ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Гетероциклические соединения - это углеродные циклические соединения, в которых один или несколько атомов кольцевой системы являются отличными от углерода неметаллами (кислородом, азотом или серой). Как и карбоциклические соединения, гетероциклы можно подразделить на имеющие ароматический характер и продукты восстановления таких ароматических гетероциклов, которые аналогично алициклическим соединениям обнаруживают свойства и реакции, сходные со свойствами и реакциями алифатических соединений. Гетероциклы удобно классифицировать а) по числу атомов в кольце, б) по числу и природе гетероатомов. Ненасыщенные гетероциклы, обнаруживающие максимально ароматический характер, берутся в качестве ключевых представителей каждой циклической системы.
А. ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ
1. Один гетероатом
2. Два гетероатома
3. Три и более гетероатомов
Резонанс (см. "Резонанс" в начале разд. IV-3) пятичленных колец включает значительный вклад следующих структур:
Приобретенная таким путем энергия резонанса делает эти системы весьма устойчивыми к реакциям присоединения по двойным связям, и они вступают во многие типичные реакции ароматического замещения.
Б. ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ
1. Один гетероатом
2. Два гетероатома
В. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
Важные ряды соединений в каждом классе получают конденсацией гетероциклического кольца с одним или несколькими бензольными, например:
Гетероциклические системы широко распространены в природе, особенно в алкалоидах, растительных пигментах (антоцианины, флавоны), порфиринах (гемин, хлорофилл) и витаминах группы В (тиамин, рибофлавин, фолевая кислота).
Ниже рассмотрены подробнее некоторые гетероциклические соединения.
Г. ПРАКТИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Фуран, летучая жидкость, устойчивая к действию щелочей, но чувствительная к кислотам
Его легче всего получить декарбоксилированием пирослизевой кислоты (2,5-дикарбоксифурана), продукта пиролиза слизевой (тетрагидроксиадипиновой) кислоты. Наиболее общим методом получения фурановых производных является дегидратация g-дикетонов над хлоридом цинка:
Сухая перегонка пентоз HOCH2(CHOH)3CHO дает фурфурол (a-формилфуран). Фурфурол проявляет многие свойства ароматического альдегида. Так, подобно бензальдегиду, он вступает в реакцию Канниццаро и в бензоиновую конденсацию. Кумарон (бензофуран) (см. выше "Конденсированные гетероциклические системы") вместе с его гомологами содержится в каменноугольной смоле. Он имеет некоторую ценность для получения кумароновых смол, которые образуются при его обработке серной кислотой. Производные кумарона могут быть получены разложением дибромкумаринов щелочью:
или действием щелочи на о-гидрокси-b-хлорстирол, о-HO-C6H4-CH=CH-Cl. Кумароновая структура встречается во многих природных растительных веществах, которые являются мощными инсектицидами и ядами для рыб, например:
Тиофен (формулу см. выше, т. кип. 84° С) содержится в каменноугольной смоле и сопровождает бензол при ее фракционировании. Его можно удалить из бензола осаждением комплекса с ацетатом ртути, из которого при обработке соляной кислотой можно регенерировать тиофен. Серная кислота также удаляет его из бензола путем образования a-тиофенсульфокислоты. Производные тиофена можно получить следующими способами: 1) перегонкой янтарных кислот или g-кетокислот с P2S3:
2) перегонкой g-дикетонов с P2S5:
Тиофен и его гомологи очень устойчивы к окислению или восстановлению кольца. Реакции ароматического замещения (сульфирование, нитрование и т.д.) идут в a-положение. Тионафтен (бензотиофен) получают окислением о-меркаптокоричной кислоты красной кровяной солью (феррицианидом калия). Его 3-гидроксипроизводное, имеющее большое промышленное значение в химии красителей, получают действием уксусного ангидрида на о-карбоксифенилтиогликолевую кислоту о-HOOCC6H4-S-CH2COOH. Оно легко сочетается с солями диазония в положение 2, давая азокрасители, и конденсируется с альдегидами и кетонами, образуя тиоиндигоидные красители.
Пиррол (формулу см. выше), бесцветная, приятно пахнущая жидкость, содержащаяся в каменноугольной смоле, легко полимеризуется на воздухе. У него практически нет свойств основания, он устойчив к окислителям и щелочам, но легко полимеризуется в форме компонентов белков (пролин, триптофан), алкалоидов (никотин, атропин) и порфиринов (гемин, хлорофилл). Производные пиррола можно получить: 1) перегонкой сукцинимидов
С цинковой пылью; 2) нагреванием g-дикетонов с аммиаком; 3) нагреванием слизевой кислоты (см. выше) с аммиаком или первичными аминами; 4) одновременным восстановлением эквивалентных количеств b-кетоэфира и изонитрозокетона
Пирролы вступают в типичные реакции ароматического замещения в a-положение. Обработка реактивов Гриньяра превращает их в a-пиррилмагнийгалогениды
которые вступают в типичные реакции Гриньяра. Расширения кольца с образованием пиридиновой системы можно достичь: 1) обработкой хлороформом и этилатом натрия
2) пропусканием a-алкилпирролов через трубку, нагретую до красного каления
Восстановление путем каталитического гидрирования под давлением, хотя и медленно, ведет к пирролидинам:
Индол (бензопиррол; формулу см. в табл. 4, разд. III) содержится в каменноугольной смоле и эфирных маслах цветов апельсина и жасмина. Производные индола получают: 1) из о-аминофенилацетальдегида о-H2NC6H4CH2CH=O отщеплением воды; 2) нагреванием гидрохлоридов о-оў-диаминостильбенов:
3) из фенилгидразонов нагреванием с галогенидами меди или цинка
По своим реакциям индол похож на пиррол с тем исключением, что в реакциях замещения участвует b-положение. Заслуживают упоминания следующие производные индола: 1) скатол (b-метилиндол), вещество с неприятным запахом, присутствующее в экскрементах; 2) триптофан (b-(b-индолил)аланин), аминокислота, встречающаяся во многих белках; 3) гетероауксин (b-индолилуксусная кислота или 3-индолилуксусная кислота), фактор роста растений; 4) индиго
Оксазол (формулу см. выше) известен в чистом виде. Его производные можно получить конденсацией амидов с a-галогенокетонами:
или действием пентахлорида фосфора на ациламинокетоны:
Оксазолы - слабые основания, чувствительные к расщеплению сильными кислотами. Изоксазол
И его производные представляют меньший интерес. Они могут быть получены дегидратацией монооксимов b-дикетонов. Тиазол и его гомологи - слабые основания, в которых кольцо обнаруживает высокую устойчивость к окислению, восстановлению и действию сильных кислот
Тиазолы можно получить из a-ациламинокетонов действием P2S5, а также реакцией тиоамидов с a-галогенокетонами:
Сильные кислоты превращают тиазолы в соли (C3H3SN + HX (r) C3H3SNH+X-), которые устойчивы, но заметно гидролизуются в водных растворах. С алкилгалогенидами образуются N-замещенные соли тиазолия, содержащие четвертичный азот:
Наиболее важным природным соединением, содержащим тиазольное кольцо, является витамин B1 (тиамин). Ценный химиотерапевтический препарат сульфатиазол получают действием N-ацетилсульфанилхлорида на 2-аминотиазол с последующим удалением ацетильной группы гидролизом:
Имидазол (глиоксалин) и его гомологи
Получают из альдегидов, a-дикетонов и аммиака:
Их также можно приготовить взаимодействием амидинов
С a-галогенокетонами. Имидазолы - более сильные основания, чем пирролы. С алкилгалогенидами они дают N-алкилимидазолы. Эти вещества при пропускании через трубку при температуре красного каления изомеризуются в 2-алкилимидазолы; при взаимодействии со второй молекулой алкилгалогенида они превращаются в соли имидазолия, содержащие четвертичный азот
Действие реактивов Гриньяра RMgX на имидазолы ведет к соответствующим 2-имидазолилмагнийгалогенидам C3H3N2MgX, которые вступают в реакции, обычные для реактивов Гриньяра. Имидазольное кольцо встречается во многих природных соединениях, в том числе в аминокислоте гистидине (см. разд. IV-1.Б.4, "Аминокислоты"), алкалоидах группы пилокарпина и пуриновых основаниях. Пиразол и его производные - только синтетические соединения; кольцевая система пиразола
Не встречается в природе. Пиразолы получают взаимодействием гидразина с b-дикетонами:
или действием диазоалканов на ацетилен:
Реакция фенилгидразина с a,b-ненасыщенными кетонами или эфирами дает дигидропиразолы, или пиразолины:
Эти соединения легко окисляются в соответствующие пиразолы. Пиразольное кольцо очень устойчиво к окислению, восстановлению и действию сильных кислот. Пиразолиниевые соли, получаемые действием сильных кислот на пиразолины, нестойки и разлагаются в вакууме. Наиболее важный класс пиразолов - пиразолоны
получаемые действием гидразина и его производных на b-кетоэфиры, например,
Пиразолоны ведут себя как смесь трех таутомерных (т.е. находящихся в равновесии) форм, например:
1-Фенил-3-метилпиразол-5 является важным веществом. Окисление красной кровяной солью (феррицианидом калия) превращает его в индигоидный краситель пиразоловый голубой:
Метилирование (CH3I при 100° С) превращает его в жаропонижающий препарат антипирин (1-фенил-2,3-диметилпиразолон), 4-N-диметиламинопроизводное которого представляет собой аналогичное лекарственное средство амидопирин (пирамидон). Кольцевые системы с тремя и более гетероатомами не представляют практического интереса. Все они устойчивы к окислению, восстановлению и действию сильных кислот. Фуразаны получают дегидратацией диоксимов a-дикетонов. 1,2,3-Триазолы и тетразолы также относятся к этой группе соединений.
Энциклопедия Кольера. - Открытое общество . 2000 .
Смотреть что такое "ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ" в других словарях:
- (гетероциклы) органические соединения, содержащие циклы, в состав которых наряду с углеродом входят и атомы других элементов. Могут рассматриваться как карбоциклические соединения с гетерозаместителями (гетероатомами) в цикле. Наиболее… … Википедия
Органические соединения, содержащие в молекуле цикл, в состав которого наряду с атомами углерода входят атомы других элементов, чаще всего азота, кислорода, серы (т. н. гетероатомы). Природные гетероциклические соединения, напр., хлорофилл, гем,… … Большой Энциклопедический словарь
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - см. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ новые гербициды, из которых перспективны реглон и базагран. Они могут попадать в водоемы с поверхностным стоком и со сточными водами химической промышленности. Реглон и базагран представляют собой коричневые… … Болезни рыб: Справочник
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, обширный класс органич. соединений с циклическим строением молекул, в состав цикла к рых входят не только атомы углерода, но и атомы других элементов (гетероатомы). Известны циклические соединения, в к рых роль… … Большая медицинская энциклопедия
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, см. ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ … Научно-технический энциклопедический словарь
Органические соединения, содержащие в молекуле цикл, в состав которого наряду с атомами углерода входят атомы других элементов, чаще всего азота, кислорода, серы (так называемые гетероатомы). Природные гетероциклические соединения, например… … Энциклопедический словарь
Орг. соединения, молекулы к рых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или неск. атомов др. элементов (гетероатомов). Наиб. значение имеют Т. е., в цикл к рых входят атомы N, О, S. К ним относятся мн, алкалоиды, витамины,… … Химическая энциклопедия
- (см. гетеро... + циклический) органические соединения с циклическим (кольцевым) строением, в состав цикла которых входят атомы не только углерода, но и других элементов (азота, кислорода, серы и др.). Новый словарь иностранных слов. by EdwART,… … Словарь иностранных слов русского языка
Гетероциклы (от гетеро… (См. Гетеро...) и греч. kýklos круг), органические вещества, содержащие цикл, в состав которого, кроме атомов углерода, входят атомы других элементов (гетероатомы), наиболее часто N, О, S, реже Р, В, Si и др.… … Большая советская энциклопедия
- (от гетеро... и греч. kyklos круг, цикл) органич. соединения, содержащие в молекуле цикл, в состав к рого, кроме атомов углерода, входят атомы др. элементов (гетероатомы), чаще всего азота (см., напр., Пиридин), кислорода, серы, реже фосфора,… … Большой энциклопедический политехнический словарь
Книги
- Гетероциклические соединения с тремя и более гетероатомами. Учебное пособие , Миронович Людмила Максимовна. В учебном пособии излагаются основы химии гетероциклических соединений, имеющих в своем составе три и более гетероатома. Представлены основные способы полученияоксадиазолов, тиадиазо-лов,…
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Введение
1. Гетероциклические соединения
1.3 Нуклеофильность
1.5 Электрофильная реакция
1.6 Гетероциклы: Ферменты и витамины
1.7 Гетероциклы и медицина
2.4 Применение.Антибиотики в медицине
2.5 Пептидные антибиотики
Заключение
Список использованной литературы
Введение
В наше время большинство образованных людей хотя бы в общих чертах имеют представления о белках, жирах и углеводах и о роли этой триады веществ в процессах жизнедеятельности. Меньшая осведомленность проявляется в отношении так называемых гетероциклических соединений, или гетероциклов, значение которых в химии живого, однако, ничуть не меньше, а разнообразие проявлений даже заметно шире, чем у белков, жиров и углеводов. Гетероциклы, а конкретнее, некоторые производные пуринов и пиримидинов, играют фундаментальную роль в передаче наследственных признаков.
Антибиотики - это вещества, которые обладают токсическим свойством по отношению к другим микроорганизмам. Слово «антибиотик» в переводе с греческого означает «против жизни». Иными словами, антибиотики - это такие специфические продукты жизнедеятельности некоторых видов грибов, которые задерживают или полностью подавляют рост других видом микроорганизмов. Поэтому антибиотики принято считать токсинами бактерий и других микроорганизмов. (Ланчини, 2005)
По характеру действия антибиотики делятся на бактерицидные и бактериостатические. Бактерицидное действие характеризуется тем, что под влиянием антибиотика наступает гибель микроорганизмов. Достижение бактерицидного эффекта особенно важно при лечении ослабленных пациентов, а также в случаях заболевания такими тяжелыми инфекционными болезнями, как общее заражение крови (сепсис), эндокардит и др., когда организм не в состоянии самостоятельно бороться с инфекцией. Бактерицидным действием обладают такие антибиотики, как различные пенициллины, стрептомицин, неомицип, канамицин, ванкомицин, полимиксин.
При бактериостатическом действии гибель микроорганизмов не наступает, наблюдается лишь прекращение их роста и размножения. При устранении антибиотика из окружающей среды микроорганизмы вновь могут развиваться. В большинстве случаев при лечении инфекционных болезней бактериостатическое действие антибиотиков в совокупности с защитными механизмами организма обеспечивает выздоровление пациента.(Егоров, 2007 С.)
1.Гетероциклические соединения
Гетероциклические соединения (гетероциклы) -- органические соединения, содержащие циклы, в состав которых наряду с углеродом входят и атомы других элементов. Могут рассматриваться как карбоциклические соединения с гетерозаместителями (гетероатомами) в цикле. Наиболее разнообразны и хорошо изучены ароматические азотсодержащие гетероциклические соединения. Предельные случаи гетероциклических соединений -- соединения, не содержащие атомов углерода в цикле, например, пентазол.
1.2 Физико-химическая специфика гетероциклов
Во многих химических процессах, совершающихся в живых клетках, в той или иной форме участвуют различные гетероциклические соединения. Почему именно гетероциклы? - возникает вполне резонный вопрос. Чтобы ответить на него, надо хотя бы в общих чертах рассказать об основных физико-химических свойствах гетероциклов.
Первое, что следует отметить, это чрезвычайно широкий диапазон реакционной способности гетероциклов. В зависимости от рН среды они образуют анионы или катионы, одни охотно реагируют с положительно заряженными реагентами (электрофилами), другие с отрицательно заряженными (нуклеофилами); одни легко восстанавливаются, но трудно окисляются, другие, напротив, легко окисляются, но трудно восстанавливаются. Имеются и амфотерные гетероциклические системы, проявляющие одновременно все перечисленные свойства. Важное биохимическое значение имеет способность многих гетероциклов образовывать прочные комплексы с ионами металлов. Все эти проявления реакционной способности так или иначе связаны с распределением электронной плотности в гетероциклических молекулах.
Рассмотрим в качестве примера пиридин. Специфика пиридинового атома азота состоит в том, что он оттягивает на себя часть электронного облака молекулы. В результате атомы углерода, прежде всего находящиеся в орто- и пара-положениях, приобретают частичный положительный заряд. Дефицит электронной плотности на углеродном остове - характерное свойство всех гетероциклов, содержащих гетероатомы пиридинового типа. Их важнейшая особенность - легкость взаимодействия с отрицательно заряженными реагентами - нуклеофилами. Типичный пример - реакция пиридина с амидом натрия, в результате чего образуется 2-аминопиридин. (Кочеткова 1986)
Реакции замещения водорода при действии положительно заряженных реагентов для таких гетероциклов протекают очень трудно или не идут совсем. Однако электрофилы легко присоединяются к пиридиновому атому азота за счет его неподеленной пары электронов. Например, с кислотами и алкилгалогенидами пиридин образует соответственно соли пиридиния и N-алкилпиридиния. Пиридин выступает в подобных реакциях фактически как основание.
Известно, что введение в органическую молекулу электроноакцепторных групп вызывает понижение энергии молекулярных орбиталей. В результате соединения труднее отдают электроны (плохо окисляются), но зато легче присоединяют их (лучше восстанавливаются). Гетероатом пиридинового типа является акцептором электронов, из чего следует, что соответствующие гетероциклы должны быть склонны к легкому восстановлению. Это действительно так. Например, хлорид 1-бензил-3-карбамоилпиридиния восстанавливается до 1-бензил-3-карбамоил-1,4-дигидропиридина, который может быть окислен вновь до исходной соли.
Эта обратимая реакция лежит в основе действия множества природных катализаторов - ферментов, прежде всего тех, которые обеспечивают дыхательный процесс и аккумулирование энергии.
Противоположная ситуация имеет место в случае пиррола и других гетероциклов с гетероатомом пиррольного типа. В молекулах этих соединений на пять кольцевых атомов формально приходится шесть p-электронов. В результате кольцевые углеродные атомы имеют избыточный отрицательный заряд. Для таких гетероциклов уже не характерны реакции с нуклеофилами, но их взаимодействие с электрофилами протекает очень легко. Например, пиррол бромируется на холоду сразу до тетрабромпиррола, и эту реакцию трудно остановить на стадии монозамещения.
Гетероатом пиррольного типа практически лишен основных свойств. Напротив, для пиррола и других NH-гетероциклов характерно проявление кислотности. Так, при действии оснований они образуют N-анионы. Последние легко реагируют с различными электрофилами, что используется для получения разнообразных N-производных, например, 1-метилпиррола. Молекулярные орбитали в подобных гетероциклах имеют высокую энергию, поэтому они, в противоположность пиридину и его аналогам, трудно восстанавливаются, но легко окисляются. Так, контролируемым окислением пиррола и его N-замещенных можно получать полипирролы.
Соединения, содержащие одновременно гетероатомы пиррольного и пиридинового типа, соответственно проявляют амфотерные свойства. Показателен в этом отношении имидазол
Этот гетероцикл - один из самых распространенных, можно сказать ключевых, в живых организмах. Он входит в состав пуриновых оснований, витамина В 12 , многих ферментов. Биологические функции имидазола связаны с исключительным разнообразием и гибкостью его физико-химических свойств. Так, отщепляя протон, он превращается в анион, а присоединяя протон, - в катион имидазолия. Кислотно-основные свойства имидазола таковы, что в организме при рН=7 около половины его молекул находятся в форме катиона, другая половина - в виде нейтральных частиц. Еще одна особенность имидазола состоит в склонности к образованию межмолекулярных водородных связей как с себе подобными молекулами, так и с водой, аминокислотами, другими биомолекулами.
Водородные связи относятся к так называемым невалентным взаимодействиям. Хотя энергия одного невалентного взаимодействия на 1 - 2 порядка ниже энергии обычных ковалентных связей, именно невалентные взаимодействия и, прежде всего, водородные связи обеспечивают гибкость, быстроту и разнообразие биохимических процессов. Это объясняется множественностью межмолекулярных взаимодействий, которые, складываясь, становятся в химии живого определяющим фактором. Гетероциклические соединения с их полярностью, наличием неподеленных электронных пар, гетроатомов и связей N-H обладают уникальной способностью к невалентным взаимодействиям. В этой связи следует напомнить, что образование множества водородных связей между комплементарными парами оснований аденин-тимин и гуанин-цитозин обеспечивает достаточно прочное сцепление полинуклеотидных спиралей в молекулах двунитевых ДНК. (Шерстнев,1990)
1.3 Нуклеофильность
Нуклеофил в химии (лат. nucleus «ядро», др.-греч. цйлЭщ «любить») -- реагент, образующий химическую связь с партнером по реакции по донорно-акцепторному механизму, предоставляя электронную пару. Вследствие того, что нуклеофилы отдают электроны, они по определению являются основаниями Льюиса. В роли нуклеофилов теоретически могут выступать все ионы и нейтральные молекулы с неподеленной электронной парой.
Нуклеофил -- электроноизбыточный химический реагент, способный взаимодействовать с электронодефицитными соединениями (электрофилами). Примерами нуклеофилов являются анионы (Cl?, Br?, I?) и соединения с неподеленной электронной парой (NH 3 , H 2 O).
Так, для пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом (пиррольный тип), ароматический секстет электронов распределяется по пяти атомам цикла так, что ведёт к высокой нуклеофильности этих соединений. Для них характерны реакции электрофильного замещения, они весьма легко протонируются по пиридиновому азоту или углероду цикла, галогенируются и сульфируются в мягких условиях. Реакционная способность при электрофильном замещении убывает в ряду пиррол > фуран > селенофен > тиофен > бензол.
Введение гетероатомов пиридинового типа в пятичленные гетероциклы ведёт к снижению электронной плотности, нуклеофильности, и соответственно, реакционной способности в реакциях электрофильного замещения, то есть эффект аналогичен влиянию электроноакцепторных заместителей для производных бензола. Азолы реагируют с электрофилами подобно пирролам с одним или несколькими электроноакцепторными заместителями в кольце, а для оксазолов и тиазолов становится возможным лишь при наличии активирующих заместителей с +M-эффектом (амино- и гидроксигруппы).
Благодаря подвижности р-электронов, нуклеофильными свойствами обладают также молекулы, содержащие р-связи:CH 2 =CH 2 , CH 2 =CH-CH=CH 2 , C 6 H 6 и т.п.
Для шестичленных гетероциклов (пиридиновый тип) пониженная по сравнению с бензолом электронная плотность ведёт с пониженной нуклеофильности этих соединений: реакции электрофильного замещения идут в жёстких условиях. Так, пиридин сульфируется олеумом при 220--270 °C.
1.4 Нуклеофильность гетероатомов
Положение атома Электронная плотность
2 (альфа) 0.84
3 (бетта) 1.01
4 (гамма) 0.87
Соответственно, атаки электрофилов в этом случае направляются на пиридиновый атом азота. В качестве электрофилов могут выступать разнообразные алкилирующие и ацилирующие агенты (реакция кватернизиции с образованием соответствующих четвертичных солей) и пероксикислоты (с образованием N-оксидов).
Атом азота пиррольного типа значительно менее нуклеофилен -- алкилирование N-замещенных имидазолов идёт преимущественно по азоту пиридинового типа, однако, при депротонировании незамещённого пиррольного азота направление замещения обращается. Так, 4-нитроимидазол при метилировании в нейтральных условиях даёт в основном 1-метил-5-нитроимидазол, а в щелочных растворах (где субстратом является его депротонированная форма) главным продуктом реакции оказывается 1-метил-4-нитроимидазол.
Такое повышение нуклеофильности азота пиррольного типа при депротонировании типично для всех гетероароматических соединений, однако направление атаки электрофила зависит от степени диссоциации образующегося аниона: если индолил- и пирролилмагнийгалогениды подвергаются электрофильной атаке преимущественно по углероду, то соответствующие соли щелочных металлов будут реагировать в основном по атому азота. Подтверждением влияния диссоциации комплекса N-анион -- металл на направление реакции является обращения направления электрофильной атаки при реакции индолилмагнийгалогенидов с метилйодидом в ГМФТА вследствие промотируемой растворителем диссоциации магниевого комплекса.
1.5 Электрофильная реакция
Гетеролитич. р-ции орг. соед. с электроф. реагентами (электрофилами, от греч. elektron - электрон и phileo - люблю). К электрофилам относят ионы и молекулы, к-рые имеют достаточно низкую по энергии вакантную орбиталь (льюисовские к-ты) - Н +, D+, Li+, Alk+, AlAlk3, Hal+, BF3, SO3H+, NO+, NO+2 и др.- и при р-ции с субстратом акцептируют на нее оба связывающих электрона.
В основе Электофильной реакции лежит -электронодонорная способность олефинов, ацетиленов и ароматич. углеводородов по отношению к электрофилам, а также возможность передачи гетероатомами и простыми связями С - С и С - Н своих электронных пар.
Электрофильность гетероароматических соединений растёт при падении п-электронной плотности, то есть при увеличении числа гетероатомов и, при их равном числе, выше для шестичленных, по сравнению с пятичленными, гетероциклами. Так, для пирролов и индолов реакции нуклеофильного замещения атипичны, пиридин и бензимидазол аминируются амидом натрия, а 1,3,5-триазин быстро гидролизуется до формиата аммония уже в водном растворе.
1.6 Гетероциклы: Ферменты и витамины.
Как правило, ферменты представляют собой белки с большой молекулярной массой. В их состав часто входят несколько полипептидных цепей, переплетенных друг с другом за счет невалентных взаимодействий. Благодаря такой надмолекулярной организации молекула фермента приобретает объемную форму, на поверхности которой имеются всевозможные неровности: углубления, ниши, щели. В одной из таких неровностей расположена активная зона фермента, в которую, как ключ в замок, входит реагирующая молекула. Как и каждый хороший замок, фермент откликается только на свой "ключ", то есть на молекулы строго определенного вещества - субстрата. Поэтому каждый тип превращения в организме требует участия своего специфического фермента.
В состав активных центров многих ферментов входят остатки гетероциклических соединений, в частности пиридина и имидазола. Имидазольный фрагмент входит в состав аминокислоты гистидина. Наряду с индолсодержащей аминокислотой триптофаном, это одна из наиболее важных природных аминокислот гетероциклического ряда.
Благодаря уникальным кислотно-основным свойствам, имидазольное кольцо может катализировать присоединение нуклеофилов к карбонильной группе. Эта реакция - одна из важнейших как в лабораторной практике, так и в живой природе.
Наряду с чисто белковыми ферментами, существует множество ферментов, в состав которых входит и небелковая часть, называемая коферментом. Большинство последних - производные азотистых гетероциклов: пиридина, пиримидина, тиазола и др. Многие коферменты не могут быть синтезированы в организмах человека и животных, поэтому они должны поступать с пищей. Готовые коферменты или их близкие химические предшественники называются витаминами. (Солдатенков 2001)
1.7 Гетероциклы и медицина
гетероцикл микроорганизм антибиотик резистентность
Мало кто из нас обходится в течение дня без чашки чая или кофе, Их бодрящий эффект вызывают присутствующие в листьях чая и в плодах кофе алкалоиды пуриновой группы - кофеин, теобромин и теофиллин. Все они являются стимуляторами центральной нервной системы, повышают жизнедеятельность тканей, усиливают общий обмен веществ. Теофиллин и теобромин применяются в медицине, как сосудорасширяющие средства, а также диуретики. Разумеется, их готовят сейчас синтетическим путем.
Двадцатый век называют иногда веком Великой лекарственной революции. Одним из ее ярких символов, безусловно, следует считать b-лактамные антибиотики - пенициллин и цефалоспорин, спасшие миллионы человеческих жизней. Оба они также являются производными гетероциклических соединений.
В последние годы наметился прорыв в решении такой сложной задачи, как создание эффективных противовирусных препаратов. В 1988 году американским ученым Г. Эллион и Дж. Хитчингсу была присуждена Нобелевская премия за создание ацикловира - первого высокоэффективного препарата против герпесных вирусных инфекций. Несколько ранее те же ученые получили и внедрили в клиническую практику азидотимидин, применяемый как средство против СПИДа. В связи с тем, что действие ацикловира и азидотимидина направлено на генетический аппарат вирусов, неудивительно, что оба препарата относятся к пуринам и пиримидинам.
Успехи в борьбе с инфекционными заболеваниями отодвинули их, как основную причину смертности, на третье место. В то же время на два первых места вышли сердечно-сосудистые и раковые заболевания. Вместе с расстройствами нервной системы, распространенными также чрезвычайно широко, их часто называют болезнями ХХ века. Современная революция в психофармакологии началась еще в 50-е годы с производных одного из гетероциклов - фенотиазина. Классическим и, пожалуй, самым ярким их представителем является хлорпромазин (аминазин). Только в США применение хлорпромазина за короткое время позволило высвободить несколько миллионов больничных коек, занятых людьми с различными психическими расстройствами. В 60-е годы в клиническую практику была введена другая группа успокаивающих препаратов, также относящаяся к гетероциклам. Речь идет о производных 1,4-бензодиазепина. Наиболее известные из них - диазепам, нитразепам, феназепам и др. За короткое время по количеству потребляемых таблеток они стали одними из самых распространенных в мире лекарств.
Точно так же в ряду сердечно-сосудистых препаратов в последние годы на первых местах обосновались производные 1,4-дигидропиридина, например, фенигидин. Распространенным противораковым средством является 5-фторурацил (Иванский, 1978)
2. Антибиотики и их воздействия на микроорганизмы
История антибиотиков началась с открытия, сделанного английским учёным-бактериологом Александром Флемингом. 15 сентября 1928 года, когда в ходе многолетнего исследования, посвященного изучению борьбы человеческого организма с бактериальными инфекциями, ученый проводил рядовой эксперимент, он столкнулся с интересным явлением. У него в лаборатории была большая коллекция различных микробов, растущих в чашках Петре на питательной среде. Его внимание привлекла одна из чашек, на краю которой появилась плесень, а все колонии микроорганизмов, находившиеся поблизости погибли. У Флеминга возникла мысль, что плесень распространяет вокруг себя некое вещество, способное убивать микробов. Он начал специально вносить эту плесень в чашки с колониями микробов. Вскоре им было установлено, что эта плесень действительно обладает антимикробным свойством. Вещество, выделяемое плесневелым грибком, он назвал пенициллином. В то время пенициллин не был выделен в чистом или концентрированном виде, а сама плесень производила слабое действие, и применять её было очень неудобно.
В течение 1930-х годов предпринимались безуспешные попытки улучшить качество пенициллина и других антибиотиков, научившись получать их в достаточно чистом виде. И только в 1938 году двум ученым Оксфордского университета, Говарду Флори и Эрнсту Чейну, удалось выделить чистую форму пенициллина, который начал применяться в 1941 году, а уже в 1943 году, в связи с большими потребностями в медикаментах во время Второй мировой войны, началось массовое производство этого лекарства.
В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну за их работу была присуждена Нобелевская премия.
Благодаря пенициллину и другим антибиотикам было спасено бесчисленное количество жизней. Кроме того, пенициллин стал первым лекарством, на примере которого было замечено возникновение устойчивости микробов к антибиотикам. (Гудман, 1977)
Антибиотики в зависимости от концентрации могут задерживать рост чувствительных микроорганизмов (бактериостатическое действие), вызывать их гибель (бактерицидное действие) или растворять их (литическое действие). Без антибиотиков не обойтись при остром пиелонефрите, пневмониях, отите, осложненном гайморите, абсцессах, сепсисе, хламидиозе, инфекционном эндокардите и других весьма серьезных заболеваниях. Часто антибиотики назначают людям после хирургических операций. Однако все антибиотики обладают разным спектром действия. Например, пенициллин эффективен при пневмонии, вызванной стафилококковой инфекцией, а при воспалении легких, причина которого микоплазма, он не даст никакого результата.
Антибиотики пришли в нашу жизнь как избавление от инфекций, мучивших человечество тысячи лет. Однако, после появления новых мощных препаратов, заговорили об их вреде. В процессе совершенствования препаратов выяснилось, что лекарство убивает лишь чувствительных к нему бактерий. Самые сильные из них выживают, причем в их клетках происходит мутация. Получается, что каждый день пополняется армия супермикробов, устойчивых к антибиотикам. Выяснилось, что при длительном применении антибиотики "заодно" убивают и полезную микрофлору желудочно-кишечного тракта, способствуют появлению дисбактериоза кишечника, токсического поражения печени, почек и др. У многих людей на них развивается аллергия. Однако без антибиотиков сегодня не обойтись, они по-прежнему являются «центровыми» в преодолении сепсиса, интоксикации, туберкулеза. Пока не существует других препаратов, способных так мощно и быстро справиться с инфекцией, угрожающей жизни. Ученые создают все новые препараты, рассчитанные на новые штаммы.
А чтобы антибиотики не приносили вред, их нельзя принимать длительно и тем более "назначать" себе самостоятельно, их обязательно должен назначать врач. Правильно и с наименьшим риском для здоровья подобрать антибиотик врачу помогает анализ - посев крови, мочи или мокроты на чувствительность к препарату. Кроме того, существуют препараты, которые принимаются параллельно с антибиотиками в качестве прикрытия. Например, супрастин, тавегил и другие противогистаминные средства позволяют заметно снизить риск развития аллергии. Бификол или ацилакт почти на нет сводят вероятность появления дисбактериоза кишечника. К тому же, зависимость от антибиотиков никогда не формируется. А сгладить негативное действие антибиотиков на организм и восстановить микрофлору помогают бифидобактерии, содержащиеся в кисломолочных продуктах и современные препараты-пробиотики.
2.2 Гетероциклические антибиотики
Антибиотики (от анти- против и греч. bеоs - жизнь), вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами и подавляющие рост бактерий и других микробов, а также вирусов и клеток. Многие антибиотики способны убивать микробов. Иногда к антибиотики относят также антибактериальные вещества, извлекаемые из растительных и животных тканей. Каждый антибиотики характеризуется специфическим избирательным действием только на определённые виды микробов. В связи с этим различают антибиотики с широким и узким спектром действия. Первые подавляют разнообразных микробов (например, тетрациклин действует как на грамположительных, так и на грамотрицательных бактерий, а также на риккетсий); вторые - лишь микробов какой-либо одной группы (например, эритромицин и олеандомицин подавляют лишь грамположительные бактерии). В связи с избирательным характером действия некоторые антибиотики способны подавлять жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов в концентрациях, не повреждающих клеток организма хозяина, и поэтому их применяют для лечения различных инфекционных заболеваний человека, животных и растений. Микроорганизмы, образующие антибиотики, являются антагонистами окружающих их микробов-конкурентов, принадлежащих к другим видам, и при помощи антибиотики подавляют их рост. Мысль об использовании явления антагонизма микробов для подавления болезнетворных бактерий принадлежит И.И. Мечникову, который предложил употреблять молочнокислые бактерии, обитающие в простокваше, для подавления вредных гнилостных бактерий, находящихся в кишечнике человека. До 40-х гг. 20 в. антибиотики, обладающие лечебным действием, не были выделены в чистом виде из культур микроорганизмов. Первым таким антибиотики был тиротрицин, полученный американским учёным Р. Дюбо (1939) из культуры почвенной споровой аэробной палочки Bacillus brevis. Сильное лечебное действие тиротрицина было установлено в опытах на мышах, зараженных пневмококками. В 1940 английские учёные Х. Флори и Дж. Чейн, работая с пенициллином, образуемым плесневым грибом Penicillium notatuip, открытым английским бактериологом Флемингом в 1929, впервые выделили пенициллин в чистом виде и обнаружили его замечательные лечебные свойства. В 1942 советские учёные Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцикова получили из культуры почвенных бактерий грамицидин С, а в 1944 американский учёный З. Ваксман получил стрептомицин из культуры актиномицета Streptomyces griseus. Описано около 2000 различных антибиотики из культур микроорганизмов, но лишь немногие из них (около 40) могут служить лечебными препаратами, остальные по тем или иным причинам не обладают химиотерапевтическим действием. Антибиотики можно классифицировать по их происхождению (из грибов, бактерий, актиномицетов и др.), химической природе или по механизму действия. Антибиотики из грибов. Важнейшее значение имеют антибиотики группы пенициллина, образуемые многими расами Penicillium notatum, P. chrysogenum и другими видами плесневых грибов. Пенициллин подавляет рост стафилококков в разведении 1 на 80 млн. и мало токсичен для человека и животных. Он разрушается энзимом пенициллиназой, образуемой некоторыми бактериями. Из молекулы пенициллина было получено её "ядро" (6-аминопенициллановая кислота), к которому затем химически присоединили различные радикалы. Так, были созданы новые «полусинтетические» пенициллины (метициллин, ампициллин и др.), не разрушаемые ценициллиназой и подавляющие некоторые штаммы бактерий, устойчивые к природному пенициллину. Другой антибиотик - цефалоспорин С - образуется грибом Cephalosporium. Он обладает близким к пенициллину химическим строением, но имеет несколько более широкий спектр действия и подавляет жизнедеятельность не только грамположительных, но и некоторых грамотрицательных бактерий. Из «ядра» молекулы цефалоспорина (7-аминоцефалоспорановая кислота) были получены его полусинтетические производные (например, цефалоридин), которые нашли применение в медицинской практике. Антибиотик гризеофульвин был выделен из культур Penicillium griseofulvum и других плесеней. Он подавляет рост патогенных грибков и широко используется в медицине антибиотики из актиномицетов весьма разнообразны по химической природе, механизму действия и лечебным свойствам. Ещё в 1939 советские микробиологи Н. Красильников и И. Кореняко описали антибиотик мицетин, образуемый одним из актиномицетов. Первым антибиотиком из актиномицетов, получившим применение в медицине, был стрептомицин, подавляющий наряду с грамположительными бактериями и грамотрицательными палочки туляремии, чумы, дизентерии, брюшного тифа, а также туберкулёзную палочку. Молекула стрептомицина состоит из стрептидина (дигуанидиновое производное мезоинозита), соединённого глюкозидной связью со стрептобиозамином (дисахаридом, содержащим стрентозу и метилглюкозамин). Стрептомицин относится к антибиотикам группы воднорастворимых органических оснований, к которой принадлежат также антибиотики аминоглюкозиды (неомицин, мономицин, канамицин и гентамицин), обладающие широким спектром действия. Часто используют в медицинской практике антибиотики группы тетрациклина, например хлортетрациклин (ауреомицин, биомицин) и окситетрациклин (террамицин). Они обладают широким спектром действия и наряду с бактериями подавляют риккетсий (например, возбудителя сыпного тифа). Воздействуя на культуры актиномицетов, продуцентов этих антибиотиков, ионизирующей радиацией или многими химическими агентами, удалось получить мутанты, синтезирующие антибиотики с измененным строением молекулы (например, деметилхлортетрациклин антибиотик хлорамфеникол-левомицетин), обладающий широким спектром действия, в отличие от большинства других антибиотиков, производят в последние годы путём химического синтеза, а не биосинтеза. Другим таким исключением является противотуберкулёзный антибиотик циклосерин, который также можно получать промышленным синтезом. Остальные антибиотики производят биосинтезом. Некоторые из них (например, тетрациклин, пенициллин) могут быть получены в лаборатории химическим синтезом; однако этот путь настолько труден и нерентабелен, что не выдерживает конкуренции с биосинтезом. Значительный интерес представляют антибиотики макролиды (эритромицин, олеандомицин), подавляющие грамположительные бактерии, а также антибиотики полиены (нистатин, амфотерицин, леворин), обладающие противогрибковым действием. Известны антибиотики, образуемые актиномицетами (см. Актиномицины), которые оказывают подавляющее действие на некоторые формы злокачественных новообразований и применяются в химиотерапии рака, например актиномицин (хризомаллин, аурантин), оливомицин, брунеомицин, рубомицин С. Интересен также антибиотик гигромицин В, обладающий противогельминтным действием. Антибиотики из бактерий в химическом отношении более однородны и в подавляющем большинстве случаев относятся к полипептидам. В медицине используют тиротрицин и грамицидин С из Bacillus brevis, бацитрацин из Bac. subtilis и полимиксин из Bac. polymyxa. Низин, образуемый стрептококками, не применяют в медицине, но употребляют в пищевой промышленности в качестве антисептика, например при изготовлении консервов. Антибиотические вещества из животных тканей. Наиболее известны среди них: лизоцим, открытый английским учёным Флемингом (1922); это энзим - полипептид сложного строения, который содержится в слезах, слюне, слизи носа, селезёнке, лёгких, яичном белке и др., подавляет рост сапрофитных бактерий, но слабо действует на болезнетворных микробов; интерферон - также полипептид, играющий важную роль в защите организма от вирусных инфекций; образование его в организме можно повысить с помощью специальных веществ, называемых интерфероногенами. Антибиотики могут быть классифицированы не только по происхождению, но и разделены на ряд групп на основе химического строения их молекул. Такая классификация была предложена советскими учёными М. М. Шемякиным и С. Хохловым: антибиотики ациклического строения (полиены нистатин и леворин); алициклического строения; антибиотики ароматического строения; антибиотики - хиноны; антибиотики - кислородсодержащие гетероциклические соединения (гризеофульвин); антибиотики - макролиды (эритромицин,олеандомицин); антибиотики- азотсодержащие гетероциклические соединения (пенициллин); антибиотики - полипептиды или белки; антибиотики - депсипептиды. Третья возможная классификация основана на различиях в молекулярных механизмах действия антибиотиков. Например, пенициллин и цефалоспорин избирательно подавляют образование клеточной стенки у бактерий. Ряд антибиотиков избирательно поражает на разных этапах биосинтез белка в бактериальной клетке; тетрациклины нарушают прикрепление транспортной рибонуклеиновой кислоты (РНК) к рибосомам бактерий; макролид эритромицин, как и линкомицин, выключает передвижение рибосомы по нити информационной РНК; хлорамфеникол повреждает функцию рибосомы на уровне фермента пептидилтранслоказы; стрептомицин и аминоглюкозидные антибиотики (неомицин, канамицин, мономицин и гентамицин) искажают «считывание» генетического кода на рибосомах бактерий. Другая группа антибиотиков избирательно поражает биосинтез нуклеиновых кислот в клетках также на различных этапах: актиномицин и оливомицин, вступая в связь с матрицей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), выключают синтез информационной РНК; брунеомицин и митомицин реагируют с ДНК по типу алкилирующих соединений, а рубомицин - путём интеркаляции. Наконец, некоторые антибиотики избирательно поражают биоэнергетические процессы: грамицидин С, например, выключает окислительное фосфорилирование.
2.3 Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам
Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам - важная проблема, определяющая правильный выбор того или иного препарата для лечения больного. В первые годы после открытия пенициллина около 99% патогенных стафилококков были чувствительны к этому антибиотики; в 60-е гг. к пенициллину остались чувствительны уже не более 20-30%. Рост устойчивых форм связан с тем, что в популяциях бактерий постоянно появляются устойчивые к антибиотики мутанты, обладающие вирулентностью и получающие распространение преимущественно в тех случаях, когда чувствительные формы подавлены антибиотики С популяционно-генетической точки зрения, этот процесс обратим. Поэтому при временном изъятии данного антибиотики из арсенала лечебных средств устойчивые формы микробов в популяциях вновь заменяются чувствительными формами, которые размножаются более быстрым темпом. Промышленное производство антибиотики ведётся в ферментерах, где продуцирующие антибиотики микроорганизмы культивируются в стерильных условиях на специальных питательных средах. Большое значение при этом имеет селекция активных штаммов, для чего предварительно используются различные мутагены с целью индукции активных форм. Если исходный штамм продуцента пенициллина, с которым работал Флеминг, образовывал пенициллин в концентрации 10 ЕД/мл, то современные продуценты образуют пенициллин в концентрации 16000 ЕД/мл. Эти цифры отражают прогресс технологии. Синтезированные микроорганизмами антибиотиков извлекают и одвергают химической очистке. Количественное определение активности антибиотиков проводят микробиологическими (по степени антимикробного действия) и физико-химическими методами.
Продуценты, химическая природа и спектр действия важнейших антибиотиков.
2.4 Применение. Антибиотики в медицине.
В клинике применяют около 40 антибиотиков, не оказывающих вредного действия на организм человека. Для достижения лечебного действия необходимо поддержание в организме так называемых терапевтических концентраций, особенно в очаге инфекции. Повышение концентрации антибиотики в организме более эффективно, но может осложниться побочными действиями препаратов. При необходимости усилительное действие антибиотика можно применять несколько антибиотиков (например, стрептомицин с пенициллином), а также эфициллин (при воспалении лёгких) и другие лекарственные средства (гормональные препараты, антикоагулянты и др.). Сочетания некоторых антибиотиков оказывают токсическое действие, и поэтому их комбинации применять нельзя. Пенициллинами пользуются при сепсисе, воспалении лёгких, гонорее, сифилисе и др. Бензилпенициллин, экмоновоциллин (новокаиновая соль пенициллина с экмолином) эффективны против стафилококков; бициллины-1, -3 и -5 (дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина) используют для профилактики ревматических атак. Ряд антибиотиков - стрептомицина сульфат, паскомицин, дигидрострептомицинпаскат, пантомицин, дигидрострептомицинпантотенат, стрептомицин-салюзид, а также циклосерин, виомицин (флоримицин), канамицин и рифамицин - назначают при лечении туберкулёза. Препараты синтомицинового ряда используют при лечении туляремии и чумы; тетрациклины - для лечения холеры. Для борьбы с носительством патогенных стафилококков применяют лизоцим с экмолином. Полусинтетические пенициллины с широким спектром действия - ампициллин и гетациллин - задерживают рост кишечной, брюшнотифозной и дизентерийной палочек. Длительное и широкое применение антибиотиков вызывало появление большого количества устойчивых к ним патогенных микроорганизмов. Практически важно возникновение устойчивых микробов одновременно к нескольким антибиотикам - перекрёстная лекарственная устойчивость. Для предупреждения образования устойчивых к антибиотикам форм периодически заменяют широко применяющиеся антибиотики и никогда не применяют их местно на раневые поверхности. Заболевания, вызванные устойчивыми к антибиотикам стафилококками, лечат полусинтетическими пенициллинами (метициллин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), а также эритромицином, олеандомицином, новобиоцином, линкомицином, лейкоцином, канамицином, рифамицином; против стафилококков, устойчивых ко многим антибиотикам, применяют шинкомицин и йозамицин. Кроме устойчивых форм, при применении антибиотиков (чаще всего стрептомицина) могут появляться и так называемые зависимые формы (микроорганизмы, развивающиеся только в присутствии антибиотика). При нерациональном использовании антибиотиков активизируются патогенные грибы, находящиеся в организме, что приводит к кандидозу. Для профилактики и лечения кандидозов употребляют антибиотики нистатин и леворин. В некоторых случаях при лечении антибиотиками развиваются побочные явления. Пенициллин при длительном применении в больших дозах оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, стрептомицин - на слуховой нерв, и т. п. Эти явления ликвидируют уменьшением доз. Сенсибилизация (повышенная чувствительность) организма может проявляться независимо от дозы и способа введения антибиотика и выражаться в обострении инфекционного процесса (поступление в кровь больших количеств токсинов вследствие массовой гибели возбудителя), в рецидивах заболевания (в результате подавления иммунобиологических реакций организма), суперинфекции, а также аллергических реакциях. Получение солей из антибиотики позволило преодолеть специфическую токсичность некоторых антибиотики Например, пантотеновая соль стрептомицина - пантомицин, не отличаясь от стрептомицина терапевтическим действием, хорошо влияет на больных, не переносящих стрептомицина. Значительно менее токсичной, чем стрептомицин, оказалась и аскорбиновокислая соль дигидрострептомицина. Если при применении пенициллинов развивается аллергия, применяют антибиотики цефалоспорин. При лечении антибиотиками необходимо одновременно вводить витамины, питание должно быть богато белками, т. к. стрептомицин снижает в организме количество пантотеновой кислоты (витамин B3), фтивазид и циклосерин - витаминаB6.
2.5 Пептидные антибиотики
Пептидные антибиотики, антимикробные соединения, в молекулах которых имеются пептидные связи. В химическом отношении это весьма разнородная группа веществ, большинство из которых-цикличны или линейные олиго- и полипептиды, содержащие заместители непептидной природы (остатки жирных кислот, алифатических аминов и спиртов, гидроксикислот, а также Сахаров и гетероциклов).
Различают пять основные видов пептидных антибиотиков: 1) производные аминокислот (например, циклосерин, b-лактамные антибиотики)и дикетопиперазина (глиотоксин, ф-ла I); 2) гомомерные пептиды-линейные (грамицидин А, II) и циклические (бацитрацин А, III (здесь и ниже буквы греч. алфавита показывают положение аминогрупп, которые участвуют в образовании связей); виомицин, IV; капреомицин 1-А, V), а также олиго-пептиды (нетропсин, VI; дистамицин, VII); 3) гетеромерные пептиды (например, полимиксины В, E и M, ф-лы соотв. VIII, IX и X; R = 6-метилоктаноил (B1, E1 и M1) или изооктаноил (В2, E2 и M2); Dab -2,4-диаминомасляная к-та), в т.ч. хелато-образующие (блеомицины); 4) пептолиды-хромопептолиды (актиномицины), липопептолиды (стендомицин, XI; здесь и ниже буквы Me перед латинскими обозначениями аминокислот, кроме Pro, указывают на наличие в них метильной группы у атома N; МеРго 4-метилпролин), гетеропептолиды (микамицин В, XII; стафиломицин S, XIII), простые пептолиды (гризелимицин A, XIV) и депсипептиды (валиномицин; см. Ионофоры); 5) макромолекулярные пептиды полипептиды (низин, XV; сульфидные мостики связывают b-С-атомы Ala и Abu), белки (неокарциностатин, содержащий 109 аминокислотных остатков), протеиды (аспарагиназа, лизостафнин с мол. м. 32000).
Гомо- и гетеромерные пептиды, пептолиды имеют ряд характерных особенностей, которые отличают их от обычных полипептидов и белков: а) низкое содержание некоторых простых аминокислот (аргинин, гистидин, метионин), наличие аминокислот D-конфигурации и аминокислот необычной структуры (серосодержащих, сложных гетероциклич., ненасыщенных, N-метилированных, имино-, b- и g-аминокислот, производных пролина); б) наличие в составе молекул заместителей непептидной природы; в) преимущественно циклические или линейноциклические, структура без свобных карбокси- и аминогрупп; циклизация между собственно аминокислотными радикалами с образованием тиазолинов, оксазолинов и других гетероциклических структур. Кроме того, пептидные антибиотики, как правило, устойчивы к действию гидролаз, хотя некрые из них (полимиксины, блеомицины) чувствительны к аминоацилазам и пептидазам микробного и растительного происхождения.
Пептидные антибиотики продуцируются в виде смеси родственных соединений, отличающихся друг от друга одним или несколькими аминокислотными остатками или вариациями в строении компонентов непептидной природы. Продуцентами являются различные виды актиномицетов, бактерий и грибов. Биосинтез пептидов и депсипептидов осуществляется без участия рибосом и РНК с помощью специфических ферментных комплексов-синтетаз антибиотиков, содержащих всю необходимую информацию. Для ряда пептидных антибиотиков выяснен молекулярный механизм биосинтеза или установлен состав синтетаз. В процессе полимеризации или после образования пептидной цепи происходит циклизация молекулы и модификация отдельных аминокислот. Биосинтез макромолекулярных пептидных антибиотиков (в частности, низина) происходит на рибосомах в следствии модификацией белка-предшественника.
Пептидные антибиотики имеют разнообразные биологические свойства. Среди них встречаются ингибиторы синтеза клеточной стенки (бацитрацин А) и синтеза липопротеидов наружной мембраны грамотрицательных бактерий (бицикломицин), ингибиторы репликации и транскрипции (актиномицин D, блеомицины) и синтеза белка (виомицин), ингибиторы функционирования клеточной мембраны (полимиксины, грамицидин, валиномицин), антиметаболиты (аланозин, циклосерин). Пептидные антибиотики обладают высокой антибиотические активностью в отношении грамположительные (бацитрацин А) и грамотрицательные (полимиксины) бактерий, а также микобактерий (капреомицин 1-А, виомицин). Ряд антибиотиков проявляют противоопухолевую (актино-мицины, аспарагиназа) и противогрибковую активность; дистамицин весьма активен в отношении вирусов.
Пептидные антибиотики широко применяют в ветеринарии (микамицин В, нетропсин), в качестве кормовых добавок (бацитрацин А, стафиломицины), как консерванты (низин), в биохимических исследованиях (валиномицин, грамицидины, актиномицины). Использование пептидных антибиотиков в терапии довольно ограниченно из-за нежелательных побочных эффектов, в частности нефротоксичности. Широко применяют лишь полимиксины В, E и M, нек-рые противоопухолевые (блеомицин A2, актиномицин D, аспарагиназа) и противотуберкулезные препараты (циклосерин, виомицин, капреомицин 1-А, лизостафнин). Пептидные антибиотики, однако, вытесняются из медецинской практики менее токсичными антибиотиками.
3. Проблема лекарственной устойчивости микрооргонизмов
Устойчивость к противомикробным препаратам - это не новая проблема, но она становится всё более опасной. Мы живём в эпоху зависимости от антибиотиков и других противомикробных препаратов для лечения таких болезней, как, например, ВИЧ/СПИД, которые несколько лет назад были бы смертельными. Когда появляется к ним устойчивость микроорганизмов, известная как лекарственная устойчивость, эти лекарства становятся неэффективными.
В настоящее время лекарственная устойчивость микроорганизмов -- не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же высоком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков -- возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний -- довольно часто выделяются штаммы, одновременно устойчивые к нескольким препаратам (5--10 и более).
Среди микроорганизмов -- возбудителей острых кишечных инфекций до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устойчивых сразу к нескольким антибиотикам.
В основе развития лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.
Существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивыё к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, например, устойчивость к пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы.
Такие бактерии являются природными банками (хранилищами) генов лекарственной устойчивости.
Как известно, мутации, в том числе по признаку лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в среде, содержащей антибиотики, которые становятся селективным фактором, способствующим отбору устойчивых мутантов, получающим определенные преимущества.
Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков -- отбор и закрепление их в биоценозах.
Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.(Аксенова, 2003)
3.2 Биохимическая основа резистентности
Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:
1) энзиматическая инактивация антибиотиков -- осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогли-козидов и левомицетина;
2) изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину;
3) изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз - к рифампицину.
У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности. В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика. Так, цефалоспорины 1-гопоколения устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз, норазрушаются бета-лактамазамиграм-отрицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4-го поколения иимипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамази 1грам-положительных, и грам-отрицательных микроорганизмов.
3.3 Борьба с лекарственной устойчивостью
Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микроорганизмов к химио-препаратам,cyществует несколько путей:
1) в первую очередь -- соблюдение принципов рациональной химиотерапии;
2) создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например созданная в последнее время группа химиопрепаратов -- фторхинолоны) и мишенями;
3) постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков);
4) комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков совместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).
Заключение
Логично ожидать, что при такой значимости гетероциклов в химии живого они должны были найти применение и в медицине. Это действительно так. По данным на начало 90-х годов, из 1070 наиболее широко применяемых синтетических лекарственных препаратов 661 (62 %) относились к гетероциклам.
Еще задолго до развития фармацевтической химии люди лечили болезни, используя гетероциклические соединения из природной аптеки: листья, плоды и кору деревьев, корни и стебли трав, вытяжки из насекомых и т.д. Вероятно, ни о каком другом природном соединении не сложено столько историй, как о хинине. Хинин - один из представителей многочисленного семейства алкалоидов - азотсодержащих органических соединений преимущественно растительного происхождения. Почти все алкалоиды являются производными азотистых гетероциклов. Хинин сыграл историческую роль в борьбе с малярией. Примером другого алкалоида является папаверин, который используют в медицине как спазмолитическое и сосудорасширяющее средство.
Подобные документы
Антибиотики: сущность, механизм действия и классификация. Антагонизм в мире микроорганизмов. Применение антибиотиков в сельском хозяйстве. Антибиотикорезистентность как феномен устойчивости штамма возбудителей инфекции к действию лекарственных препаратов.
курсовая работа , добавлен 09.05.2013
Антибиотики как вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов, их классификация по группам, разновидности и сферы действия. Принципы комбинированного применения антибиотиков, схема их назначения и оценка практической эффективности.
презентация , добавлен 30.03.2011
Классификация антибиотиков по спектру биологического действия. Свойства бета-лактамных антибиотиков. Бактериальные осложнения при ВИЧ-инфекции, их лечение. Природные соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия.
реферат , добавлен 20.01.2010
Классификация гетероциклических соединений. Общее понятие и свойства алканоидов. История применения растений, содержащих алкалоиды. Ф. Сертюрнер - немецкий аптекарь, выделивший морфин из опиума. Биологическая роль и применение алконоидов в медицине.
презентация , добавлен 05.04.2016
Разработка и производство антибиотиков, хронология изобретений. История открытия пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях. Бактериостатические и бактерицидные антибиотики, их свойства и применение; побочные действия.
презентация , добавлен 18.12.2016
Методы диагностики и идентификации микроорганизмов. Методы воздействия на микроорганизмы. Антибиотики, их виды и побочные действия. Роль микроорганизмов в круговороте веществ в природе. Микрофлора почвы, воды, воздуха. Микрофлора человека и ее значение.
реферат , добавлен 21.01.2010
Понятие об антибиотиках - химических веществ биологического происхождения, подавляющих активность микроорганизмов. Функции цитоплазматических мембран и влияние на них антибиотиков. Характеристика групп антибиотиков, нарушающих структуру и функцию ЦПМ.
реферат , добавлен 05.12.2011
Классификация антибиотиков по механизму действия на клеточную стенку. Изучение ингибиторов функций цитоплазматической мембраны. Рассмотрение антимикробного спектра тетрациклинов. Тенденции развития резистентности микроорганизмов в настоящее время в мире.
реферат , добавлен 08.02.2012
Лечение антибиотиками при беременности. Рациональное и эффективное применение антибиотиков во время беременности. Основной риск для матери и для ее развивающегося малыша. Когда антибиотики бесполезны. Что должна знать будущая мама про антибиотики.
презентация , добавлен 26.09.2015
Морфология риккетсий и хламидий, их характеристика. Размножение бактерий на жидкой и плотной питательной среде. Микрофлора воздушной среды: количественный и качественный состав, методы исследования. Антибиотики животного и синтетического происхождения.
К гетероциклическим относятся органические соединения, содержащие в своих молекулах циклы, в которых кроме углерода есть атомы других элементов (гетероатомы: O, N, S).
Гетероциклические соединения классифицируются:
а) по числу атомов в цикле (от трехчленного до макроциклического);
б) по количеству и виду гетероатомов (–O, –N, –S);
в) по степени ненасыщенности гетероцикла (насыщенные и ненасыщенные).
Особый интерес представляют ненасыщенные гетероциклические соединения, которые удовлетворяют условиям ароматичности: по количеству π-электронов соответствуют правилу Хюккеля; имеют плоское строение и замкнутую систему π-электронов.
При наименовании гетероциклов широко используются тривиальные названия:
Нумерация в гетероциклах фиксирована и в большинстве случаев зависит от старшинства заместителей. В отдельную группу выделяют гетероциклические соединения с конденсированными ядрами:
Гетероциклические соединения играют большую роль в жизнедеятельности организмов и имеют важное физиологическое значение (ДНК, РНК, хлорофилл, алкалоиды, ряд витаминов, антибиотиков).
ПЯТИЧЛЕННЫЕ СИСТЕМЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ
Наиболее важными представителями являются фуран, тиофен, пиррол. Все они являются ароматическими соединениями: удовлетворяют правилу Хюккеля, 4 электрона атома углерода цикла находятся в π-сопряжении с неподеленной парой электронов гетероатома, сам цикл имеет плоское строение. Поэтому как для бензола, их формулы могут быть изображены следующим образом:
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
1. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений (дикетонов, дикарбоновых кислот или кетокислот). При их нагревании с дегидратирующим агентом (CaCl 2 , H 2 SO 4 , P 2 O 5) образуются производные фурана; при проведении дегидратации в среде NH 3 – пиррола; в присутствии P 2 S 5 – тиофена:
2. Выделение из природных источников. Тиофен и пиррол содержатся в каменноугольной смоле, фуран – из пентозансодержащего сырья (шелуха семян подсолнечника, кукурузные кочерыжки) через стадию получения фурфурола.
3. Взаимопревращения фурана, тиофена, пиррола (реакция Юрьева) происходят при t=450 o C над Al 2 O 3:
4. Взаимодействие ацетилена с сероводородом или аммиаком. При пропускании смеси H 2 S над Al 2 O 3 образуется тиофен
а смеси с NH 3 – пиррол
Физические свойства
Все три вещества – бесцветные жидкости, практически нерастворимые в воде.
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Так как данные соединения обладают ароматическим характером, для них характерны реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, галогенирование, ацилирование), протекающие в положение 2 (α-положение) в очень мягких условиях.
Фуран, тиофен и пиррол являются слабыми основаниями. Продукты протонирования фурана и пиррола минеральными кислотами:
неустойчивы, получающийся катион быстро теряет ароматичность, приобретает свойства сопряженного диена и легко полимеризуется. Это явление называется ацидофобностью (“боязнь кислоты”).
Тиофен не ацидофобен (из-за равенства электроотрицательностей атомов S и С цикла). Пиррол способен проявлять кислотные свойства по связи N–H и замещать атом водорода на атом Na или К при взаимодействии с металлами или концентрированной щелочью КОН:
1. Галогенирование . Проводится комплексом Br 2 с диоксаном, Br 2 при низкой температуре (бромирование) или Cl 2 при пониженной температуре, SO 2 Cl 2 (хлорирование):
2. Сульфирование . Проводится пиридинсульфотриоксидом C 5 H 5 N·SO 3 , так как в этом случае в реакционной смеси отсутствуют соединения кислотного характера:
3
.Нитрование
.
Проводится ацетилнитратом (смесь
уксусного ангидрида и HNO 3):
4. Ацилирование . Осуществляется ангидридами кислот в присутствии катализаторов: AlCl 3 , SnCl 4 , BF 3 (реакция Фриделя-Крафтса):
5. Алкилирование по Фриделю-Крафтсу провести не удается, однако пирролкалий при взаимодействии с галогенопроизводными дает N-алкилпирролы, изомеризующиеся при нагревании в 2-алкилпирролы:
6. Гидрирование . Происходит в присутствии катализаторов Ni или Pt – для фурана и пиррола, Pd – для тиофена:
ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ АТОМОМ АЗОТА
Наибольший интерес представляет собой пиридин:
Является гетероциклическим аналогом бензола, у которого одна группа –СН= заменена на sp 2 -гибридный атом углерода. Обладает ароматическим характером. Так как неподеленная пара электронов атома азота не вступает в π-сопряжение, пиридин не ацидофобен и проявляет высокие основные свойства. Электронная плотность в кольце снижена, особенно в положениях 2,4,6, поэтому пиридин легче вступает в реакции нуклеофильного, чем электрофильного замещения.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
1. Выделение из природных источников. Пиридин и его гомологи получают из каменноугольного дегтя.
2. Гомологи пиридина могут быть получены следующими способами:
2.1. Конденсация альдегидов с аммиаком
2.2. Взаимодействие ацетилена с аммиаком (метод Репе)
2.3. Конденсация β-дикетонов или β-кетоэфиров с альдегидами и аммиаком (метод Ганча). Промежуточно образующиеся при этом 1,4-дигидропиридины окисляют до пиридинов азотной кислотой или NO 2
Дальнейший гидролиз и декарбоксилирование полученного продукта приводит к триалкилпиридинам.
Физические свойства
Пиридин – бесцветная жидкость с характерным неприятным запахом. Растворим в воде, образует с ней смесь с плотностью ρ=1,00347 г/дм 3 .
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
1. Основность . Пиридин проявляет основные свойства в большей степени, чем фуран, тиофен и пиррол. Являясь слабым основанием, с сильными минеральными кислотами дает соли пиридиния, имеющие ароматический характер
2. Алкилирование . Проводится галогенопроизводными с образованием солей пиридиния, которые при нагревании дают 2- (или 4-) алкилзамещенные пиридины
3. Реакции электрофильного замещения . Для пиридина протекают с трудом (так как атом азота обладает акцепторными свойствами) в положение 3
4. Реакции нуклеофильного замещения . Протекают легко (из-за обеднения кольца электронной плотностью) в положение 2
5. Восстановление . Проводится водородом в жестких условиях
6. Окисление пиридина происходит только в очень жестких условиях. Гомологи, содержащие алкильные боковые цепочки, окисляются по ним аналогично гомологам бензола
Контрольная работа
Гетероциклические соединения
Содержание
- 3. Строение гетероциклов
- 5. Азолы
- 6. Пиррол
- 7. Индол
- 8. Фуран
- 9. Тиофен
- 11. Пиридин
- Литература
1. Общие сведения, распространение и значимость
Гетероциклами называются органические соединения, цикл которых построен не только из углеродных атомов, но также из атомов других элементов-органогенов (азота, кислорода, серы, фосфора и др.). Современная химия позволяет ввести в состав циклического скелета молекулы атом практически любого элемента Периодической системы. Гетероциклы могут быть насыщенными и ненасыщенными, среди последних имеются ароматические и антиароматические.
Некоторые насыщенные гетероциклические соединения упоминались в предшествующих главах - это циклические вторичные амины (пиперидин, морфолин), лактоны и лактамы - производные окси - и аминокислот.
Оценить значимость гетероциклов в современной химии и биохимии, молекулярной биологии, медицине можно хотя бы из того, что около 50% публикаций в научных журналах, посвященных этим областям знания, так или иначе связаны с гетероциклами.
Ароматические гетероциклы, особенно содержащие один или несколько атомов азота, широко распространены в природе и входят в состав сложных химических структур, содержащихся в каждой живой клетке. Так, производные гетероциклической системы пиримидина (урацил, тимин, цитозин) и имидазопиримидина, называемого пурином, (аденин, цитозин), входят в состав ДНК - генетического аппарата всех живых существ.
Гетероциклы входят в состав молекул a-аминокислот, образующих белковые макромолекулы
Гетероциклическая пятиядерная система порфирина является главным узлом в биомолекуле гемоглобина, а родственный гетероцикл хлорин, имеющий одну гидрированную связь, представляет собой основу хлорофилла.
Легко видеть, что эти две системы имеют большое структурное сходство (даже заместители похожи), это наводит на мысль об их общем эволюционном происхождении.
Для насыщения координационного числа иона железа в гемоглобине, равного шести (искаженный октаэдр.), кроме четырех порфириновых атомов азота (см. формулу гема), в качестве лигандов выступают гетероциклические фрагменты белковой части гемоглобина либо молекула кислорода. Оба лиганда находятся по разные стороны плоскости макроцикла.
Гетероциклы входят в состав молекул витаминов.
Макромолекула витамина B 12 (цианокобаламина) является кобальтовым комплексом весьма устойчивой гетеросистемы - коррина. В составе молекулы витамина B 12 присутствует также биологически активный гетероцикл бензимидазол.
Огромное количество лекарственных препаратов представляют собой производные гетероциклических соединений. К ним относятся, например, многочисленные антибиотики ряда пенициллина, сульфониламидные препараты, замещенные 5-нитрофурфуролы, обладающие антисептической активностью, анальгетики, транквилизаторы, противовирусные препараты и т.д.
Многие гетероциклические соединения являются сильными ядами, например, никотин и ЛСД. В небольшом количестве (активная доза от 50 мкг) ЛСД применяют как психотропное средство - мощный галлюциноген (употреблять не рекомендуется !) .
Известно огромное количество природных окрашенных гетероциклических соединений, которые обусловливают окраску цветов, плодов, насекомых и т.д. На основе гетероциклов синтезировано большое количество важных в промышленном отношении красителей. Примерами синтетических красителей являются синий индиго (применяется, в частности, для окраски джинсовой ткани) и метиленовый синий (водорастворимый краситель), красный тиоиндиго, комплексные нерастворимые фиолетовые пигменты - фталоцианины.
В растительном мире весьма распространены красители на основе производных бензопирана: флавоны, флавонолы и антоцианидины. Окраска этих соединений варьируется в широком интервале - от бледно-желтой до темно-фиолетовой.
Флавоны и флавонолы придают различные оттенки кремовой и желтой окраски цветов плодовых деревьев; солевые формы антоцианидина обусловливает окраску ярких цветов (розы, лилии) и плодов (вишня, яблоки, клубника).
2. Классификация и номенклатура
Гетероциклические соединения классифицируют по размеру кольца, по типу гетероатомов и их количеству. Наиболее распространенные моноядерные ненасыщенные гетероциклы имеют тривиальные названия, которые используются в качестве основы для названия их производных и конденсированных гетеросистем. За основу берется название гетероцикла, имеющего наибольшее количество кратных связей, нередко такой гетероцикл является ароматическим.
Многие полностью или частично гидрированные гетероциклы тоже имеют свои тривиальные названия.
Ароматические шестичленные гетероциклы, содержащие хотябы один атом азота, объединяют под общим названием "азины"; в соответствии с количеством гетероатомов различают моно-, ди-, три - и т.д.
Пятичленные азотистые гетероциклы с более чем одним гетероатомом называют азолами. К ним относятся соединения следующих типов:
Нумерация атомов в ядре гетероциклов проводится от гетероатома так, чтобы сумма локантов гетероатомов была наименьшей; если есть варианты, то наименьший номер должен иметь более старший гетероатом. Правила старшинства гетероатомов: N > O > S, атом азота "пиррольного" типа старше такового "пиридинового" типа.
Последнее определяется по типу связей, которые атом образует с соседями: если в основной граничной структуре гетероатом образует только s-связи, то он "пиррольный", если две s - и одну p-связь, то "пиридиновый".
Аналогичные требования распространяются на атомы других элементов.
Имеет применение также более старая номенклатура: атомы обозначают буквами греческого алфавита, начиная от соседнего с гетероатомом. Такой способ нумерации чаще всего используется для гетерокольца симметричного строения с одним гетероатомом и при наличии одного заместителя к кольце.
Гетероциклическая молекула может состоять из двух и более колец, карбоциклических и гетероциклических. Многоядерные гетероциклы называют следующим образом:
1. За основу принимают название старшего гетероцикла, название младшего прибавляют как приставку с окончанием буквой "о".
2. Правила старшинства: а) любой гетероцикл старше бензола; б) чем больше гетероатомов, тем гетероцикл старше; в) при одинаковом количестве гетероатомов старшим является гетероцикл большего размера; г) если гетероатомы одинаковые, то цикл тем старше, чем ближе они находятся (пиридазин старше пиримидина); д) при одинаковом количестве гетероатомов старшинство определяется старшинством гетероатомов.
3. Положение связи, по которой аннелированы кольца, указывается в квадратных скобках через дефис. Связь старшего цикла обозначают буквой латинского алфавита, связь младшего - номерами атомов с разделение запятой, соответствующими нумерации в изолированном ядре. Последовательность номеров выбирают таким образом, чтобы направление отсчета связей в обоих ядрах совпадало:
4. Нумерация атомов аннелированного гетероцикла производится так, чтобы сумма номеров гетероатомов была наименьшей, причем при наличии вариантов наименьшие номера должны принадлежать более старшим гетероатомам.
Примеры:
3. Строение гетероциклов
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом и двумя двойными С-С-связями отвечают требованиям ароматичности. Ядра пиррола, фурана и тиофена представляют собой плоский цикл с сопряженной системой электронных орбиталей, которая включает 4n+2 р-электрона, два из которых поставляет гетероатом.
Рассмотрим делокализацию p-электронов в пирроле. Атом азота "пиррольного" типа существует в sp 2 -гибридном состоянии и образует формально три s-связи: две с углеродом, одну с водородом или заместителем. s-Связи сформированы за счет гибридных орбиталей, а неподеленная электронная пара занимает негибридную p-орбиталь. Это делает ее способной к сопряжению с p_связями С-С, за счет чего образуется ароматический секстет. Электронное строение пиррола может быть представлено резонансными формами, пять из которых имеют наибольший вклад в резонансный гибрид.
Таким образом, гетероатом "пиррольного" типа всегда предоставляет p-системе два электрона.
Для понимания ароматичности пиррола можно сравнить с изоэлектронным ему анионом циклопентадиена.
Легко видеть, что все пять С-атомов циклопентадиненид-иона эквивалентны: неподеленная электронная пара, как и в пирроле, находится на p-орбитали и делокализована.
Отличие пиррола от циклопентадиенильного аниона состоит в том, что не все граничные структуры пиррола имеют одинаковый вклад в резонансный гибрид. Их относительный вклад может быть оценен следующим образом: 1>3, 5>2, 4.
Электронное строение фурана и тиофена на качественном уровне аналогично строению пиррола, только вместо s-связи N-H здесь находится вторая неподеленная пара электронов гетероатома. Эта пара электронов в сопряжение с p-системой не вступает, т.к. ось ее орбитали лежит в плоскости кольца, т.е. перпендикулярно осям p-орбиталей атомов углерода.
Имещиеся существенные различия в распределении электронной плотности в молекулах этих трех гетероциклов могут быть оценены количественно на основании экспериментальных ланных. При переходе от пиррола к фурану донорный мезомерный эффект гетероатома ослабевает, а индуктивный акцепторный - возрастает, результатом чего становится изменение направления дипольного момента.
Поэтому фуран менее p-избыточен, чем пиррол, и менее ароматичен и менее стабилен. Тиофен намного устойчивее как фурана, так и пиррола, и по химическим свойствам напоминает бензол. Интересно, что валентный угол C-S-C в молекуле тиофена близок к 90°, что не является характерным для sp 2 -гибридного атома в пятичленном цикле (в правильном пятиугольнике угол равен 108°).
Эти особенности тиофена привели к появлению двух альтернативных предположений о гибридизации атома серы. Согласно первому из них, атом серы почти не гибридизован, s - и p-связи образованы чистыми p-орбиталями. В соответствии с альтернативной версией в образовании связей C-S принимают участие d-орбитали серы, что можно выразить посредством дополнительных резонансных структур:
В действительности вопрос об истинном электронном строении тиофена и гибридизации атома серы в его молекуле остается дискуссионным.
Длины связей в молекулах пиррола, фурана и тиофена имеют величины
Системы типа пиррола, фурана и тиофена, в которых число ароматических электронов превышает число атомов в кольце, а в общем представлении и другие гетероциклы с гетероатомами только "пиррольного" типа, относятся к p-избыточным. Несмотря на то, что p-избыточность этих гетероциклов меньше, чем p-избыточность аниона циклопентадиенила, однако она обусловливает основные стороны их реакционной способности.
Важным фактором, характеризующим химическое поведение пятичленных гетероциклов, является их более низкая ароматичность по сравнению с бензолом. Для сравнительной оценки ароматичности этих соединений по отношению к бензолу используются характеристики, полученные в результате квантово-механических расчетов: относительная ароматичность, эмпирическая энергия резонанса. В различных источниках можно найти разные величины этих параметров, но в настоящий момент приняты следующие:
Исходя из представления о p-избыточности пиррола и его электронных аналогов, логично предположить, что эти соединения особенно склонны к участию в реакциях с электрофилами. Это и наблюдается в действительности. Свойства соединения, содержащие в цикле пиррольный гетероатом, можно сравнить со свойствами анилина, в молекуле которого аминогруппа тоже активирует ароматическое ядро.
4. Шестичленные гетероциклы - азины и их аналоги
Пиридин представляет собой электронный аналог бензола, в котором одна группа СН (метиновая группа) заменена атомом азота. В отличие от пиррола, атом азота в нейтральной молекуле пиридина образует две s - и одну p-связь, т.е. вносит в ароматический секстет один электрон. Неподеленная пара электронов атома азота в сопряжение вступать не может, потому что ось ее орбитали ориентирована в пространстве перпендикулярно осям орбиталей p-электронов атомов углерода. Этот тип атома называется "пиридиновый". Находясь в составе кольца атом азота пиридинового типа не может быть донором, он является акцептором p-электронов, так как азот более электроотрицателен, чем углерод. Это иллюстрируют канонические структуры пиридина:
Индуктивный и мезомерный эффекты атома азота в пиридине действуют в одном направлении (-I - и - M), смещая электронную плотность к атому азота. Это является причиной того, что на атомах углерода индуцирован частичный положительный заряд и электронная плотность в ядре понижена. Поэтому пиридин относят к типу p_дефицитных ароматических гетероциклов. Наибольший положительный заряд сосредоточен в a - и g-положениях. Здесь просматривается аналогия с электронным строением нитробензола, имеющего частичные положительные заряды в орто - и пара -положения.
Атомы кислорода и серы также могут быть атомами "пиридинового" типа. Наличие такого атома в цикле обусловливает существование катионных изоэлектронных аналогов бензола - солей пирилия и тиопирилия. Положительно заряженные атомы кислорода и серы, как и пиридиновый атом азота вносят в p-систему гетерокольца один электрон и обладают неподеленными электронным парами, которые в сопряжении с p-электронной системой кольца участия не принимают. Ввиду того, что электроакцепторные свойства атома с полным положительным зарядом больше, чем нейтрального, соли пирилия и тиопирилия значительно более p-дефицитны, нежели электронейтральный пиридин.
Шестичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами также более p_дефицитны, чем пиридин. Особенно заметно это ощущается тогда, когда атомы азота расположены в b-положении друг к другу, например, в пиримидине и симм -триазине. Причина заключается в том, что в этих случаях каждый гетероатом независимо от другого наводит положительный заряд на одних и тех же атомах углерода, как в случае согласованной ориентации, например, в мета _динитробензоле.
гетероциклическое органическое соединение пятичленное
Из вышеизложенного очевидно, что пиридин, ди - и триазины и, особенно соли пирилия, должны легко вступать в реакции с нуклеофильными реагентами и быть пассивными по отношению к электрофилам.
5. Азолы
В молекулах диазолов (пиразола и имидазола) имеются гетероатомы как "пиррольного", так и "пиридинового" типов, в связи с чем соединения такого типа в рамках концепции p-избыточных (пиррол) и p-дефицитных (пиридин) гетероциклов называют p-амфотерными. Среди полярных граничных структур, описывающих состояние молекул имидазола и пиразола, имеются структуры как с положительными, так и с отрицательными зарядами на атомах углерода.
В действительности, химическое поведение азолов иллюстрирует их амфотерность - они способны к реакциям и с электрофилами, и с нуклеофилами.
6. Пиррол
Основность
Неподеленная пара электронов пиррольного азота в значительной степени вовлечена в циклическое p-сопряжение, она малодоступна и поэтому пиррол проявляет весьма низкую основность (pK a сопряженной кислоты = - 3,8). Расчеты показывают, что среди возможных катионов пирролия термодинамически наиболее выгоден резонансно-стабилизированный катион I - результат протонирования атома углерода в a_положениях. N-катион III наименее стабилен, т.к. во-первых, заряд в нем сосредоточен на одном атоме, и, во-вторых, нарушена ароматическая система сопряжения: это - фактически диен. Катион II занимает промежуточное положение.
Тем не менее, в кислой среде возможно протонирование всех атомов ядра. Кристаллические соли, соответствующие катионам типа I , могут быть выделены при пропускании сухого HCl через растворы полиалкилпирролов в инертных растворителях. Доказательством образования катиона III является легкий дейтерообмен протона при пиррольном атоме азота в кислой среде. Несмотря на то, что катион III наименее устойчив, он образуется и разрушается быстрее, чем катионы I и II , поэтому NH-протон пиррола дейтерируется быстрее, чем CH-протоны. Это явление называется кинетической основностью. Кинетическая основность азота всегда выше, чем углерода. С-катион II отвечает за процесс полимеризации пиррола в кислой среде, когда образуется полимер переменного строения "пиррол-красный". Механизм первых стадий этой реакции подтверждается строением выделенного тримера.
Склонность пирролов к полимеризации под действием кислот накладывает серьезные ограничения на участие пирролов в реакциях с электрофилами, т.к. эти превращения протекают зачастую в кислой среде.
Реакции по атому азота
Кислотность пиррола (рК а 17,0) близка к кислотности этанола (рК а 15,9) и сильные основания способны превратить его пиррил-ион, который представляет собой высоко p_избыточный гетероаналог циклопентадиенила. Получаемые действием амидов металлов или щелочных металлов натриевые и калиевые соли пиррола легко взаимодействуют с электрофилами - алкилируются и ацилируются по атому азота, тогда как смешанные N-пиррилмагнийгалогениды (связь N-Mg менее ионная, чем N-Na) реагируют преимущественно по a-положению ядра.
Кинетический продукт ацилирования N-ацилпиррол в отсутствии катализатора при нагревании перегруппировывается в более устойчивый термодинамический продукт - 2-ацетилпиррол.
Реакции по атомам углерода
В нейтральной и кислой среде пирролы почти никогда не реагируют с электрофилами по атому азота. Электрофильная атака направляется, главным образом, в a_положения ядра. Это объясняется тем, что образующиеся при этом s-комплексы типа I, как и в случае протонирования, наиболее стабильны среди всех возможных.
Нитрование
Нитрующая смесь вызывают быстрое разложение пиррола, поэтому для нитрования используют специальные реагенты: ацетилнитрат, приготавливаемый заранее из 70% -ной HNO 3 и уксусного ангидрида, либо кристаллический тетрафторборат нитрония в неводных растворителях. Во втором случае (более мягкий реагент) выходы выше. Соотношение a - и b-изомеров составляет примерно 4: 1.
Сульфирование
Сульфирование пиррола по причине его ацидофобности олеумом невозможно; однако, пиррол-2-сульфокислота образуется с хорошим выходом при использовании комплекса SO 3 с пиридином, который называется пиридинсульфотриоксидом.
Ацилирование
Ацилирование пирролов по атомам углерода, в отличие от бензола, не требует применения катализаторов, используемых обычно в реакции Фриделя-Крафтса. Пиррол настолько активен, что реагирует при нагревании с уксусным ангидридом, при этом легко могут быть получены как 2-ацил-, так и 2,5-диацилпирролы.
Алкилирование пиррола по Фриделю-Крафтсу редко применяется в синтетических целях, т.к. при этом быстро образуются полиалкилпроизводные.
Галогенирование
Взаимодействие пирролов с молекулярными галогенами приводит, как правило, к замещению всех атомов водорода при свободных С-атомах, в то же время, сульфурилхлорид при охлаждении монохлорирует пиррол в a-положение.
Моногалогенпирролы, в отличие от полизамещенных соединений, неустойчивы. Галогенирование пирролов протекает столь активно, что зачастую сопровождается отщеплением заместителей, например, карбоксильной группы. В свою очередь атом галогена, чаще всего иода, легко удаляется при гидрировании. Это позволяет получить незамещенное положение в ядре в том случае, когда более доступным в качестве исходного соединения оказывается замещенный пиррол, например:
Реакции пиррола со слабыми электрофилами
Пиррол, обладающий высокой нуклеофильностью легко вступает в реакции с такими слабыми электрофилами, с которыми бензол не реагирует даже в жестких условиях. Например, пиррол намного легче, чем даже фенолы, вступает в реакцию карбоксилирования по Кольбе - достаточно нагревания с карбонатом аммония.
Пиррол, как и фенол, формилируется в условиях реакции Реймера-Тимана, когда в качестве активного реагента выступает дихлоркарбен. Однако данное взаимодействие осложняется параллельным процессом - происходит расширение цикла в результате внедрения дихлоркарбена в одну из p-связей пиррольного ядра, что приводит к 3-хлорпиридину. Объяснение этого состоит в том, что промежуточно образуется производное циклопропана, которое стабилизируется двумя альтернативными путями. Соотношение продуктов зависит от условий проведения реакции.
В слабокислой среде пиррол сравнительно устойчив, что позволяет ввести его, например, в реакцию азосочетания, которая еще раз подтверждает его высокую p_избыточность. Если пиррол вводить во взаимодействие с солью диазония в слабощелочной среде (реагирует пиррил-ион), то можно получить 2,5-бис (фенилазо) пиррол.
Пиррол способен к конденсации с карбонильными соединениями своим a-положением, причем результат реакции зависит от природы альдегида или кетона. Если реакция с формальдегидом и алифатическими альдегидами в кислой среде дает, в основном, полимеры, то при конденсации с ацетоном основным продуктом оказывается метилированный порфириноген. Взаимное отталкивание в пространстве метильных групп способствует планаризации интермедиата - тримера, поэтому в ходе следующей стадии легче образуется циклический тетрамер, чем линейный.
При взаимодействии пирролов с ароматическими альдегидами по аналогичному механизму образуются порфириногены, которые, однако, самопроизвольно окисляются кислородом воздуха в ароматические мезо -тетраарилпорфирины.
В случае конденсации пиррола с пара -диметиламинобензальдегидом в слабокислой среде может быть выделен первичный продукт конденсации - красно-фиолетовый катион арилиденпирроления (цветная реакция Эрлиха).
Для получения незамещенных порфириногена и порфирина пиррол целесообразно сначала превратить в свободное основание Манниха, а уже затем проводить конденсацию. Порфириноген под действиекм большинства окислителей, например, при нагревании в хлороформе с хлоранилом, превращается в незамещенный порфирин - порфин.
7. Индол
Индол представляет собой конденсированную биядерную систему, состоящую из ядра пиррола и бензола. Систематическое название индола - бензо [b ] пиррол. Химические свойства пиррола и индола во многом схожи, но имеются и различия.
Как и пиррол, индол обладает NH-кислотностью (pK a " 17), его N-анион, генерируемый сильными основаниями (EtONa, t-BuOK, и т.д.), проявляет схожую с пиррил-ионом активность: натриевые и калиевые соли алкилируются и ацилируются по азоту, тогда как смешанные магнийгалогенидные N-производные - по атому С (3), т.е. по b-положению, но не по a-углеродному атому, как это происходит в пирроле.
Последнее обстоятельство объясняется тем, что в анионе, как и в нейтральной молекуле индола, отрицательный заряд сосредоточен в большей степени на углеродном атоме в положении 3, чем на С (2) - атоме. Это легко легко видеть в наборе резонансных структур, описывающих N-анион индола:
Очевидно, что перенос заряда на атом 2 невыгоден (структура IV), потому что при этом нарушается ароматичность бензольного ядра, тогда как структуры I и II содержат ароматическое бензольное кольцо.
Наличие электроноакцепторных заместителей в положении 3 сильно повышает кислотность, и алкилирование можно проводить в присутствии значительно более слабых оснований.
Индол проявляет высокую активность в реакциях с разнообразными электрофилами, причем замещение ориентируется также в положение 3, но не по a-углеродному атому, как это имеет место в пирроле. Резонансные структуры для s-комплексов индола с участием a - и b-углеродных атомов приводят к тем же выводам, что вышеприведенная схема для N-анионов: s-комплекс, образующийся в результате присоединения электрофила к атому 3, более выгоден.
Нитрование
Индолы, не имеющие заместителей в положениях 2 и 3, аналогично пирролу полимеризуются под действием сильных кислот, поэтому нитрование таких соединений проводят слабыми нитрующими реагентами - этилнитратом в присутствии метилата натрия (реагирует анион индола) или бензоилнитратом в нейтральной среде
2-Метилиндол более устойчив в кислой среде, чем индол, поэтому он успешно нитруется в жестких условиях действием азотной кислоты. В молекулу можно ввести до трех нитрогрупп, однако для синтеза чистого мононитропроизводного следует использовать ацилнитраты.
Интересно протекает реакция 2-метилиндола с нитрующей смесью: ввиду того, что соединение нацело протонировано, реакция по гетероциклическому ядру не идет вовсе, а промежуточный ковалентный аддукт с серной кислотой реагирует в сопряженное с атомом азота положение 5 бензольного ядра.
Сульфирование
Сульфирование индола, как и пиррола, проводят действием не кислотного реагента пиридинсульфотриоксида. Если в положении 3 присутствует заместитель, например, метильная группа, то реакция ориентируется в положение 2.
Галогенирование
Галогенирование индолов протекает очень легко в положение 3, однако получаемые галогениндолы не устойчивы к действию кислот, поэтому для успешного галогенирования используют реагенты, в ходе реакции с которыми HHal по возможности не выделяется: N-бромсукцинимид (NBS), SO 2 Cl 2 , KI 3 , пербромид пиридиния.
Если при С-атоме в положении 3 стоит заместитель, то первоначально по этому атому образуется катионный аддукт с галогеном, который затем трансформируется в результате нуклеофильной атаки растворителем, что приводит к 2-оксииндолам либо их производным.
Кроме перечисленных выше превращений, индолы способны вступать в реакции электрофильного ацилирования, формилирования по Вильсмайеру, азосочетания и конденсации с карбонильными соединениями. Все реакции идут в мягких условиях и ориентируются в положение 3.
Замещающая группа в положении 3, как правило, не препятствует электрофильной атаке в это положение и превращение завершается замещением этой группы электрофилами (ипсо -замещение).
Исключение составляют соли диазония, которые в эту реакцию не вступают.
8. Фуран
Из трех рассмотренных пятичленных гетероциклов фуран является наименее ароматичным и во многих реакциях заметно проявляется его диеновый характер.
Реакции электрофильного ароматического замещения для фурана известны, однако они требуют специальных реагентов, т.к. под действием протонных кислот фурановое кольцо разрушается намного легче, чем пиррол и тем более индол.
А в общих чертах, фуран в этих реакциях значительно похож на пиррол - весьма активен и реагирует преимущественно a-положениями.
Сульфирование
Сульфирование фурана, как и пиррола, можно провести с помощью пиридинсульфотриоксида в органическом растворителе. В реакции образуется небольшая примесь фуран-2,5-дисульфокислоты.
Выделение фуран-2-сульфокислоты осуществляют, разрушая образующийся 2-фурилсульфонат пиридиния карбонатом бария, и получают нерастворимую бариевую соль.
Нитрование
Как и пиррол, фуран нельзя подвергать действию нитрующей смеси, однако можно использовать ацетилнитрат в пиридине. Реакция идет медленнее, чем в случае пиррола, причем промежуточно образуется ковалентный продукт присоединения реагента в положения 2 и 5.
Фураны, имеющие электроноакцепторные заместители, менее ацидофобны, поэтому они нитруются и сульфируются обычными реагентами.
Галогенирование
Взаимодействие фурана с галогенами (бромом и, особенно, с хлором) протекает бурно и приводит к образованию полигалогенпроизводных. Моногалогенфураны могут быть получены лишь в мягких условиях, например, действием диоксандибромида. Существуют разногласия по поводу механизма реакций галогенирования фурана: не исключено, что они протекают как присоединение молекулы галогена к положениям 2 и 5 и последующее отщепление молекулы галогеноводорода.
В качестве подтверждения механизма присоединения-отщепления рассматривается действие брома на фуран в метанольном растворе, в результате которого образуется 2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран.
Промежуточное образование аддуктов доказывается также на примере реакции бромирования 2,5-дибромфурана.
Формилирование
Формилирование фурана по Вильсмайеру протекает также гладко, как и в случае пиррола, тогда как ацилирование требует обязательного прибавления катализатора Фриделя-Крафтса.
Реакция Дильса-Альдера
Существуют превращения, в которых проявляется диеновый характер фурана. Наиболее характерным превращением является реакция диенового синтеза (Дильс-Альдер). Сам фуран и многие его производные легко реагируют с малеиновым ангидридом, дегидробензолом и другими диенофилами.
9. Тиофен
Среди рассматриваемых гетероциклов тиофен является наиболее ароматичным и по своим свойствам во многом напоминает бензол. Производные тиофена сопутствутствуют производным бензола в продуктах каменноугольной смолы и весьма на них похожи, зачастую имеют даже похожий запах.
Тиофен намного устойчивее к действию кислот, чем пиррол и фуран, поэтому он может быть введен в разнообразные реакции электрофильного замещения. которые ориентируются в a-положение.
При нагревании со 100% -ной H 3 PO 4 тиофен тримеризуется, реакция начинается с образования a-протонированного катиона, который подвергается атаке нейтральной молекулой тиофена.
Сульфирование
С электрофилами тиофен реагирует по механизму обычного ароматического электрофильного замещения. Его можно сульфировать серной кислотой при комнатной температуре, что применяется для выделения тиофена из каменноугольного бензола в промышленности.
Нитрование
Для мононитрования тиофена в a-положение лучше всего применять борфторид нитрония: ацетилнитрат дает до 20% примеси 3-нитротиофена, тогда как азотная кислота реагирует слишком бурно, иногда со взрывом. После появления в ядре одной нитрогруппы активность понижается настолько, что дальнейшее нитрование требует применения дымящей HNO 3 .
Галогенирование
Тиофен легко бромируется и иодируется (в отличие от фурана) в a-положение. Действие хлора приводит к смеси продуктов.
Ацилирование
Тиофен ацилируется по Фриделю-Крафтсу только в присутствии кислот Льюиса, причем реакция сопровождается частичным осмолением из-за самоконденсации образующихся кетонов.
Реакция Вильсмайера протекает с хорошим выходом, но при высокой температуре. Промежуточную соль иминия можно выделить.
Конденсация с карбонильными соединениями
Аналогично пирролу и фурану, тиофен активно конденсируется с карбонильными соединениями, однако реакцию редко удается остановить на стадии первичного карбинола, зачастую получаются ди-, три - и полимеры.
В отличие от фурана, разлагающегося в этих условиях, тиофен может быть с неплохим выходом превращен в бис -хлорметильное производное действием большого избытка формалина и HCl.
Заслуживает внимания важная с исторической точки зрения цветная "индофениновая реакция" тиофена с изатином в присутствии серной кислоты.
Интенсивно-синий индофенин стал причиной открытия тиофена. До 1882 г. считалось, что индофениновая реакция свойствена ароматическим углеводородам, т.к. использовавшийся тогда каменоугольный бензол всегда содержал примесь тиофена. Однако однажды этот красивый опыт не удался на лекции В. Мейера, т.к. в тот раз он использовал синтетический, а не каменноугольный, бензол. Стало ясно, что цветную реакцию давала примесь, которая позднее была выделена и идентифицирована как новое соединение - тиофен.
Расширение цикла
Для замещенных тиофенов известна реакция расширения цикла, не характерная для пиррола и фурана; механизм этого превращения не известен. Интересно, что в результате наблюдается довольно редкое явление - превращение ароматического соединения в антиароматическое.
Реакции по атому серы
Тиофен вступает в своеобразные реакции по атому серы: алкилирование и окисление надкислотами.
Если соли S-алкилтиофения являются устойчивыми и, судя по спектральным и химическим свойствам, ароматическими соединениями, то S,S-диоксиды тиофена не ароматичны, и могут быть получены только для a,a-дизамещенных субстратов. Эти соединения реагируют с диенофилами.
10. Взаимопревращение пятичленных гетероциклов
В жестких условиях пиррол, фуран и тиофен способны к раскрытию кольца под действием нуклеофилов, поэтому при наличии подходящего реагента они способны переходить друг в друга, что можно объединить на схеме:
Эта реакция носит имя Юрьева, она протекает при 350°С в присутствии катализатора Al 2 O 3 .
11. Пиридин
Превращения по атому азота
Пиридин - основание средней силы с величиной рК а = 5,2, измеренной в воде, (основность алифатических аминов колеблется в интервале pK a 9-11). Пиридин образует кристаллические соли с большинством протонных кислот и часто применяется как основный катализатор или растворитель, способствующий связыванию кислот, выделяющихся в ходе той или иной химической реакции.
Как нуклеофил, пиридин реагирует с алкилгалогенидами и другими алкилирующими реагентами по механизму S N 2 или S N 1 в зависимости от природы субстрата.
Соли N_алкилпиридиния являются ароматическими соединениями, т.к. неподеленная электронная пара, использующаяся для образования новой связи, не участвует в ароматическом сопряжении. Эти устойчивые вещества проявляют склонность к реакциям с нуклеофилами из-за высокой p-дефицитности. Например, нуклеофильное гидроксилирование действием едкого кали дает a-пиридоны.
При взаимодействии пиридинов с ацилгалогенидами образуются N-ацилиевые соли. Эти соединения мало устойчивы, и легко гидролизуются обратно.
Именно по причине низкой устойчивости ацилпиридиниевые соли имеют важное значение для синтетической химии как мягкие ацилирующие реагенты. Например, отметим О-ацилирование кетоенолов - реакция протекающая по необычному механизму с промежуточным образованием аддукта по a_положению гетероцикла.
При обработке пиридина и его производных надкислотами образуются N-оксиды пиридинов, о свойствах которых будет сказано отдельно.
Реакции по атомам углерода
Взаимодействие с электрофилами
Как было показано выше, пиридин представляет собой p-дефицитное соединение, поэтому взаимодействие с электрофилами для него не характерно, тем более, что электрофильные реакции протекают в кислой среде, где во взаимодйствие с электрофилом вступае пиридиниевый ион, обладающий еще большей p-дефицитностью. Эти реакции протекают значительно труднее, чем в бензоле. Пиридин атакуется только сильнейшими электрофилами, причем в весьма жестких условиях. Электрофильное замещение при ориентируются в положение 3, что напоминает ориентацию S E 2-реакций в нитробензоле. Такая ориентация легко объясняется сравнительной устойчивостью грначных структур, описывающих катионные s_комплексы возникающие в результате присоединения электрофила к g-, b-, и a-положениям пиридинового кольца. Очевидно, что только s-комплекс II не содержит вклада структуры с положительно заряженным атомом азота.
Как уже сказано, сначала происходит атака электрофила или протона по азоту, что дополнительно пассивирует субстрат, переводя его в катион. Если предотвратить комплексообразование по гетероатому, то реакция атомов ядра с электрофилами протекает более легко.
Нитрование
Нитрование собственно пиридина, особенно, нитрующей смесью, когда гетероцикл нацело протонирован, протекает чрезвычайно трудно и практического значения не имеет.
2,6-Диметил - и 2,4,6-триметилпиридины, аминопиридины и пиридоны намного активнее нитруются в форме катионов.
2,6-Дигалогенпроизводные пиридина, которые как основания слабее пиридина, реагируют легче, т.к. пиридиновый атом азота протонирован в меньшей степени - концентрация свободного основания больше. Нитрование протекает легче в случае использования апротонного нитрующего реагента, например:
Сульфирование
Сульфирование пиридина серной кислотой протекает несколько легче, чем нитрование, но тоже возможно лишь в жестких условиях. При еще более высоких температурах возможна перегруппировка в 4_сульфокислоту.
Любопытный продукт может быть получен при сульфировании 2,6_ди_трет _бутилпиридина. Собственно сульфирование протекает легко, т.к. объемные заместители препятствуют комплексообразованию SO 3 по атому азота. Образующаяся 2,6_ди_трет _бутилпиридин-3-сульфокислота при нагревании превращается в циклический сульфон за счет одной из метильных групп трет -бутильного заместителя.
Галогенирование
Пиридины могут быть прогалогенированы. Ввести атом иода с удовлетворительным выходом не удается, однако бром - и хлорпиримидины синтезируются получены весьма просто.
N-Оксиды пиридина проявляют большую активность в реакциях с электрофилами, чем сам пиридин. Существуют два типа электрофильного замещения в N-оксидах: первый вариант (без добавления нуклеофила) приводит, в основном, к N-оксидам 4-замещенных пиридинов. Это на первый взгляд странное обстоятельство связано с замечательной электронной природой N-оксидной функции, которая может проявлять себя одновременно не только как акцептор, но и как донор электронов. Это иллюстрирует приведенная ниже схема.
Поэтому N-оксид любого замещенного пиридина, имеющего свободным положение 4, можно нитровать дымящей HNO 3 с хорошим выходом.
Другой подход к использованию N-оксидов - проведение реакции в присутствии слабых нуклеофилов, которые могут входить в состав реагента, например, ацетилнитрата. При этом N-оксид превращается в неароматический аддукт, который и атакуется электрофилом. Можно сказать, что пиридиновый атом азота на время становится донором электронов. Реакция позволяет получать 3-нитро - и 3,5-динитропиридины с хорошими выходами.
Аналогично происходит вступление в положение 5 еще одной нитрогруппы
Нуклеофильное замещение
Характерными превращениями пиридина являются реакции нуклеофильного замещения. Реакция аминирования пиридина при нагревании с амидом натрия (реакция Чичибабина) приводит к образованию a-аминопиридина.
Реакция замещения атома водорода в пиридине аминогруппой действием амида натрия всегда ориентируется в положение 2. Превращение имеет сложный механизм: ходе реакции выделяется молекулярный водород, что заставляет предположить промежуточное образование гидрида натрия. Этот факт, а также отсутствие продуктов замещения водорода в положении 4 объясняют предварительной координацией атома натрия с пиридиновым атомом азота.
Обработка пиридинов свежеплавленным едким кали приводит к гидроксилированию до a_пиридонов, которые являются более устойчивой формой существования a - и g-гидроксипиридинов.
Реакции нуклеофильного замещения галогена в пиридине протекают по таким же двум альтернативным механизмам, как и в галогенаренах - присоединение-отщепление (АЕ) и отщепление-присоединение (ЕА). Реакция АЕ (присоединение нуклеофила с образованием s-комплекса, и отщепление уходящей группы) протекают преимущественно по атомам 2, 4 и 6, в которых сосредоточен максимальный положительный заряд. Кроме того, атом азота участвует в делокализации отрицательного заряда соответствующих s-комплексов, как нитрогруппа в случае нитрохлорбензолов. Легко видеть, что наиболее стабильными являются анионные s-комплексы I и III .
С помощью реакции типа нуклеофильного АЕ в молекулу пиридина можно ввести самые разнообразные заместители. Вот несколько примеров:
N-оксиды пиридина и N-алкилпиридиниевые соли вступают в те же реакции легче самого пиридина. Особенно интересны N-оксиды a-галогенпиридинов, сразу превращающиеся при действии некоторых нуклеофилов в конденсированные биядерные гетероциклы, образование которых протекает с участием N-оксидной группы.
Если галоген находится в положении 3, то реакция пиридинов с нуклеофилами чаще идет по механизму ЕА через промежуточное образование гетероаналога дегидробензола - гетарина.
Свободнорадикальные реакции
При действии атомарных хлора и (высокие температуры) брома на пиридин происходит свободнорадикальное галогенирование, которое, в отличие от электрофильного, ориентируется в положения 2 и 6.
Для препаративных целей имеют значение реакции пиридина с нуклеофильными радикалами (реакция Миниши). Источниками радикалов служат различные органические соединения в присутствии перекисей и соли железа (II), катион которого служит в качестве переносчика электронов.
Механизм реакции включает стадии гомолитического разложения перекиси, превращения реагента в свободный радикал и его присоединение к пиридину и последующую ароматизацию.
Таким путем в положения 2 и 4 пиридина и хинолина можно ввести гидроксиметильную группу, диалкиламидную и другие функциональные группы.
Литература
1. Артеменко А.И., Тикунова И.В., Ануфриев Е.К. Практикум по органической химии. - М.: Высшая школа, 2007-187с.
2. Березин Б.Д., Березин Д.Б. Курс современной органической химии. Учебное пособие для вузов. - М.: Высшая школа, 2001. - 768с.
3. Глинка Н.Л. Общая химия/ Под ред.В.А. Рабиновича. - Л.: Химия, 1986. - 704с.
4. Градберг И.И. Практические работы и семинарские занятия по органической химии. - М.: Дрофа, 2011. - 352с.
5. Сборник задач по органической химии. Учебное пособие/ Под ред.А.Е. Агрономова. - М.: Изд-во МГУ, 2010. - 160с.
Подобные документы
Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами; их существование в природе. Изучение методов синтеза моноядерных насыщенных и конденсированных пятичленных гетероциклов с одним и с двумя гетероатомами. Описание получения индазола.
курсовая работа , добавлен 24.02.2015
реферат , добавлен 21.02.2009
Понятие гетероциклических соединений, их сущность и особенности, основные химические свойства и общая формула. Классификация гетероциклических соединений, разновидности, отличительные черты и способы получения. Реакции электрофильного замещения.
реферат , добавлен 21.02.2009
Описание общего строения, свойств и функций гетероциклических соединений и их воздействия на организм человека на примере алкалоидов. Сравнительная характеристика представителей группы алкалоидов, их биосинтез, применение и распространение в природе.
презентация , добавлен 22.09.2016
Синтез и свойства N,S,О-содержащих макрогетероциклов на основе первичных и ароматических аминов с участием Sm-содержащих катализаторов. Гетероциклические соединения, их применение. Методы идентификации органических соединений ЯМР- и масс-спектроскопией.
дипломная работа , добавлен 22.12.2014
Характеристика гетероциклических соединений, их биологическое значение, распространение в природе, участие в построении аминокислот и классификация. Строение гемма крови и хлорофилла. Структура фурана, фурфурола, имидазола, тиазола, пирана, пиридина.
реферат , добавлен 22.06.2010
Суть гетероциклических соединений с замкнутой цепью, содержащей, помимо атомов углерода, атомы других элементов. Реакционная способность, нуклеофильность, электрофильность. Реакционная способность заместителей и боковых цепей. Производство и применение.
реферат , добавлен 27.09.2011
Понятие и сущность соединений. Описание и характеристика ароматических гетероциклических соединений. Получение и образование соединений. Реакции по атомному азоту, электрофильного замечания и нуклеинового замещения. Окисление и восстановление. Хинолин.
лекция , добавлен 03.02.2009
Химическая связь в органических молекулах. Классификация химических реакций. Кислотные и основные свойства органических соединений. Гетерофункциональные производные бензольного ряда. Углеводы, нуклеиновые кислоты, липиды. Гетероциклические соединения.
учебное пособие , добавлен 29.11.2011
Гетероциклические соединения. Ароматические гетероциклы. Некоторые критерии ароматичности в гетероциклах. Моноциклические системы, подчиняющиеся правилу Хюккеля. Реакционная способность гетероароматических соединений. Основные особенности химии пиридинов.
Классификация N-содержащих гетероциклических соединений
- Пятичленные гетероциклы:
а) с одним атомом азота (пиррол и его производные)
б) с двумя атомами азота (имидазол, пиразол и их производные)
- Шестичленные гетероциклы:
а) с одним атомом азота (пиридин и его производные)
б) с двумя атомами азота (пиримидин и его производные)
- Конденсированные (бициклические) гетероциклы (пурин и его производные)
Пиррол
Электронное строение молекулы
Цикл пиррола имеет ароматический характер, так как 4 неспаренных электрона атомов углерода и неподеленная пара электронов атома азота образуют единую шестиэлектронную π-систему. (В отличие от бензола, в структурных формулах гетероциклических соединений единая π-система обычно не показывается.) Участие неподеленной пары электронов атома азота в образовании ароматической связи объясняет, почему пиррол практически не проявляет основных свойств (в отличие от аминов) Напротив, пиррол обладает слабокислотными свойствами.
Химические свойства
I. Кислотные свойства: взаимодействие с активными металлами
II. Ароматические свойства:
а) реакции замещения (как правило, в α-положении)
б) реакции присоединения (гидрирование)
Пирролидин является циклическим вторичным амином, проявляет сильноосновные свойства. Цикл пирролидина входит в состав гетероциклических аминокислот - пролина и гидроксипролина:
Способы получения
1. Получение из фурана и тиофена
2. Получение из ацетилена
Физические свойства
Пиррол - бесцветная жидкость с запахом хлороформа, Т кип 131°С, практически нерастворим в воде, растворяется в спирте и ацетоне
Сосновая лучина, смоченная соляной кислотой, окрашивается парами пиррола в красный цвет (отсюда название pyrrol - «красное масло»).
Биологическая роль
Циклы замещенных производных пиррола входят в состав хлорофилла и гема. В молекуле хлорофилла четыре замещенных пиррольных кольца связаны с атомом магния, а в геме - с атомом железа
Пиридин
Электронное строение молекулы
Цикл пиридина (как и цикл пиррола) имеет ароматический характер и очень похож на цикл бензола. Ароматическая шестиэлектронная π-связь образована неспаренными электронами пяти атомов углерода и атома азота. В отличие от пиррола, неподеленная пара электронов атома азота в пиридине не участвует в образовании π-системы, поэтому может участвовать в образовании донорно-акцепторной связи с НФ. Следовательно, пиридин проявляет основные свойства.
Химические свойства
Основные свойства
а) взаимодействие с водой
(Водный раствор пиридина окрашивает лакмус в синий цвет)
б) взаимодействие с кислотами
II. Ароматические свойства:
а) реакции замещения (как правило, в β-положении, поскольку атом азота ведет себя как заместитель II рода)
б) реакции присоединения (гидрирование):
Способы получения
1. Выделение из каменноугольной смолы (содержит около 0,08 % пиридина).
2. Синтез из ацетилена и циановодорода
Физические свойства
Пиридин - бесцветная жидкость со специфическим запахом, Т кип 115°С, неограниченно смешивается с водой, весьма ядовит.
Биологическая роль
Гомолог пиридина - 3-метилпиридин (β-пиколин) - при окислении образует никотиновую кислоту:
Никотиновая кислота и её амид - никотинамид 
представляют собой две формы витамина РР, который применяется для лечения пеллагры (кожное заболевание).
Имидазол
Электронное строение молекулы. Общая характеристика химических свойств
Из приведенной формулы видно, что:
а) имидазол (подобно пирролу и пиридину) является ароматическим соединением;
б) имидазол обладает амфотерными свойствами, так как N(1) обусловливает кислотные свойства, а N(3) - основные свойства.
Физические свойства
Имидазол - бесцветное твердое вещество, Т пл 90°С, хорошо растворяется в воде и спирте.
Биологическая роль
Ядро имидазола входит в состав одной из природных аминокислот - гистидина:
При декарбоксилировании (-CO 2) гистидина образуется гистамин:
Гистамин содержится в связанной форме в различных органах и тканях человека и животных, освобождается при аллергических реакциях, шоке, ожоге.
Пиримидин
Общая характеристика электронного строения, химических свойств и биологической роли
Пиримидин, как и другие гетероциклические соединения, обладает ароматическим характером. Наличие двух пиридиновых атомов азота обусловливает основные свойства пиримидина. Производные пиримидина называются пиримидиновыми основаниями. Остатки трех пиримидиновых оснований (урацила, тимина, цитозина) входят в состав нуклеиновых кислот (см. «Нуклеиновые кислоты»).
Пурин
Строение молекулы. Биологическая роль
Молекула пурина представляет собой систему из пиримидинового и имидазольного циклов, имеющих два общих углеродных атома:
Производные пурина называются пуриновыми основаниями. Остатки двух пуриновых оснований (аденина и гуанина) входят в состав нуклеиновых кислот (см. «Нуклеиновые кислоты»).