со структурными аномалиями органа, нагнетающего кровь в сосуды. При этом внезапная сердечная смерть выглядит как молниеносно протекающий клинический вариант ишемической болезни. Медицинская практика показывает, что у четверти лиц, умерших мгновенно, до возникновения первичных симптомов наблюдаются брадикардия и эпизоды асистолии. Смерть от остановки сердца наступает вследствие запуска следующих патогенетических механизмов:

Снижения фракционного выброса левого желудочка на 25-30%. Указанный синдром многократно повышает риск возникновения внезапного коронарного летального исхода.
Эктопического очага автоматизма в желудочке (более 10 желудочковых экстрасистол в час или неустойчивая желудочковая тахикардия), возникающего как следствие желудочковых аритмий. Последние по большей части развиваются на фоне острой транзиторной ишемии миокарда. Эктопический очаг автоматизма принято квалифицировать как фактор риска внезапной аритмической смерти.
Процесса спазмирования сосудов сердца, который приводит к ишемии и способствует ухудшению восстановления кровотока к поврежденным участкам.

Стоит отметить, что особо значимыми электрофизиологическими механизмами, вследствие которых наступает внезапная коронарная смерть у человека с сердечной недостаточностью, является тахиаритмия. При этом своевременное лечение указанного состояния при помощи дефибриллятора с модифицированной конфигурацией импульса значительно снижает количество летальных исходов среди пациентов, перенесших внезапную остановку сердца.

От инфаркта

Поступление крови в сердце осуществляется через коронарные артерии. В случае если их просвет закрывается, происходит образование первичных очагов омертвения, ишемии в сердце. Острая манифестация кардиологической патологии начинается с повреждения сосудистой стенки с дальнейшим тромбозом и спазмом артерий. Вследствие этого нагрузка на сердце возрастает, миокард начинает испытывать кислородное голодание, которое сказывается на его электрической активности.

В результате внезапного коронарного спазма возникает фибрилляция желудочков, через несколько секунд после этого происходит полное прекращение кровообращения головного мозга. На следующем этапе у пациента наблюдаются остановка дыхания, атония, отсутствие роговичных и зрачковых рефлексов. По истечении 4 минут с момента наступления фибрилляции желудочков и полной остановки кровообращения в организме в клетках мозга происходят необратимые изменения. В целом смерть от инфаркта может наступить за 3-5 минут.

От тромба

В венозном русле данные патологические образования возникают по причине нескоординированной работы свертывающей и противосвертывающей систем. Так, начало появления сгустка обуславливается повреждением сосудистой стенки и ее воспалением на фоне тромбофлебита. Воспринимая соответствующий химический сигнал, в действие включается свертывающая система. В результате чего возле патологического участка образуются нити фибрина, в которых запутываются клетки крови, создавая все условия для отрыва тромба.

В артериях образование сгустков происходит по причине сужения сосудистого просвета. Так, холестериновые бляшки преграждают путь свободному току крови, вследствие чего образуется комок из тромбоцитов и фибриновых нитей. Важно отметить, что в медицине различают флотирующий и пристеночный тромбы. По сравнению с первым видом, последний имеет незначительные шансы оторваться и стать причиной закупорки (эмболии) сосуда. В большинстве случаев причины внезапной остановки сердца от тромба обусловлены перемещением флотирующего тромба.

Одним из тяжелых последствий отрыва такого сгустка является закупорка легочной артерии, которая выражается в сильном кашле, синюшности кожных покровов. Нередко возникает нарушение дыхания с последующим прекращением сердечной деятельности. Не менее серьезным последствием отрыва тромба является нарушение мозгового кровообращения на фоне эмболии магистральных сосудов головы.

Диагностики внезапной смерти

Своевременно проведенный физикальный осмотр является залогом успешности дальнейших мероприятий по сердечно-легочной реанимации (СЛР). Диагностика мгновенной смерти основывается на симптомах, характерных для естественной кончины пациента. Так, отсутствие сознания определяется, если никакие внешние раздражители не вызывают реакций со стороны реанимируемого лица.

Диагностика нарушений дыхания отмечается, когда за 10-20 с. наблюдения не удается уловить координированных движений грудины, шума выдыхаемого пациентом воздуха. При этом агональные вдохи не обеспечивают надлежащую вентиляцию легких и не могут быть интерпретированы, как самостоятельное дыхание. В ходе ЭКГ-мониторинга обнаруживаются патологические изменения, характерные для клинической смерти:

фибрилляция или трепетание желудочков;
асистолия сердца;
электромеханическая диссоциация.

Клинические проявления

В 25% случаев внезапный летальный исход наступает мгновенно без каких-либо предвестников. Некоторые больные за неделю до клинической смерти жалуются на разные продромальные проявления: учащение болей в грудине, общую слабость, одышку. Важно отметить, сегодня уже существуют методы профилактики сердечного приступа, основанные на ранней диагностике предупредительной симптомалогии этого состояния. Непосредственно перед наступлением внезапной кончины у половины пациентов отмечается ангинозный приступ. К клиническим признакам скорой кончины пациента относят:

потерю сознания;
отсутствие пульса на сонных артериях;
расширение зрачков;
отсутствие дыхания или появление агональных вдохов;
изменение цвета кожных покровов с нормального на серый с синюшным оттенком.

Медицинская помощь при внезапной смерти

Как правило, большая часть случаев неожиданной остановки сердца происходит вне больничных стен. По этой причине крайне важно владеть техникой оказания неотложной помощи при внезапном наступлении клинической смерти. Особенно это касается субъектов общества, которые в силу своих должностных обязанностей контактируют с большим количеством людей. Помните, грамотно проведенные реанимационные действия непосредственно в первые минуты после появления симптомов остановки сердца помогут выиграть время до приезда медицинских работников.

Неотложная помощь

Основная проблема, которая возникает у лиц без сознания, заключается в обтурации дыхательных путей корнем языка и надгортанником вследствие атонии мышц. Надо сказать, что данное состояние развивается при любом положении тела, а при наклоне головы вперед оно развивается в 100% случаев. Потому первое, что необходимо предпринять – это обеспечить надлежащую проходимость дыхательных путей. С этой целью нужно использовать тройной прием П. Сафара, состоящий из следующих последовательных действий:

Запрокидывания головы;
Выдвигания нижней челюсти вперед;
Открывания рта.

После того как проходимость дыхательных путей обеспечена следует перейти к искусственной вентиляции легких (ИВЛ). При оказании первой помощи указанное мероприятие осуществляется методом «изо рта в рот». Так, одна рука располагается на лбу пострадавшего, тогда как другая зажимает его нос. Затем реаниматор фиксирует собственные губы вокруг рта оживляемого и вдувает воздух, контролируя при этом экскурсию грудной клетки пациента. При ее видимом поднятии нужно отпустить рот пострадавшего, давая ему шанс сделать пассивный выдох.

На следующем этапе проводится искусственное поддержание кровообращения, для обеспечения которого используют алгоритм проведения непрямого массажа сердца, или компрессии грудной клетки. С этой целью нужно правильно уложить реанимируемого человека на ровную поверхность. Далее следует определить точки компрессии: путем пальпации мечевидного отростка и отступления от него на 2 поперечных пальца вверх.

Руку необходимо расположить на границе средней и нижней части грудины так, чтобы пальцы были параллельны ребрам. Толчки выполняются выпрямленными в локтях конечностями. Компрессия грудной клетки проводится с частотой 100 нажатий в минуту с перерывом на искусственную вентиляцию легких. Глубина толчков составляет около 4-5 см. Мероприятия по восстановлению сердечной деятельности следует прекратить, если:

Появился пульс в магистральных артериях.
Предпринимаемые действия не оказывают должного эффекта в течение 30 минут. При этом исключение составляют следующие состояния, требующие пролонгирования реанимации:

гипотермия;
утопление;
передозировка лекарственных препаратов;
электротравма.

Реанимационные мероприятия

На сегодняшний день в основу концепции СЛР положены строгие правила, обеспечивающие полную безопасность проводимых мероприятий для жизни человека. Кроме того, представлен и научно обоснован алгоритм действий реаниматора при внезапной остановке сердца или резкой потери респираторной функции у пострадавшего лица. При развитии указанных состояний главную роль играет время: только считанные минуты отделяют человека от смерти. Алгоритм проведения сердечно-легочной реанимации предполагает выполнение следующих действий:

Определения состояния пострадавшего, на основе которого выбирается спектр необходимых для оживления мер;
Раннего начала СЛР, предполагающей выполнение двух манипуляций: непрямого массажа сердца и искусственной вентиляции легких.
При неэффективности второго этапа переходят к проведению дефибрилляции. Процедура подразумевает воздействие на сердечную мышцу электрическим импульсом. При этом разряды постоянного тока должны наноситься только при условии правильной постановки электродов и их хорошего контакта с кожей пострадавшего.
На данном этапе, как правило, пострадавшему оказывают специализированную медицинскую помощь, включающую следующие ранние лечебные мероприятия:

искусственную вентиляцию легких с интубацией трахеи;
медикаментозную поддержку, предполагающую использование:
катехоламинов (Адреналина, Атропина);
антидиуретических гормонов (Вазопрессина);
антиаритмических препаратов (Кордарона, Лидокаина);
фибринолитических средств (Стрептокиназы).
внутривенного капельного введения электролитных или буферных растворов (например, при ацидозе вводится бикарбонат натрия)

Видео

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК 577.15:576.367

Акадезин вызывает неапоптотическую гибель опухолевых клеток

В. А. Глазунова1*, К. В. Лобанов2, Р. С. Шакулов2, А. С. Миронов2, А. А. Штиль1 "Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, Москва, Каширское ш., 24

■Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов, 117545, Москва, Дорожный пр-д, 1 *E-mail: [email protected] Поступила в редакцию 27.12.2012

РЕФЕРАТ Изучено действие акадезина (5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-0-О-рибофуранозид) на опухолевые и неопухолевые клетки различного видового и тканевого происхождения. Установлено, что акадезин вызывает неапоптотическую гибель опухолевых клеток; чувствительность неопухолевых клеток к действию этого соединения существенно ниже. Акадезин вызывает гибель опухолевых клеток с фенотипом лекарственной устойчивости, обусловленной экспрессией транспортера Р-гликопротеина и инактивацией проапоптотического белка р53. Необходимым условием гибели клеток является активность транспортеров аденозина, тогда как функция АМР-активируемой протеинкиназы не требуется. Преимущественная гибель опухолевых клеток под действием акадезина и особенности механизма его цитотоксичности обусловливают перспективность этого соединения в качестве противоопухолевого средства. ключевые слова акадезин, гибель клеток, опухолевые клетки.

введение

Акадезин (5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-Р-О-рибофуранозид, АИКАР) проходит клинические испытания в качестве препарата для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза . Важное свойство акадезина - его преимущественная токсичность для опухолевых клеток при менее выраженном повреждении неопухолевых . Ранее показали, что акадезин способен стимулировать АМР-активируемую протеинкиназу (АМРК) -важный регулятор энергетического баланса клетки, контролирующий окисление жирных кислот, метаболизм глюкозы, синтез белков, жирных кислот и холестерина . Механизм действия акадезина обусловлен его фосфорилированием аденозинкиназой с образованием ZMP (5-амино-4-имидазолкарбоксамидриботида) - промежуточного продукта de novo-синтеза пуриновых оснований . ZMP, имитируя метаболические эффекты АМР, способен активировать АМРК. Противоопухолевое действие акадезина связывают с индукцией апоптоза . Вместе с тем имеются данные о неапоп-тотической гибели клеток и АМРК-независимом механизме действия акадезина на опухолевые клетки .

В настоящей работе изучено действие акадезина на клетки млекопитающих. Показано, что акадезин вызывает гибель опухолевых клеток различного тка-

невого происхождения, в том числе клеток, устойчивых к ряду противоопухолевых средств. Механизмы гибели клеток отличаются от апоптоза; их важной особенностью оказывается необходимость транспорта аденозина. Неопухолевые клетки менее чувствительны к действию акадезина. Избирательность ци-тотоксического действия и особенности механизмов гибели опухолевых клеток могут быть важными факторами, определяющими перспективность использования акадезина в терапии опухолей.

экспериментальная ЧАСТЬ

В экспериментах использовали следующие линии клеток человека: НСТ116 (аденокарцинома толстой кишки), НСТ116р53КО (изогенная сублиния, в которой не функционирует р53), К562 (промиелоцитар-ный лейкоз), К562/4 (сублиния, полученная после селекции на выживание в присутствии доксорубицина; экспрессирован белок множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) P-гликопротеин; Pgp), MCF-7 (аденокарцинома молочной железы), MCF-7Dox (сублиния после селекции на выживание в присутствии доксорубицина; фенотип Pgp-опосредованной МЛУ), культуру фибробластов ПФЧ-2, лимфоциты крови здоровых доноров, а также клетки мыши: Р388 (лимфоцитарный лейкоз) и Sp2/0 (миелома). Реактивы приобретены в фирме «ПанЭко», Россия (кроме особо оговоренных случаев). Клетки культивировали в мо-

дифицированной Дульбекко среде Игла с добавлением 5% эмбриональной телячьей сыворотки (Bio-Whittaker, Австрия), 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°С, 5% СО2 в увлажненной атмосфере. В экспериментах использовали культуры в логарифмической фазе роста. Лимфоциты выделяли из периферической крови доноров центрифугированием в градиенте плотности фиколла-урографина (d = 1.077 г/см3).

Акадезин получали в ГосНИИГенетика микробиологическим способом с использованием оригинального рекомбинантного штамма . Кроме того, оценивали цитотоксичность акадезина фирмы Sigma. В этой же фирме приобретены дипиридамол - ингибитор рецепторов аденозина , 5-йодтубер-цидин - ингибитор аденозинкиназы, препятствующий превращению акадезина в ZMP, и zVAD-fmk (карбобензоксивалилаланил-аспартил--фторметилкетон) - пан-каспазный ингибитор. Все соединения растворяли в диметилсульфоксиде или воде (10-20 мМ) и хранили при -20°С. В день опыта готовили разведения препарата в культуральной среде. Для оценки цитотоксичности акаде-зина использовали МТТ-тест, окраску клеток йодидом пропидия и аннексином V, конъюгированным с флуоресцеинизотиоцианатом (ФИТЦ), определение

клеточного цикла в проточной цитофлуориметрии и электрофоретический анализ целостности геномной ДHK . В отдельных опытах препаратом сравнения служил алкильный катионный глицеро-липид гас-П-{4-[(2-этокси-3-октадецилокси)проп-1-илоксикарбонил]бутил}-№-метилимидазолийиодид, индуктор апоптоза .

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Преимущественная чувствительность опухолевых клеток к акадезину

В предварительных экспериментах мы установили, что препарат акадезина, полученный микробиологическим способом, и коммерческий акадезин идентичны по физико-химическим свойствам, чистоте, стабильности при хранении и цитотоксичности (данные не приведены). Для дальнейших исследований использовали акадезин, полученный авторским способом. В табл. 1 представлена цитотоксичность акадезина для трансформированных и нетрансфор-мированных клеток (культивируемых или свежевыделенных) различного видового и тканевого происхождения.

Из данных, представленных в табл. 1, следует, что к действию акадезина наиболее чувствительны

Таблица 1. Цитотоксичность акадезина для клеток млекопитающих

^етки Акадезин, мМ

G G.125 G.25 G.5 1.G 2.G

K562 1GG* 1GG 70 46 9 G

P388 1GG 36 30 20 9 G

Sp2/0 1GG 34 29 14 G G

K562/4 1GG 1GG 72 42 8 G

MCF-7 1GG 1GG 82 50 15 2

MCF-7Dox 1GG 1GG 86 48 17 1

HCT116 1GG 1GG 50 36 23 G

HCT116p53KO 1GG 1GG 54 34 25 G

ПФЧ-2, пролиферирующие 1GG 1GG 1GG 96 96 86

ПФЧ-2, непролиферирующие** 1GG 1GG 1GG 1GG 95 92

Донорские лимфоциты 1GG 1GG 1GG 98 94 90

Примечание. Представлены результаты MTT-теста после 72-часовой инкубации клеток. "Выживаемость клеток, инкубированных без акадезина, принимали за 100%. Каждое значение - среднее пяти независимых опытов, стандартное отклонение < 0%. ""Пролиферацию фибробластов останавливали культивированием клеток до монослоя (контактное торможение деления клеток).

клетки Р388 (лейкоз мыши) и Sp2/0 (миелома мыши): при концентрации акадезина, равной 0.125 мМ, выживает ~1/3 клеточной популяции. Другие исследованные линии трансформированных клеток также гибнут под действием субмиллимолярных концентраций акадезина. Важно, что цитотоксичность акадези-на практически одинакова в случае лейкозной линии К562 и ее сублинии с Pgp-опосредованной МЛУ (К562/4). То же верно для линии аденокарциномы молочной железы MCF-7 и сублинии с МЛУ (табл. 1). Сравнение цитотоксичности акадезина в отношении линии НСТ116 и сублинии НСТ116р53КО (устойчивой к ряду ДНК-повреждающих противоопухолевых соединений) показало, что инактивация проапоп-тотического белка р53 не приводит к увеличению выживания клеток в присутствии акадезина.

Столь же важна существенно более высокая выживаемость неопухолевых клеток в присутствии акадезина: гибель донорских лимфоцитов и нетранс-формированных фибробластов практически отсутствовала даже при действии акадезина в миллимо-лярных концентрациях в течение 72 ч непрерывного воздействия (табл. 1). Таким образом, акадезин вызывает преимущественную гибель трансформированных клеток (суспензионных и эпителиальных), в том числе сублиний, устойчивых к другим противоопухолевым соединениям. Неопухолевые клетки повреждаются акадезином в значительно меньшей степени. Эти особенности обусловливают перспективность использования акадезина в качестве противоопухолевого средства. Однако для этого важно установление механизмов токсичности акадезина для опухолевых клеток.

Акадезин вызывает неапоптотическую гибель клеток

Влияние акадезина на распределение плоидно-сти клеток линии аденокарциномы толстой кишки НСТ116 изучено методом проточной цитофлуориме-трии. Через 24 ч после внесения акадезина (0.25 мМ) определяли накопление клеток в фазе S, а через 48 ч (рис. 1) - массовую гибель клеток (область слева от пика G1; гиподиплоидные ядра).

Накопление фрагментированной ДНК может быть признаком апоптотической гибели клеток, если расщепление ДНК происходит в межнуклеосомных промежутках, что видно по образованию набора фрагментов длиной 140-170 п.н. при электрофорезе. Для проверки этой возможности определяли целостность ДНК в клетках НСТ116, обработанных акадези-ном. Оказалось, что акадезин, в отличие от препарата сравнения - алкильного катионного глицеролипида , не приводит к появлению характерной для апоп-тоза «лестницы» фрагментов ДНК (рис. 2).

Флуоресценция

Рис. 1. Распределение клеток линии НСТ116 по фазам цикла при действии 0.4 мМ акадезина. А - интактные клетки; В - накопление в фазе S через 24 ч; В - накопление в области суб^1 через 48 ч

Аргументом в пользу неапоптотического механизма гибели клеток НСТ116 при действии акаде-зина служат результаты окрашивания клеток ан-нексином У-ФИТЦ и йодидом пропидия (рис. 3). Аннексин У связывает фосфатидилсерин на плазматической мембране (транслокация фосфатидил-серина из внутреннего липидного слоя мембраны

Рис. 2. Целостность ДНК в клетках линии НСТ116.

1 - Интактные клетки;

2 - акадезин, 0.4 мМ, 24 ч;

3 - алкильный катионный глицеролипид, 6 мкМ, 24 ч (контроль метода)

Рис. 3. Окраска клеток линии НСТ116 аннексином V-ФИТЦ и йодидом пропидия. Псевдоцвета: красный -интактные клетки; фиолетовый - акадезин (0.4 мМ, 24 ч); синий - алкильный катионный глицеролипид (контроль метода; см. подпись к рис. 2)

в наружный считается признаком апоптоза). Йодид пропидия способен проникать в клетки, подвергающиеся некрозу (нарушение целостности плазматической мембраны). Клетки линии НСТ116, обработанные акадезином (0.4 мМ, 24 ч), не окрашивались аннексином V-ФИТЦ; напротив, клетки накапливали йодид пропидия (рис. 3), что позволяет предположить некротический компонент механизма гибели. Сходные результаты получены при регистрации некротических клеток с помощью трипанового синего (данные не представлены). Вероятно, нарушение целостности плазматической мембраны - позднее событие при индуцированной акадезином гибели клеток. Препарат сравнения - алкильный катионный глицеролипид - вызывал характерное для апопто-за увеличение аннексин V-положительных клеток (рис. 3).

Поскольку апоптотическая гибель клеток предполагает активную роль каспаз, изучено действие пан-каспазного ингибитора zVAD-fmk на цитотоксичность акадезина. Клетки линии НСТ116 инкубировали с 200 мкМ zVAD-fmk в течение 30 мин, после чего в культуры вносили акадезин и продолжали инкубацию в течение 24 ч. Присутствие zVAD-fmk не снизило гибель клеток, что подтверждает заключение о неапоптоти-ческом механизме цитотоксичности акадезина.

Взаимодействие с рецепторами аденозина необходимо для гибели опухолевых клеток под действием акадезина

Перенос акадезина из внеклеточной среды в клетки может осуществляться транспортерами аденозина . Мы изучили эффект дипиридамола - ингибитора этих транспортеров, на цитотоксичность акаде-зина в линии клеток Р388. Оказалось, что в присутствии дипиридамола клетки нечувствительны даже к относительно высоким (до 0.8 мМ) концентрациям акадезина (табл. 2).

Для выяснения роли метаболического пути акадезин^МР-АМРК в цитотоксичности акадезина

Таблица 2. Цитотоксичность акадезина в комбинациях с дипиридамолом или 5-йодтуберцидином

Воздействие Акадезин, мМ

0 0.08 0.1 0.2 0.4 0.8

Акадезин 100* 79 З8 ЗЗ 20 18

Акадезин + дипиридамол, 5 мкМ 100 100 99 99 100 101

Акадезин + 5-йодтуберцидин, 0.05 мкМ 100 76 З9 З1 22 16

*Выживаемость (%) клеток лейкоза Р388 по данным МТТ-теста после инкубации в течение 72 ч.

(его фосфорилирование аденозинкиназой с образованием ZMP и активации AMPK) клетки инкубировали с акадезином и ингибитором аденозинкиназы 5-йодтуберцидином. Ингибитор не влиял на цитотоксичность акадезина (табл. 2). Из этого следует, что гибель клеток в ответ на акадезин не обусловлена образованием ZMP и активацией AMPK.

Таким образом, изучение механизмов цитотоксичности акадезина выявило ряд особенностей, указывающих на нетривиальный характер фармакологических эффектов этого соединения. Акадезин вызывает гибель культивируемых опухолевых клеток при существенно менее выраженном действии на неопухолевые. Акадезин токсичен для клеток с молекулярными детерминантами лекарственной устойчивости - экспрессией Pgp и нефункционирующим р53. Важно подчеркнуть неапоптотический характер гибели опухолевых клеток под действием акадезина. Эти результаты позволяют расценивать акадезин как своеобразный реагент для изучения механизмов гибели опухолевых клеток и перспективный кандидат в лекарственные средства.

Открытым остается вопрос о внутриклеточной мишени акадезина, взаимодействие с которой обусловливает гибель опухолевых клеток. Мы показали, что условием гибели клеток является функционирование транспортеров аденозина, тогда как активация АМРК не требуется. Правомерно предположить, что опухоли, экспрессирующие указанные транспортеры и рецепторы аденозина, будут наиболее чувствительны к акадезину. Роль транспорта пуриновых оснований в гибели клеток изучена недостаточно; требуется анализ дифференциальной экспрессии переносчиков и рецепторов аденозина в опухолях разного типа. Вероятно, повышенная экспрессия этих молекул окажется новым молекулярным маркером чувствительности опухолей к акадезину и критерием отбора больных для соответствующей терапии.

Работа поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации (Государственный контракт № 16.N08.12.1010), а также частично поддержана Фондом некоммерческих программ «Династия».

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acadesine. AICA Riboside, ARA 100, Arasine, GP 1 110.

Drugs R D. 2008. V. 9. № 3. P. 169-175.

2. Jose C., Bellance N., Chatelain E.H., Benard G., Nouette-Gau-lain K., Rossignol R. // Mitochondrion. 2012. V. 12. P. 100-109.

3. Jose C., Hebert-Chatelain E., Bellance N., Larendra A., Su M., Nouette-Gaulain K., Rossignol R. // Biochim. Biophys. Acta. 2011. V. 1807. P. 707-718.

4. van den Neste E., van den Berghe G., Bontemps F. // Expert Opin. Invest. Drugs. 2010. V. 19. № 4. P. 571-578.

5. Javaux F., Vincent M.F., Wagner D.R., van den Berghe G. // Biochem. J. 1995. V. 305. P. 913-919.

6. Merrill G.F., Kurth E.J., Hardie D.G., Winder W.W. // Endocrinol. Metab. 1997. V. 273. № 6. P. 1107-1112.

7. Su R.Y., Chao Y., Chen T.Y., Huang D.Y., Lin W.W. // Mol. Cancer Therapy. 2007. V. 6. № 5. P. 1562-1571.

8. Theodoropoulou S., Kolovou P.E., Morizane Y., Kayama M., Nicolaou F., Miller J.W., Gragoudas E., Ksander B.R., Vavvas D.G. // FASEB. 2010. V. 24. P. 2620-2630.

9. The Handbook of Metabolomics. Methods in Pharmacology and Toxicology / Eds Whei-Mei Fan T. et al. 2012. V. 17. P. 439-480.

10. Walker J., Jijon H.B., Diaz H., Salehi P., Churchill T., Madsen K.L. // Biochem. J. 2005. V. 385. P. 485-491.

11. Campas C., Santidrian A.F., Domingo A., Gil J. // Leukemia. 2005. V. 19. P. 292-294.

12. Lopez J.M., Santidrian A.F., Campas C., Gil J. // Biochem. J. 2003. V. 70. P. 1027-1032.

13. Guigas B., Sakamoto K., Taleux N., Reyna S.M., Musi N., Viollet B., Hue L. // IUBMB Life. 2009. V. 61. № 1. P. 18-26.

14. Лобанов К.В., Эрраис Лопес Л., Королькова Н.В., Тяглов Б.В., Глазунов А.В., Шакулов Р.С., Миронов А.С. // Acta Naturae. 2011. T. 3. № 2 (9). С. 83-93.

15. Lysenkova L.N., Turchin K.F., Korolev A.M., Bykov E.E., Da-nilenko V.N., Bekker O.B., Trenin A.S., Elizarov S.M., Dezhen-kova L.G., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. // J. Antibiotics. (Tokyo). 2012. V. 65. № 8. P. 405-411.

16. Симонова В.С., Самусенко А.В., Филиппова Н.А., Тевяшо-ва А.Н., Лынив Л.С., Кулик Г.И., Чехун В.Ф., Штиль А.А. // Бюлл. эксп. биол. мед. 2005. Т. 4. С. 451-455.

17. Маркова А.А., Плявник Н.В., Плетнева М.В., Серебренникова Г.А., Штиль А.А. // Клин. онкогематол. 2012. Т. 5. № 2.

18. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Shevtsova E.K., Traven’ V.F., Balzarini J., Huang H.-S., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. // Eur. J. Med. Chem. 2011. V. 46. P. 213-218.

19. Gadalla A.E., Pearson T., Currie A.J., Dale N., Hawley S.A., Sheehan M., Hirst W., Michel A.D., Randall A., Hardie D.G., Frenguelli B.G. // J. Neurochem. 2004. V. 88. P. 1272-1282.

Во все времена людей интересовало: почему человек умирает? На самом деле, это достаточно интересный вопрос, для ответа на который можно рассмотреть несколько теорий, способных пролить свет на данную ситуацию. На эту тему существует множество различных мнений, но, для того чтобы понять, что такое смерть и почему человек подвержен этому, необходимо раскрыть загадку старости. На данный момент большое количество ученых бьются над разгадкой этой проблемы, выдвигаются совершенно разные теории, каждая из которых, так или иначе, имеет право на жизнь. Но, к сожалению, ни одна из этих теорий на данный момент не доказана, и в ближайшее будущем вряд ли такое произойдет.

Теории, связанные со старением

Что касается мнений по вопросу «Почему человек умирает?», то все они настолько же разнообразны, насколько и схожи. А общее у этих теорий то, что естественная смерть всегда приходит со старостью. Определенный круг ученых имеет мнение о том, что старость как таковая начинается в момент возникновения жизни. Другими словами, как только человек появляется на свет, невидимые часы начинают свой обратный ход, и когда циферблат обнулится, то прекратится и пребывание человека в этом мире.

Есть мнение, что, пока человек не достиг зрелости, все процессы в организме протекают в активной стадии, а после этого момента начинают угасать, вместе с этим снижается количество активных клеток, из-за чего и происходит процесс старения.

Что касается иммунологов и части геронтологов, которые пытались найти ответ на вопрос «Почему человек умирает?», то, с их точки зрения, с возрастом у человека усиливаются аутоиммунные явления на фоне снижения реакции клеток, что, по своей сути, ведет к тому, что иммунная система организма начинает «атаковать» свои же клетки.

Генетики, естественно, говорят о том, что вся проблема заключается в генах, в то время как медики утверждают, что смерть человека неизбежна из-за дефектов организма, которые накапливаются в течение всей жизни в человеке.

Закон природы

Благодаря ученым из США, которые проводили исследования этого вопроса, стало известно, что люди умирают в то время, когда находятся в «царстве Морфея», в основном из-за остановки дыхания. Так происходит в основном у людей пожилого возраста из-за потери клеток, которые контролируют процесс дыхания, отсылая сигналы организму, чтобы производить сокращение легких. В принципе, такая проблема может встречаться у массы людей, ее название - обструкционное апноэ, и эта проблема является главной Но такой причины смерти, как обструкционное апноэ, быть не может. Это обусловлено тем, что человек, испытывающий кислородное голодание (недостаточность), просыпается. А причиной смерти является центральное сонное апноэ. При этом следует отметить, что человек может даже проснуться, но все равно умереть из-за недостатка кислорода, который станет следствием инсульта или остановки сердца. Но, как было уже сказано ранее, этой болезни подвержены в основном люди старшего возраста. А ведь есть и те, которые умирают, так и не дожив до преклонного возраста. Поэтому возникает вполне резонный вопрос: почему люди умирают молодыми?

Смерть молодых

Начать стоит с того, что за последнее время примерно 16 миллионов девушек в возрастной категории от 15 до 19 лет становятся роженицами. При этом риски смерти младенцев намного выше, чем у тех девушек, которые пересекли 19-летний барьер. Эти проблемы обусловлены как физиологическими факторами, так и психологическими.

Не последней причиной является и неправильное питание, причем это обусловлено как ожирением, так и проблемами, связанными с анорексией.

Курение. Наркотики. Алкоголь

Что касается вредных привычек, таких как злоупотребление алкоголем, никотином и уж тем более наркотиками, то эта проблема с каждым годом затрагивает все более молодые слои населения, которые не только подвергают риску будущих детей, но и самих себя.

Но все-таки самой распространенной причиной смертности среди молодого населения являются непреднамеренные травмы. Причиной этого также могут быть алкоголь и наркотики, не считая юношеского максимализма, который нельзя сбрасывать со счетов. Поэтому до того момента, пока подростки не достигли совершеннолетия, вся ответственность за моральное и психологическое воспитание целиком и полностью лежит на родителях.

Что чувствует человек в момент наступления смерти?

На самом деле, вопрос об ощущениях человека после смерти волновал все человечество на протяжении всего существования, но только недавно стали с уверенностью говорить о том, что все люди в момент смерти переживают определенно одинаковые чувства. Это стало известно благодаря людям, которые пережили клиническую смерть. Большинство из них утверждали, что даже лежа на операционном столе, находясь в обездвиженном состоянии, они продолжали слышать, а иногда и видеть все происходящее вокруг. Это возможно благодаря тому, что мозг умирает в самую последнюю очередь, и происходит это в основном из-за недостатка кислорода. Конечно, есть и рассказы о туннеле, в конце которого яркий свет, но достоверности именно этой информации фактически нет.

В заключение

Углубившись в проблему и разобравшись в ней, можно с уверенностью дать ответ на вопрос: почему человек умирает? Достаточно часто люди задают себе подобные вопросы, но не стоит посвящать проблеме смерти всю свою жизнь, т. к. она настолько коротка, что нет времени тратить ее на познание тех проблем, к которым человечество еще не готово.

На протяжении предыдущего десятилетия основными болезнями, уносившими больше всего человеческих жизней, стали ишемическая болезнь сердца, инсульт, респираторные инфекции нижних дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких. Зожник приводит данные как изменилось человеческая смертность за 12 лет (по данным ВОЗ).

Кстати, мы уже публиковали (по данным в Великобритании), но в зависимости от уровня жизни причины смерти разительно отличаются.

От чего умирают люди. Самые распространенные причины смерти

Смертность от ВИЧ снизились - с 1,7 миллиона (3,2% всех случаев смерти в 2000 году) до 1,5 миллиона случаев смерти в 2012 году. Диарея более не входит в число 5 ведущих причин смерти, но все еще находится смертельной десятке - в 2012 году она привела к 1,5 миллионам случаев смерти.

От рака легких (наряду с раком трахеи и бронхов) в 2012 году умерло намного больше — 1,6 миллиона человек по сравнению с 1,2 миллиона человек в 2000 году. Аналогичным образом, смертность от диабета выросла в полтора раза — в 2012-м умерли 1,5 миллиона человек по сравнению 1 миллионом в 2000 году.

* ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

Как выросла или упала смертность от разных причин с 2000 по 2012 годы

Изменение основных причин смерти за 12 лет. Данные: ВОЗ

Основные причины смерти в зависимости от дохода

Понятно, что в разных странах в мире — разные причины смерти, и прежде всего это зависит от уровня развития страны в целом (и медицины, образования, уровня питания в частности). И разница в причинах смерти — разительная.

Например, если в бедных странах от диарею гибнет 53 человека на каждые 100 тысяч, то в богатых эта причина смерти вообще не входит в десятку.

Вот от чего умирают в бедных странах:

А вот от чего — в богатых:

В богатых странах 7 из 10 смертей приходятся на довольно возрастных людей — от 70 лет и старше. Люди умирают в основном от хронических заболеваний: сердечно-сосудистых заболеваний, рака, деменции, хронической обструктивной болезни легких или диабета.

В бедных странах почти 4 из каждых 10 случаев смерти приходятся на детей в возрасте до 15 лет, и только 2 из каждых 10 случаев смерти приходятся на лиц в возрасте 70 лет и старше. Люди умирают главным образом от инфекционных болезней: вместе взятые, инфекции нижних дыхательных путей, ВИЧ/СПИД, диарейные заболевания, малярия и туберкулез являются причиной почти трети всех случаев смерти в этих странах.

БЛИЦ ПО СМЕРТИ

Сколько вообще людей умирает каждый год в мире?
В 2012 году во всем мире по оценкам умерли 56 миллионов человек.

Являются ли сердечно-сосудистые заболевания главной причиной смерти в мире?
Да, в 2012 году от сердечно-сосудистых заболеваний умерли 17,5 миллиона человек, то есть 3 из каждых 10. Из этого числа 7,4 миллиона человек умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 миллиона людей — от инсульта.

Часто заявляется, что курение — главная причина смертности. Как употребление табака сказывается на этих причинах смерти?
Употребление табака является важной причиной возникновения многих наиболее смертоносных болезней в мире, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, хронических обструктивных болезней легких и рака легких. Всего от употребления табака умирает примерно 1 взрослый из 10 во всем мире. Курение часто является скрытой причиной заболевания, которое регистрируется в качестве причины наступления смерти.

Как изменилась ситуация за последнее десятилетие?
Ишемическая болезнь сердца, инсульт, инфекции нижних дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких по-прежнему были ведущими причинами смерти на протяжении прошлого десятилетия.

В 2012 году неинфекционные заболевания (НИЗ) стали причиной примерно 68% всех случаев смерти в мире по сравнению с 60% в 2000 году. Только от сердечно-сосудистых заболеваний в 2012 году умерло на 2,6 миллиона больше людей, чем в 2000 году.

От травм по-прежнему погибают 5 миллионов человек в год. При этом, несмотря на развитие технологий безопасности, от дорожных происшествий за последние 12 лет гибнет все больше людей: в 2012 году ежедневно погибали почти 3500 человек, это примерно на 600 человек больше, чем в 2000-м. Поэтому ДТП теперь входят в число 10 ведущих причин смерти в 2012 году.

Сколько в мире умирает детей и почему?
В 2012 году умерли 6,6 миллиона детей в возрасте до 5 лет, 99% этих случаев произошли в странах с низким и средним уровнем дохода. Дети умирают в основном от пневмонии, недоношенности, родовой асфиксии и диарейных заболеваний. Малярия оставалась серьезной причиной смерти в странах Африки к югу от Сахары, где от нее в этом регионе умерли почти 15% детей в возрасте до 5 лет.

Причины смерти во всем мире: общее представление

Представьте себе разнородную международную группу из 1000 человек, являющуюся репрезентативной выборкой женщин, мужчин и детей со всего мира, которые умерли в 2012 году.

Из этих 1000 человек:

133 человек - жители стран с низким уровнем дохода, 356 - стран со средне-низким уровнем дохода, 302 - стран со средне-высоким уровнем дохода и 209 - стран с высоким уровнем дохода.
153 человека - дети в возрасте до 15 лет, 412 - взрослые в возрасте 15-69 лет и 435 - взрослые в возрасте 70 лет и старше.
Причинами более половины (514) из этой 1000 случаев смерти явились бы следующие 10 патологий: