Конспект лекций по фармацевтической химии составлен для иностранных студентов и студентов заочной формы обучения III курса. Фармацевтическая химия

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Фармацевтическая химия и фармацевтический анализ

Вступление

1. Характеристика фармацевтической химии, как науки

1.1 Предмет и задачи фармацевтической химии

1.2 Связь фармацевтической химии с другими науками

1.3 Объекты фармацевтической химии

1.4 Современные проблемы фармацевтической химии

2. История развития фармацевтической химии

2.1 Основные этапы развития фармации

2.2 Развитие фармацевтической химии в России

2 .3 Развитие фармацевтической химии в СССР

3. Фармацевтический анализ

3.1 Основные принципы фармацевтического и фармакопейного анализа

3.2 Критерии фармацевтического анализа

3.3 Ошибки, возможные при проведении фармацевтического анализа

3.4 Общие принципы испытаний подлинности лекарственных веществ

3.5 Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

3.6 Общие требования к испытаниям на чистоту

3.7 Методы исследования качества лекарственных средств

3.8 Валидация методов анализа

Выводы

Список использованной литературы

Вступление

Среди задач фармацевтической химии -- таких, как моделирование новых лекарственных, средств и их синтез, изучение фармакокинетики и др. особое место занимает анализ качества лекарств, Сборником обязательных обшегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств, является Государственная фармакопея.

Фармакопейный анализ лекарственных средств включает в себя оценку качества по множеству показателей. В частности, устанавливается подлинность лекарственною средства, анализируется его чистота, проводится количественное определение, Первоначально для такого анализа применяли исключительно химические методы; реакции подлинности, реакции на содержание примесей и титрование при количественном определении.

Со временем не только повысился уровень технического развития фармацевтической отрасли, но и изменились требования к качеству лекарственных средств. В последние годы наметилась тенденция к переходу на расширенное использование физических и физико-химических методов анализа. В частности, широко применяются спектральные методы инфракрасная и ультрафиолетовая спектрофотометрия, спектроскопия ядерно-магнитного резонанса и др. Активно используются методы хроматографии (высокоэффективная жидкостная, газожидкостная, тонкослойная), электрофорез и др.

Изучение всех этих методов и их усовершенствование - одна из самых важных задач фармацевтической химии на сегодняшний день.

1. Характеристика фармацевтической химии, как науки

1.1 Предмет и задачи фармацевтической химии

Фармацевтическая химия -- наука, которая, базируясь на общих законах химических наук, исследует способы получения, строение, физические и химические свойства лекарственных веществ, взаимосвязь между их химической структурой и действием на организм, методы контроля качества и изменения, происходящие при хранении.

Основными методами исследования лекарственных веществ в фармацевтической химии являются анализ и синтез -- диалектически тесно связанные между собой процессы, взаимно дополняющие друг друга. Анализ и синтез -- мощные средства познания сущности явлений, происходящих в природе.

Задачи, стоящие перед фармацевтической химией, решаются с помощью классических физических, химических и физико-химических методов, которые используются как для синтеза, так и для анализа лекарственных веществ.

Чтобы познать фармацевтическую химию, будущий провизор должен иметь глубокие знания в области общетеоретических химических и медико-биологических дисциплин, физики, математики. Необходимы также прочные знания в области философии, ибо фармацевтическая химия, как и другие химические науки, занимается изучением химической формы движения материи.

1.2 Связь фармацевтической химии с другими науками

Фармацевтическая химия является важным разделом химической науки и тесно связана с ее отдельными дисциплинами (рис. 1). Используя достижения базовых химических дисциплин, фармацевтическая химия решает задачу целенаправленного поиска новых лекарственных средств.

Например, современные компьютерные методы позволяют прогнозировать фармакологическое действие (терапевтический эффект) лекарственного средства. В химии сформировалось отдельное направление, связанное с поиском взаимно однозначных соответствий между структурой химического соединения, его свойствами и активностью (QSАR-, или ККСА-метод -- количественная корреляция структура -- активность).

Взаимосвязь «структура -- свойство» можно обнаружить, например, сравнивая величины топологического индекса (показателя, отражающего структуру лекарственного вещества) и терапевтического индекса (отношение летальной лозы к эффективной дозе LD50/ED50).

Фармацевтическая химия связана и с другими, нехимическими, дисциплинами (рис. 2).

Так, знание математики позволяет, в частности, применять метрологическую оценку результатов анализа ЛС, информатика обеспечивает своевременное получение информационных данных о ЛС, физика -- использование фундаментальных законов природы и применение современной аппаратуры при анализе и исследовании.

Очевидна взаимосвязь между фармацевтической химией и специальными дисциплинами. Развитие фармакогнозии невозможно без выделения и анализа биологически активных веществ растительного происхождения. Фармацевтический анализ сопутствует отдельным стадиям технологических процессов получения ЛС. Фармакоэкономика и управление фармацией соприкасаются с фармацевтической химией при организации системы стандартизации и контроля качества лекарственных средств. Определение содержания ЛС и их метаболитов в биологических средах в равновесии (фармакодинамика и токсико- динамика) и во времени (фармакокинетика и токсикокинетика) демонстрирует возможности применения фармацевтической химии для решения задач фармакологии и токсикологической химии.

Ряд дисциплин медико-биологического профиля (биология и микробиология, физиология и патофизиология) представляют собой теоретическую основу для изучения фармацевтической химии.

Тесная взаимосвязь со всеми перечисленными дисциплинами обеспечивает решение современных проблем фармацевтической химии.

В конечном итоге эти проблемы сводятся к созданию новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств и разработке способов фармацевтического анализа.

1.3 Объекты фармацевтической химии

Объекты фармацевтической химии чрезвычайно разнообразны по химической структуре, фармакологическому действию, по массе, числу компонентов в смесях, наличию примесей и сопутствующих веществ. К числу таких объектов следует отнести:

Лекарственные вещества (ЛB) -- (субстанции) индивидуальные вещества растительного, животного, микробного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью. Субстанции предназначены для получения лекарственных средств.

Лекарственные средства (ЛС) -- неорганические или органические соединения, обладающие фармакологической активностью, полученные путем синтеза, из растительного сырья, минералов, крови, плазмы крови, органов, тканей человека или животного, а также с применением биологическихтехнологий. К ЛВтакже относятся биологически активные вещества (БАВ) синтетического, растительного или животного происхождения, предназначенные для производства или изготовления лекарственных средств. Лекарственная форма (ЛФ) -- придаваемое ЛС или ЛРС удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект.

Лекарственные препараты (ЛП) -- дозированные ЛС в определенной ЛФ, готовые к применению.

Все указанные ЛВ, ЛС, ЛФ и ЛП могут быть как отечественного, так и зарубежного производства, разрешенные для применения в Российской Федерации. Приведенные термины и их аббревиатуры являются официальными. Они внесены в ОСТы и предназначены для использования в фармацевтической практике.

К числу объектов фармацевтической химии относятся также исходные продукты, используемые для получения ЛВ, промежуточные и побочные продукты синтеза, остаточные растворители, вспомогательные и другие вещества. Кроме патентованных ЛС объектами фармацевтического анализа являются дженерики (генерические препараты). На разработанный оригинальный ЛП фармацевтическая компания-производитель получает патент, который подтверждает, что он является собственностью компании на определенный срок (обычно 20 лет). Патент обеспечивает эксклюзивное право на его реализацию без конкуренции со стороны других производителей. После истечения срока действия патента свободное производство и реализация данного ЛП разрешается всем другим компаниям. Он становится генерическим препаратом, или дженериком, но должен быть абсолютно идентичен оригинальному. Разница состоит только в отличии наименования, которое дает компания-производитель. Сравнительная оценка дженерика и оригинального препарата производится по фармацевтической эквивалентности (равное содержание активного ингредиента), биоэквивалентности (равные концентрации накопления при приеме в крови и тканях), терапевтической эквивалентности (одинаковая эффективность и безопасность при введении в равных условиях и дозах). Преимущества дженериков состоят в значительном снижении затрат по сравнению с созданием оригинального ЛП. Однако оценка их качества производится так же, как и соответствующих оригинальных ЛВ.

Объектами фармацевтической химии являются также различные готовые лекарственные средства (ГЛС) заводского и лекарственные формы аптечного изготовления (ЛФ), лекарственное растительное сырье (ЛРС). К их числу относятся таблетки, гранулы, капсулы, порошки, суппозитории, настойки, экстракты, аэрозоли, мази, пластыри, капли глазные, различные инъекционные ЛФ, глазные лекарственные пленки (ГЛП). Содержание указанных и других терминов и понятий приведено в терминологическом словаре данного учебного пособия.

Гомеопатические лекарственные средства представляют собой одно- или многокомпонентные ЛП, содержащие, как правило, микродозы активных соединений, производящихся по специальной технологии и предназначенные для перорального, инъекционного или местного применения в виде различных ЛФ.

Существенная особенность гомеопатического метода лечения состоит в использовании малых и сверхмалых доз ЛС, приготовленных путем ступенчатого последовательного разведения. Это обусловливает специфические особенности технологии и контроля качества гомеопатических препаратов.

Ассортимент гомеопатических ЛС складывается из двух категорий: монокомпонентных и комплексных. Впервые гомеопатические ЛС были включены в Государственный реестр в 1996 г. (в количестве 1192 монопрепаратов). В последующем эта номенклатура расширялась и насчитывает сейчас, кроме 1192 монопрепаратов, 185 отечественных и 261 наименование зарубежных гомеопатических ЛС. В их числе 154 субстанций-настоек матричных, а также различных ЛФ: гранул, таблеток сублингвальных, суппозиториев, мазей, кремов, гелей, капель, растворов для инъекций, драже для рассасывания, оральных растворов, пластырей.

Столь большая номенклатура гомеопатических ЛФ требует высоких требований к их качеству. Поэтому их регистрация проводится в строгом соответствии с требованиями контрольно-разрешительной системы, так же как и для аллопатических ЛС с последующей регистрацией в Минздраве. Это обеспечивает надежную гарантию эффективности и безопасности гомеопатических ЛС.

Биологически активные добавки (БАД) к пище (нутрицевтики и парафармацевтики) представляют собой концентраты натуральных или идентичных им БАВ, предназначенные для непосредственного приема или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения рациона питания человека. Получают БАД из растительного, животного или минерального сырья, а также химическими и биотехнологическими методами. К числу БАД относятся бактериальные и ферментные препараты, регулирующие микрофлору желудочно-кишечного тракта. БАД производят на предприятиях пищевой, фармацевтической и биотехнологической промышленности в виде экстрактов, настоек, бальзамов, порошков, сухих и жидких концентратов, сиропов, таблеток, капсул и других форм. Реализуют БАД аптеки и магазины диетических продуктов питания. Они не должны содержать сильнодействующих, наркотических и ядовитых веществ, а также ЛРС, не применяемого в медицине и не используемого в питании. Экспертная оценка и гигиеническая сертификация БАД осуществляется в строгом соответствии с положением, утвержденным приказом от 15 апреля 1997 г. №117 «О порядке экспертизы и гигиенической сертификации биологически активных добавок к пище».

Впервые БАД появились в медицинской практике США в 60-е гг. XX в. Вначале они представляли собой комплексы, состоящие из витаминов и минералов. Затем в их состав стали входить различные компоненты растительного и животного происхождения, экстракты и порошки, в т.ч. экзотических природных продуктов.

При составлении БАД не везде учитываются химический состав и дозировки компонентов, в особенности солей металлов. Многие из них могут вызывать осложнения. Не всегда в достаточном объеме изучается их эффективность и безопасность. Поэтому в ряде случаев БАД могут приносить вред вместо пользы, т.к. не учитываются взаимодействие их друг с другом, дозировки, побочное, а иногда даже наркотическое действие. В США с 1993 по 1998 г. зарегистрировано 2621 сообщение о побочных реакциях БАД, в т.ч. 101 со смертельным исходом. Поэтому принято решение ВОЗ об ужесточении контроля за БАД и предъявлении к их эффективности и безопасности требований, аналогичных критериям качества лекарственных средств.

1.4 Современные проблемы фармацевтической химии

Основными проблемами фармацевтической химии являются:

ѕ создание и исследование новых лекарственных средств;

ѕ разработка способов фармацевтического и биофармацевтического анализа.

Создание и исследование новых ЛС. Несмотря на огромный арсенал имеющихся ЛС, проблема изыскания новых высокоэффективных ЛВ остается актуальной.

Роль ЛС непрерывно растет в современной медицине. Это вызвано целым рядом причин, главными из которых являются:

ѕ ряд тяжелых заболеваний еще не излечивается ЛС;

ѕ длительное применение ряда ЛС формирует толерантные патологии, для борьбы с которыми необходимы новые ЛС с иным механизмом действия;

ѕ процессы эволюции микроорганизмов приводят к возникновению новых заболеваний, для лечения которых нужны эффективные ЛС;

ѕ некоторые из применяемых ЛВ вызывают побочные эффекты, в связи с чем необходимо создавать более безопасные ЛС.

Создание каждого нового оригинального ЛВ является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.). Получению новых химиотера- певтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов. Создание новых ЛВ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования комплекса физико-химических методов, проведения технологических, биотехно- догических, биофармацевтических и других исследований синтетических и природных соединений.

Будущее фармацевтической химии связано с запросами медицины и дальнейшим прогрессом исследований во всех указанных направлениях. Это создаст предпосылки для открытия новых направлений фармакотерапии, получения более физиологичных, безвредных ЛС как с помощью химического или микробиологического синтеза, так и путем выделения БАВ из растительного или животного сырья. Приоритетны разработки в области получения инсулина, гормонов роста, препаратов для лечения СПИДа, алкоголизма, получения моноклональных тел. Активные исследования ведутся в области создания иных сердечно-сосудистых, противовоспалительных, диуретических, нейролептических, антиаллергических средств, им- муномодуляторов, а также полусинтетических антибиотиков, цефалоспоринов и гибридных антибиотиков. Наиболее перспективно создание ЛВ на основе исследования природных пептидов, полимеров, полисахаридов, гормонов, ферментов и других БАВ. Чрезвычайно важны выявление новых фармакофоров и целенаправленный синтез поколений ЛВ на основе ранее не исследованных ароматических и гетероциклических соединений, родственных биологическим системам организма.

Получение новых синтетических ЛВ практически безгранично, так как число синтезируемых соединений возрастает с увеличением их молекулярной массы. Например, количество даже наиболее простейших соединений углерода с водородом с относительной молекулярной массой 412 превышает 4 млрд. веществ.

В последние годы изменился подход к процессу создания и исследования синтетических ЛВ. От чисто эмпирического метода «проб и ошибок» исследователи все больше переходят к использованию математических методов планирования и обработки результатов экспериментов, применению современных физико-химических методов. Такой подход открывает широкие возможности прогнозирования вероятных видов биологической активности синтезированных веществ, сокращения сроков создания новых ЛС. В перспективе все большее значение будет приобретать создание и накопление банков данных для ЭВМ, а также использование ЭВМ для установления зависимости между химическим строением и фармакологическим действием синтезируемых веществ. В конечном счете эти работы должны привести к созданию общей теории направленного конструирования эффективных ЛВ, родственных системам организма человека.

Создание новых ЛC растительного и животного происхождения складывается из таких основных факторов, как поиск новых видов высших растений, исследование органов и тканей животных или других организмов, установление биологической активности содержащихся в них химических веществ.

Немаловажное значение имеют также изучение новых источников получения ЛB, широкое использование для их производства отходов химической, пищевой, деревообрабатывающей и других отраслей промышленности. Это направление имеет непосредственную связь с экономикой химико-фармацевтической промышленности и будет способствовать снижению стоимости ЛC. Особенно перспективно использование для создания ЛB современных методов биотехнологии и генной инженерии, которые находят все более широкое применение в химико-фармацевтической промышленности.

Таким образом, современная номенклатура ЛC в различных фармакотерапевтических группах требует дальнейшего расширения. Создаваемые новые ЛC только в том случае являются перспективными, если по своей эффективности и безопасности они превосходят существующие, а по качеству соответствуют мировым требованиям. В решении этой проблемы важная роль принадлежит специалистам в области фармацевтической химии, которая отражает общественно-медицинскую значимость этой науки. Наиболее широко с участием химиков, биотехнологов, фармакологов и клиницистов комплексные исследования в области создания новых высокоэффективных ЛC ведутся в рамках подпрограммы 071 «Создание новых ЛC методами химического и биологического синтеза».

Наряду с традиционными работами по скринингу БАВ, необходимость продолжения которых очевидна, все больший удельный вес приобретают исследования по направленному синтезу новых ЛB. Такие работы базируются на изучении механизма фармакокинетию и метаболизма ЛC; выявлении роли эндогенных соединений в биохимических процессах, определяющих тот или иноь вид физиологической активности; исследовании возможных путей ингибирования или активации ферментных систем. Важнейшей основой создания новых ЛC является модификация молекул известных ЛВ или природных БАВ, а также эндогенных соединений с учетом их структурных особенностей и, в частности, введение «фармакофорных» групп, разработка пролекарств. При разработке ЛB необходимо достигать повышения биодоступности и избирательности, регулирования продолжительности действия путем создания транспортных систем в организме. Для направленного синтеза необходимо выявлять корреляционную зависимость между химической структурой, физико-химическими свойствами и биологической активностью соединений, используя для конструирования ЛВ компьютерную технику.

За последние годы существенно изменилась структура заболеваний и эпидемиологическая обстановка, в высокоразвитых странах увеличилась средняя продолжительность жизни населения, повысился уровень заболеваемости среди людей пожилого возраста. Указанные факторы определили новые направления поиска ЛC. Возникла необходимость расширения номенклатуры ЛП для лечения различных видов психоневрологических заболеваний (паркинсонизм, депрессия, расстройство сна), сердечно-сосудистых (атеросклероз, артериальная гипертензия, ИБС, нарушения сердечного ритма), болезней опорно-двигательного аппарата (артриты, заболевания позвоночника), заболеваний легких (бронхиты, бронхиальная астма). Эффективные ЛC для лечения указанных болезней могут существенно повлиять на качество жизни и значительно продлить активный период жизни людей, в т.ч. пожилого возраста. Причем основным подходом в этом направлении является поиск мягкодействующих ЛС, не вызывающих резких изменений основных функций организма, проявляющих лечебный эффект за счет влияния на метаболические звенья патогенеза болезни.

Основными направлениями поиска новых и модернизации имеющихся жизненно необходимых ЛC являются:

ѕ синтез биорегуляторов и метаболитов энергетического и пластического обмена;

ѕ выявление потенциальных ЛB в ходе скрининга новых продуктов химического синтеза;

ѕ синтез соединений с программируемыми свойствами (модифицирование структуры в известных рядах ЛB, ресинтез природных фитосубстанций, компьютерный поиск БАВ);

ѕ стереоселективный синтез эутомеров и наиболее активных конформаций социально значимых ЛB.

Разработка способов фармацевтического и биофармацевтического анализа. Решение этой важной проблемы возможно только на основе проведения фундаментальных теоретических исследований физических и химических свойств ЛВ с широким применением современных химических и физико-химических методов. Использование этих методов должно охватывать весь процесс от создания новых ЛВ до контроля качества конечного продукта производства. Необходима также разработка новой и усовершенствованной нормативной документации на ЛВ и ЛФ, отражающей требования к их качеству и обеспечивающей стандартизацию.

На основе научного анализа методом экспертных оценок выявлены наиболее перспективные направления исследований в области фармацевтического анализа. Важное место в этих исследованиях будут занимать работы по повышению точности анализа, его специфичности и чувствительности, стремление анализировать очень малые количества ЛВ, в том числе в одной дозе, а также выполнять анализ автоматически и в короткие сроки. Несомненное значение приобретает снижение трудоемкости и повышение экономичности методик анализа. Перспективна разработка унифицированных методик анализа групп ЛВ, объединенных родством химической структуры на основе использования физико-химических методов. Унификация создает большие возможности повышения производительности труда химика-аналитика.

В ближайшие годы сохранят свое значение химические титриметрические методы, имеющие ряд положительных сторон, в частности высокую точность определений. Необходимо также внедрять в фармацевтический анализ такие новые титриметрические методы, как безбюреточное и безиндикаторное титрование, диэлектрометрическое, биамперометрическое и другие типы титрования в сочетании с потенциометрией, в том числе в двухфазных и трехфазных системах.

В химическом анализе в последние годы используют волоконно-оптические сенсоры (без индикаторов, флуоресцентные, хемилюминесцентные, биосенсоры). Они дают возможность дистанционного изучения процессов, позволяют определять концентрацию без нарушения состояния пробы, стоимость их сравнительно невелика. Дальнейшее развитие полу-чат в фармацевтическом анализе кинетические методы, отличающиеся высокой чувствительностью как при испытании чистоты, так и количественном определении.

Трудоемкость и малая точность биологических методов испытаний вызывают необходимость замены их более быстрыми и чувствительными физико-химическими методами. Изучение адекватности биологических и физико-химических способов анализа ЛС, содержащих ферменты, белки, аминокислоты, гормоны, гликозиды, антибиотики, -- необходимый путь совершенствования фармацевтического анализа. В предстоящие 20-30 лет главенствующую роль займут оптические, электрохимические и особенно современные хроматографические методы как наиболее полно отвечающие требованиям фармацевтического анализа. Получат развитие различные модификации этих методов, например разностная спектроскопия типа дифференциальной и производной спектрофотометрии. В области хроматографии наряду с газожидкостной (ГЖХ) все больший приоритет приобретает высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

Доброкачественность получаемых ЛВ зависит от степени чистоты исходных продуктов, соблюдения технологического режима и т.д. Поэтому важным направлением исследований в области фармацевтического анализа является разработка способов контроля качества исходных и промежуточных продуктов получения ЛВ (постадийный контроль производства). Это направление вытекает из требований, которые предъявляют к производству Л С правила ОМР. В заводских контрольно-аналитических лабораториях будут развиваться автоматические методы анализа. Значительные возможности в этом отношении открывает использование автоматизированных проточно-инжекционных систем для постадийного контроля, а также ГЖХ и ВЭЖХ для посерийного контроля ГЛС. Сделан новый шаг на пути полной автоматизации всех операций выполнения анализа, в основе которого лежит использование лабораторных роботов. Робототехника нашла уже широкое использование в зарубежных лабораториях, особенно для осуществления пробоотбора и других вспомогательных операций.

Дальнейшего совершенствования потребуют способы анализа готовых, в том числе многокомпонентных ЛФ, включая аэрозоли, глазные пленки, многослойные таблетки, спансулы. С этой целью широкое применение получат гибридные методы, основанные на сочетании хроматографии с оптическими, электрохимическими и другими методами. Не потеряет своего значения экспресс-анализ ЛФ индивидуального изготовления, однако здесь на смену химическим методам все шире будут приходить физико-химические. Внедрение простых и достаточно точных методик рефрактометрического, ин- терферометрического, поляриметрического, люминесцентного, фотоколориметрического анализа и других методов позволяет повысить объективность и ускорить оценку качества ЛФ, изготавливаемых в аптеках. Разработка таких методик приобретает большую актуальность в связи с возникшей в последние годы проблемой борьбы с фальсификацией ЛС. Наряду с законодательными и правовыми нормами совершенно необходимо усиление контроля за качеством ЛС отечественного и зарубежного производства, в т.ч. экспресс-методами.

Чрезвычайно важным направлением является использование различных методов фармацевтического анализа для исследования химических процессов, происходящих при хранении ЛС. Познание этих процессов дает возможность решать такие актуальные проблемы, как стабилизация ЛВ и ЛФ, разработка научно обоснованных условий хранения ЛС. Практическая целесообразность таких исследований подтверждается их экономической значимостью.

В задачу биофармацевтического анализа входит разработка способов определения не только ЛВ, но и их метаболитов в биологических жидкостях и тканях организма. Для решения проблем биофармации и фармакокинетики необходимы точные и чувствительные физико-химические методы анализа ЛВ в биологических тканях и жидкостях. Разработка таких методик входит в круг задач специалистов, работающих в области фармацевтического и токсикологического анализа.

Дальнейшее развитие фармацевтического и биофармацевтического анализа тесно связано с применением математических методов для оптимизации способов контроля качества ЛС. В различных областях фармации уже используют теорию информации, а также такие математические методы, как симплексная оптимизация, линейное, нелинейное, численное программирование, многофакторный эксперимент, теория распознавания образов, различные экспертные системы.

Математические методы планирования эксперимента позволяют формализовать процедуру исследования той или иной системы и получить в итоге ее математическую модель в виде уравнения регрессии, которое включает все наиболее существенные факторы. В результате достигается оптимизация всего процесса и устанавливается наиболее вероятный механизм его функционирования.

Все чаще современные методы анализа сочетают с применением электронно-вычислительной техники. Это привело к возникновению на стыке аналитической химии и математики новой науки -- хемометрики. Она основана на широком использовании методов математической статистики и теории информации, применении ЭВМ и компьютеров на различных стадиях выбора метода анализа, его оптимизации, обработки и интерпретации результатов.

Весьма показательной характеристикой состояния исследований в области фармацевтического анализа является относительная частота применения различных методов. По данным на 2000 г., наблюдалась тенденция к снижению использования химических методов (7,7%, включая термохимию). Такой же процент использования методов ИК-спектроскопии и УФ-спектрофотометрии. Наибольшее число исследований (54%) выполнено с использованием хроматографических методов, особенно ВЭЖХ (33%). На долю других методов приходится 23% выполненных работ. Следовательно наблюдается стабильная тенденция к расширению использования хроматографических (особенно ВЭЖХ) и абсорбционных методов для совершенствования и унификации методов анализа ЛС.

2. История развития фармацевтической химии

2.1 Основные этапы развития фармации

Создание и развитие фармацевтической химии тесно связаны с историей фармации. Фармация зародилась в глубокой древности и оказала огромное влияние на формирование медицины, химии и других наук.

История фармации представляет собой самостоятельную дисциплину, которая изучается отдельно. Чтобы понять, как и почему зародилась фармацевтическая химия в недрах фармации, как происходил процесс становления ее в самостоятельную науку, кратко рассмотрим отдельные этапы развития фармации начиная с периода ятрохимии.

Период ятрохимии (XVI -- XVII вв.). В эпоху возрождения на смену алхимии пришла ятрохимия (лечебная химия). Ее основатель Парацельс (1493 -- 1541) считал, что "не добыванию золота, а защите здоровья должна служить химия". Сущность учения Парацельса основывалась на том, что организм человека представляет совокупность химических веществ и недостаток какого-либо из них может вызвать заболевание. Поэтому для исцеления Парацельс применял химические соединения различных металлов (ртути, свинца, меди, железа, сурьмы, мышьяка и др.), а также растительные лекарственные средства.

Парацельс провел исследование действия на организм многих веществ минерального и растительного происхождения. Он усовершенствовал ряд приборов и аппаратов для выполнения анализа. Вот почему Парацельса по праву считают одним из основоположников фармацевтического анализа, а ятрохимию -- периодом зарождения фармацевтической химии.

Аптеки в XVI -- XVII вв. были своеобразными центрами по изучению химических веществ. В них получали и исследовали вещества минерального, растительного и животного происхождения. Здесь был открыт целый ряд новых соединений, изучены свойства и превращения различных металлов. Это позволило накопить ценные химические знания, совершенствовать химический эксперимент. За 100 лет развития иатрохимии наука обогатилась бблыпим количеством фактов, чем алхимия за 1000 лет.

Период зарождения первых химических теорий (ХVII -- XIX вв.). Для развития промышленного производства в этот период необходимо было расширить рамки химических исследований за пределы иатрохимии. Это привело к созданию первых химических производств и к формированию химической науки.

Вторая половина XVII в. -- период зарождения первой химической теории -- теории флогистона. С ее помощью пытались доказать, что процессы горения и окисления сопровождаются выделением особого вещества -- "флогистона". Теорию флогистона создали И.Бехер (1635-1682) и Г.Шталь (1660-1734). Несмотря на некоторые ошибочные положения, она несомненно была прогрессивной и способствовала развитию химической науки.

В борьбе со сторонниками флогистонной теории возникла кислородная теория, которая явилась могучим толчком в развитии химической мысли. Наш великий соотечественник М.В. Ломоносов (1711 -- 1765) одним из первых ученых в мире доказал несостоятельность теории флогистона. Несмотря на то что еще не был известен кислород, М.В.Ломоносов экспериментально показал в 1756 г., что в процессе горения и окисления происходит не разложение, а присоединение веществом "частиц" воздуха. Аналогичные результаты спустя 18 лет в 1774 г. получил французский ученый А.Лавуазье.

Кислород впервые выделил шведский ученый -- фармацевт К.Шееле (1742 -- 1786), заслугой которого также было открытие хлора, глицерина, ряда органических кислот и других веществ.

Вторая половина XVIII в. была периодом бурного развития химии. Большой вклад в прогресс химической науки внесли фармацевты, которыми сделан ряд замечательных открытий, имеющих важное значение как для фармации, так и для химии. Так, французский фармацевт Л.Воклен (1763 -- 1829) открыл новые элементы -- хром, бериллий. Фармацевт Б.Куртуа (1777 -- 1836) обнаружил йод в морских водорослях. В 1807 г. французский фармацевт Сеген выделил морфин из опия, а его соотечественники Пельтье и Кавенту впервые получили из растительного сырья стрихнин, бруцин и другие алкалоиды.

Многое сделал для развития фармацевтического анализа аптекарь Мор (1806 -- 1879). Он впервые применил бюретки, пипетки, аптечные весы, которые носят его имя.

Таким образом, фармацевтическая химия, зародившаяся в период ятрохимии в XVI в., получила свое дальнейшее развитие в XVII -- XVIII вв.

2.2 Развитие фармацевтической химии в России

Истоки русской фармации. Возникновение фармации в России связано с широким развитием народной медицины и знахарства. До наших дней сохранились рукописные "лечебники" и "травники". В них содержатся сведения о многочисленных лекарственных средствах растительного и животного мира. Первыми ячейками аптечного дела на Руси были зелейные лавки (XIII -- XV вв.). К этому же периоду следует отнести возникновение фармацевтического анализа, так как появилась необходимость в проверке качества лекарств. Русские аптеки в XVI -- XVII вв. являлись своеобразными лабораториями по изготовлению не только лекарств, но и кислот (серной и азотной), квасцов, купоросов, очистке серы и т.д. Следовательно, аптеки были местом зарождения фармацевтической химии.

Идеи алхимиков были чужды России, здесь сразу начало развиваться подлинное ремесло по изготовлению лекарств. Приготовлением и контролем качества лекарств в аптеках занимались алхимисты (термин "алхимист" не имеет ничего общего с алхимией).

Подготовка кадров фармацевтов осуществлялась открытой в 1706 г. в Москве первой медицинской школой. Одной из специальных дисциплин в ней была фармацевтическая химия. Многие русские химики получили образование в этой школе.

Подлинное развитие химической и фармацевтической науки в России связано с именем М.В.Ломоносова. По инициативе М.В.Ломоносова в 1748 г. была создана первая научная химическая лаборатория, а в 1755 г. открыт первый русский университет. Вместе с Академией наук это были центры русской науки, в том числе химической и фармацевтической. М.В.Ломоносову принадлежат замечательные слова о взаимоотношении химии и медицины: "...Медик без довольного познания химии совершенен быть не может, и всех недостатков, всех излишеств и от них происходящих во врачебной науке поползновений; дополнения, отвращения и Исправления от одной почти химии уповать должно".

Одним из многочисленных преемников М.В.Ломоносова был аптекарский ученик, а затем крупный русский ученый Т.Е.Ловиц (1757 -- 1804). Он впервые открыл адсорбционную способность угля и применил его для очистки воды, спирта, винной кислоты; разработал способы получения абсолютного спирта, уксусной кислоты, виноградного сахара. Среди многочисленных работ Т.Е.Ловица непосредственное отношение к фармацевтической химии имеет разработка микрокристаллоскопического метода анализа (1798).

Достойным преемником М.В.Ломоносова был крупнейший русский ученый-химик В.М.Севергин (1765 -- 1826). Среди многочисленных его работ наибольшее значение для фармации имеют две книги, изданные в 1800 г.: "Способ испытывать чистоту и неподложность химических произведений лекарственных" и "Способ испытывать минеральные воды". Обе книги являются первыми отечественными руководствами в области исследования и анализа лекарственных веществ. Продолжая мысль М.В.Ломоносова, В.М.Севергин подчеркивает значение химии при оценке качества лекарств: "Без знания в химии испытание лекарств предпринимать не можно". Автор глубоко научно отбирает для исследования лекарств только наиболее точные и доступные методы анализа. Предложенный В.М.Севергиным порядок и план исследования лекарственных веществ мало изменился и используется сейчас при составлении Государственных фармакопей. В.М.Севергин создал научную основу не только фармацевтического, но и химического анализа в нашей стране.

"Энциклопедией фармацевтических знаний" по праву называют труды русского ученого А.П.Нелюбина (1785 -- 1858). Он впервые сформулировал научные основы фармации, выполнил ряд прикладных исследований в области фармацевтической химии; усовершенствовал способы получения солей хинина, создал приборы для получения эфира и для испытания мышьяка. А.П.Нелюбин провел широкие химические исследования кавказских минеральных вод.

До 40-х годов XIX в. в России было немало ученых-химиков, внесших своими трудами большой вклад в развитие фармацевтической химии. Однако работали они разрозненно, почти не существовало химических лабораторий, не было оборудования и научных химических школ.

Первые химические школы и создание новых химических теорий в России. Первые русские химические школы, основателями которых были А.А.Воскресенский (1809-1880) и Н.Н.Зинин (1812-1880), сыграли важную роль в подготовке кадров, в создании лабораторий, оказали большое влияние на развитие химических наук, в том числе и фармацевтической химии. А.А.Воскресенский выполнил со своими учениками ряд исследований, имеющих непосредственное отношение к фармации. Ими выделен алкалоид теобромин, проведены исследования химической структуры хинина. Выдающимся открытием Н.Н.Зинина была классическая реакция превращения ароматических нитросоединений в аминосоединения.

Д.И.Менделеев писал, что А.А.Воскресенский и Н.Н.Зинин являются "основателями самостоятельного развития химических знаний в России". Мировую известность принесли России их достойные преемники Д.И.Менделеев и А.М.Бутлеров.

Д.И.Менделеев (1834 -- 1907) является создателем Периодического закона и Периодической системы элементов. Огромное значение Периодического закона для всех химических наук общеизвестно, но он содержит и глубокий философский смысл, так как показывает, что все элементы образуют единую связанную общей закономерностью систему. В своей многогранной научной деятельности Д.И.Менделеев уделял внимание и фармации. Еще в 1892 г. он писал о необходимости "устройства в России заводов и лабораторий для производства фармацевтических и гигиенических препаратов" с целью освобождения от импорта.

Работы А.М.Бутлерова также способствовали развитию фармацевтической химии. А.М.Бутлеров (1828 -- 1886) получил в 1859 г. уротропин; изучая строение хинина, открыл хинолин. Он синтезировал сахаристые вещества из формальдегида. Однако мировую славу ему принесло создание (1861) теории строения органических соединений.

Периодическая система элементов Д.И.Менделеева и теория строения органических соединений А.М.Бутлерова оказали решающее влияние на развитие химической науки и ее связь с производством.

Исследования в области химиотерапии и химии природных веществ. В конце XIX Bv в России были проведены новые исследования природных веществ. Еще в 1880 г. задолго до работ польского ученого Функа русский врач Н.И Лунин высказал предположение о наличии в пище кроме белка, жира, сахара "веществ, незаменимых для питания". Он экспериментально доказал существование этих веществ, которые позже были названы витаминами.

В 1890 г. в Казани была издана книга Е.Шацкого "Учение о растительных алкалоидах, глюкозидах и птомаинах". В ней рассматриваются алкалоиды, известные к тому времени в соответствии с их классификацией по производящим растениям. Описаны способы экстракции алкалоидов из растительного сырья, в том числе аппарат, предложенный Е.Шацким.

В 1897 г. в Петербурге была опубликована монография К.Рябинина "Алкалоиды (Химико-физиологические очерки)". Во введении автор указывает о насущной необходимости "иметь на русском языке такое сочинение об алкалоидах, которое при небольшом объеме давало бы точное, существенное и всестороннее понятие об их свойствах". Монография имеет небольшое введение с описанием общих сведений о химических свойствах алкалоидов, а также разделы, в которых приведены суммарные формулы, физические и химические свойства, реактивы, используемые для идентификации, а также сведения о применении 28 алкалоидов.

Химиотерапия возникла на рубеже XX в. в связи с бурным развитием медицины, биологии и химии. Свой вклад в ее развитие внесли как отечественные, так и зарубежные ученые. Один из создателей химиотерапии -- русский врач Д.JI.Романовский. Он сформулировал в 1891 г. и подтвердил экспериментально основы этой науки, указав, что нужно искать "вещество", которое при введении в заболевший организм окажет наименьший вред последнему и вызовет наибольшее деструктивное действие в патогенном агенте. Это определение сохранило свое значение до наших дней.

Широкие исследования в области применения красителей и элементорганических соединений в качестве лекарственных веществ были проведены немецким ученым П.Эрлихом (1854 -- 1915) в конце XIX в. Им впервые предложен термин "химиотерапия". На основе разработанной П.Эрлихом теории, названной принципом химической вариации, многие, в том числе русские (О.Ю.Магидсон, М.Я.Крафт, М.В.Рубцов, А.М.Григоровский), ученые создали большое число химиотерапевтических средств, обладающих противомалярийным действием.

Создание сульфаниламидных препаратов, положившее начало новой эры в развитии химиотерапии, связано с изучением азокрасителя пронтозила, открытого в поисках препаратов для лечения бактериальных инфекций (Г.Домагк). Открытие пронтозила явилось подтверждением преемственности научных исследований -- от красителей к сульфаниламидам.

Современная химиотерапия располагает огромным арсеналом лекарственных средств, среди которых важнейшее место занимают антибиотики. Впервые открытый в 1928 г. англичанином А.Флемингом антибиотик пенициллин явился родоначальником новых химиотерапевтических средств, эффективных в отношении возбудителей многих заболеваний. Работам А.Флеминга предшествовали исследования русских ученых. В 1872 г. В.А.Манассеин установил отсутствие бактерий в культуральной жидкости при выращивании зеленой плесени (Pйnicillium glaucum). А.Г.Полотебнов экспериментально доказал, что очистка от гноя и заживление раны происходят быстрее, если к ней приложить плесень. Антибиотическое действие плесени было подтверждено в 1904 г. ветеринарным врачом М.Г.Тартаковским в опытах с возбудителем куриной чумы.

Исследование и производство антибиотиков привело к созданию целой отрасли науки и промышленности, совершило революцию в области лекарственной терапии многих заболеваний.

Таким образом, проведенные учеными России в конце XIX в. исследования в области химиотерапии и химии природных веществ заложили основы получения новых эффективных лекарственных средств в последующие годы.

2.3 Развитие фармацевтической химии в СССР

Становление и развитие фармацевтической химии в СССР происходило в первые годы советской власти в тесной связи с химической наукой и производством. Сохранились созданные в России отечественные школы химиков, которые оказали огромное влияние на развитие фармацевтической химии. Достаточно назвать крупные школы химиков-органиков А.Е.Фаворского и Н.Д.Зелинского, исследователя химии терпенов С.С.Наметкина, создателя синтетического каучука С.ВЛебедева, В.И.Вернадского и А.Е.Ферсмана -- в области геохимии, Н.С.Курнакова -- в области физико-химических методов исследования. Центром науки в стране является Академия наук СССР (теперь - НАН).

Подобно другим прикладным наукам, фармацевтическая химия может развиваться только на основе фундаментальных теоретических исследований, которые велись в научно-исследовательских институтах химического и медико-биологического профиля АН СССР (НАН) и АМН СССР (теперь АМН). Ученые академических институтов принимают непосредственное участие и в создании новых лекарственных препаратов.

Еще в 30-е годы в лабораториях А.Е.Чичибабина были проведены первые исследования в области химии природных биологически активных веществ. Последующее развитие эти исследования нашли в трудах И.Л.Кнунянца. Он вместе с О.Ю.Магидсоном был создателем технологии производства отечественного противомалярийного препарата акрихина, позволившего освободить нашу страну от импорта противомалярийных средств.

Важный вклад в развитие химии лекарственных средств, имеющих гетероциклическую структуру, внес Н.А.Преображенский. Им совместно с сотрудниками разработаны и внедрены в производство новые методы получения витаминов А, Е, РР, осуществлен синтез пилокарпина, проведены исследования коферментов, липидов и других природных веществ.

Большое влияние на развитие исследований в области химии гетероциклических соединений и аминокислот оказал В.М.Родионов. Он был одним из основателей отечественной промышленности тонкого органического синтеза и химико-фармацевтической промышленности.

Очень большое влияние на развитие фармацевтической химии оказали исследования школы А.П.Орехова в области химии алкалоидов. Под его руководством разработаны методы выделения, очистки и определения химической структуры многих алкалоидов, которые затем нашли применение в качестве лекарственных препаратов.

По инициативе М.М.Шемякина создан Институт химии природных соединений. Здесь ведутся фундаментальные исследования в области химии антибиотиков, пептидов, белков, нуклеотидов, липидов, ферментов, углеводов, стероидных гормонов. На этой основе созданы новые лекарственные препараты. В институте заложены теоретические основы новой науки -- биоорганической химии.

В решение проблем очистки биологически активных соединений от сопутствующих веществ большой вклад внесли исследования, проведенные Г.В.Самсоновым в Институте высокомолекулярных соединений.

Тесные узы связывают Институт органической химии с исследованиями в области фармацевтической химии. В годы Великой Отечественной войны здесь были созданы такие препараты, как бальзам Шостаковского, фенамин, а позже промедол, поливинилпирролидон и др. Исследования, проведенные в институте в области химии ацетилена, позволили разработать новые способы синтеза витаминов А и Е, а реакции синтеза производных пиридина легли в основу новых путей получения витамина Ве и его аналогов. Проведены работы в области синтеза противотуберкулезных антибиотиков и изучения механизма их действия.

Широкое развитие получили исследования в области элементорганических соединений, проводимые в лабораториях А.Н.Несмеянова, А.Е.Арбузова и Б.А.Арбузова, М.И.Кабачника, И.Л.Кнунянца. Эти исследования явились теоретической основой создания новых лекарственных препаратов, представляющих собой элементорганические соединения фтора, фосфора, железа и других элементов.

В Институте химической физики Н.М.Эмануэлем было впервые высказано представление о роли свободных радикалов в подавлении функции опухолевой клетки. Это позволило создать новые противоопухолевые препараты.

Развитию фармацевтической химии в немалой степени способствовали также достижения отечественной медицинской и биологической наук. Огромное влияние оказали работы школы великого русского физиолога И.П.Павлова, работы А.Н.Баха и А.В.Палладина в области биологической химии и т.д.

В Институте биохимии им. А.Н.Баха под руководством В.Н.Букина осуществлена разработка методов промышленного микробиологического синтеза витаминов В12, В15 и др.

Проводимые в институтах НАН фундаментальные исследования в области химии и биологии создают теоретическую основу для разработки направленного синтеза лекарственных веществ. Особенно важны исследования в области молекулярной биологии, которая дает химическое истолкование механизма биологических процессов, происходящих в организме, в том числе и под воздействием лекарственных веществ.

Большой вклад в создание новых лекарственных препаратов вносят научно-исследовательские институты АМН. Широкие синтетические и фармакологические исследования ведут институты НАН совместно с Институтом фармакологии АМН. Такое содружество позволило осуществить разработку теоретических основ направленного синтеза ряда лекарственных препаратов. Ученые химики-синтетики (Н.В.Хромов-Борисов, Н.К.Кочетков), микробиологи (З.В.Ермольева, Г.Ф.Гаузе и др.), фармакологи (С.В.Аничков, В.В.Закусов, М.Д.Машковский, Г.Н.Першин и др.) создали оригинальные лекарственные вещества.

На основе фундаментальных исследований в области химических и медико-биологических наук развивалась в нашей стране и стала самостоятельной отраслью фармацевтическая химия. Уже в первые годы советской власти были созданы научно-исследовательские институты фармацевтического профиля.

В 1920 г. в Москве был открыт Научно-исследовательский химико- фармацевтический институт, который в 1937 г. переименован во ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе. Несколько позже такие институты (НИХФИ) созданы в Харькове (1920), Тбилиси (1932), Ленинграде (1930) (в 1951 г. ЛенНИХФИ был объединен с химико-фармацевтическим учебным институтом). В послевоенные годы образован НИХФИ в Новокузнецке.

ВНИХФИ -- один из крупнейших научных центров в области создания новых лекарственных средств. Силами ученых этого института была решена йодная проблема в нашей стране (О.Ю.Магидсон, А.Г.Байчиков и др.), разработаны способы получения противомалярийных препаратов, сульфаниламидов (О.Ю.Магидсон, М.В.Рубцов и др.), противотуберкулезных средств (С.И.Сергиевская), мышьякорганических препаратов (Г.А.Кирхгоф, М.Я.Крафт и др.), стероидных гормональных препаратов (В.И.Максимов, Н.Н.Суворов и др.), проведены крупные исследования в области химии алкалоидов (А.П.Орехов). Сейчас этот институт носит название "Центр химии лекарственных средств" -- ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе. Здесь сосредоточены научные кадры, осуществляющие координацию деятельности по созданию и внедрению в практику работы химико-фармацевтических предприятий новых лекарственных веществ.

Подобные документы

Предмет и объект фармацевтической химии, ее связь с другими дисциплинами. Современные наименования и классификация лекарственных средств. Структура управления и основные направления фармацевтической науки. Современные проблемы фармацевтической химии.

реферат , добавлен 19.09.2010


Краткий исторический очерк развития фармацевтической химии. Развитие фармацевтики в России. Основные этапы поиска лекарственных веществ. Предпосылки создания новых лекарственных препаратов. Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ.

реферат , добавлен 19.09.2010


Особенности и проблемы развития отечественного фармацевтического рынка на современном этапе. Статистика потребления готовых лекарственных средств российского производства. Стратегический сценарий развития фармацевтической отрасли в Российской Федерации.

реферат , добавлен 02.07.2010


Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.

реферат , добавлен 16.11.2010


Виды и направления деятельности фармацевтической компании "АртЛайф" на рынке биологически активных добавок к пище. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Торговые марки и ассортимент лекарственных средств и препаратов компании.

курсовая работа , добавлен 02.04.2012


Критерии фармацевтического анализа, общие принципы испытаний подлинности лекарственных веществ, критерии доброкачественности. Особенности экспресс-анализа лекарственных форм в условиях аптеки. Проведение экспериментального анализа таблеток анальгина.

курсовая работа , добавлен 21.08.2011


Специфические особенности фармацевтического анализа. Испытание на подлинность лекарственных препаратов. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Классификация и характеристика методов контроля качества лекарственных веществ.

реферат , добавлен 19.09.2010


Виды и свойства лекарственных веществ. Особенности химических (кислотно-основное, не водное титрование), физико-химических (электрохимические, хроматографические) и физических (определение точек затвердевания, кипения) методов фармацевтической химии.

курсовая работа , добавлен 07.10.2010


Особенности распространения фармацевтической информации в медицинской среде. Виды медицинской информации: алфавитно-цифровая, визуальная, звуковая и др. Законодательные акты, регулирующие рекламную деятельность в сфере обращения лекарственных средств.

курсовая работа , добавлен 10.07.2017


Организация производства лекарственных средств. Создание интегрированных производств лекарственных средств. Управление созданием и производством новой фармацевтической продукции. Превентивная концепция управления техническим уровнем и качеством продукции.

Фармацевтическая химия как наука. История развития. Современные научные проблемы

Современные научные проблемы фармацевтической химии – дисциплина по выбору, относится к вариативной части профессионального цикла ФГОС.

Изучение дисциплины заканчивается текущим контролем в 9 -м семестре – недифференцированный зачет.

Цель освоения дисциплины по выбору – приобретение студентами углубленных знаний по основным научно-исследовательским проблемам фармацевтической химии:

создание новых лекарственных средств;

разработка новых и совершенствование существующих методов контроля качества лекарственных средств.

Фармацевтическая химия - прикладная наука, которая, базируясь на общих законах химических наук, изучает:

химическую природу ЛС;

способы получения ЛС;

строение ЛС;

физические и химические свойства ЛС;

методы анализа ЛС;

связь между химической структурой ЛС и действием на организм;

изменения, происходящие при хранении ЛС;

применение и формы выпуска ЛС.

История развития фармацевтической химии

I. Период ятрохимии (XVI-XVII вв.)

Ятрохимия, устар. иатрохимия (от др.-греч. ἰ ατρός – врач) – рациональное направление алхимии XVI–XVII веков, стремившееся поставить химию на службу медицине и ставившее своей главной целью приготовление лекарств.

Объясняло происхождение заболеваний химическими процессами в человеческом организме.

Зарождение и развитие ятрохимии, получившей наибольшее распространение в Германии и Нидерландах, связано с деятельностью ряда исследователей.

Ян Баптист ван Гельмонт (1580-1644) – голландский естествоиспытатель, врач. Ван Гельмонт одним из первых стал использовать нитрат серебра (ляпис) для прижигания ран, воспалений и бородавок. Полагал, что в пищеварении решающую роль играет кислота желудочного сока, и поэтому предлагал лечить щелочами болезни, вызываемые избытком кислот в желудке. Ввёл в химию термин «газ».

Франциск Сильвий, он же Франсуа Дюбуа, Франс де ла Боэ

(1614-1672) – голландский врач, физиолог, анатом и химик. Считал

«едкостей» кислотной или щелочной природы и при одном типе болезней назначал щёлочи, при другом – кислоты. Научился получать нитрат серебра (ляпис) и использовать его для прижигания ран, воспалений и бородавок. Открыл при Лейденском университете первую химическую лабораторию для анализов.

(настоящее имя Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, 1493-1541) - знаменитый алхимик и врач швейцарско-немецкого происхождения, один из основателей ятрохимии. Считал, что «не добыванию золота, а защите здоровья должна служить химия».

Сущность учения Парацельса основывалась на том, что организм человека представляет совокупность химических веществ и недостаток какого-либо из них может вызвать заболевание. Поэтому для исцеления Парацельс применял химические соединения различных металлов (ртути, свинца, меди, железа, сурьмы, мышьяка и др.), а также извлечения из растений. Парацельс провёл исследование действия на организм многих веществ минерального и растительного происхождения. Он усовершенствовал ряд приборов и аппаратов для выполнения анализа. Вот почему Парацельса по праву считают одним из основоположников фармацевтического анализа, а ятрохимию – периодом зарождения фармацевтической химии.

Аптеки в XVI-XVII вв. были своеобразными центрами по изучению химических веществ. В них получали и исследовали вещества минерального, растительного и животного происхождения. Здесь был открыт целый ряд новых соединений, изучены свойства и превращения различных металлов. Это позволило накопить ценные химические знания, совершенствовать химический эксперимент.

II. Период зарождения первых химических теорий (ХVII-ХIХ вв.)

Для развития промышленного производства в этот период необходимо было расширить рамки химических исследований за пределы ятрохимии. Это привело к созданию первых химических производств и к формированию химической науки. Вторая половина XVII в. – период зарождения первой химической теории – теории флогистона. С ее помощью пытались доказать, что процессы горения и окисления сопровождаются выделением особого вещества – «флогистона» – И. Бехер (1635-1682) и Г. Шталь (1660-1734). Несмотря на некоторые ошибочные положения, она несомненно была прогрессивной и способствовала развитию химической науки.

В борьбе со сторонниками флогистонной теории возникла кислородная теория, которая явилась могучим толчком в развитии химической мысли.

М.В. Ломоносов (1711-1765) одним из первых учёных в мире доказал несостоятельность теории флогистона. Несмотря на то, что ещё не был известен кислород, М.В. Ломоносов экспериментально показал в 1756 г., что в процессе горения и окисления происходит не разложение, а присоединение

(1742-1786), заслугой которого также было открытие хлора, глицерина, ряда органических кислот и других веществ.

Вторая половина XVIII в. была периодом бурного развития химии. Большой вклад в прогресс химической науки внесли фармацевты, которыми сделан ряд замечательных открытий, имеющих важное значение как для фармации, так и для химии.

Французский фармацевт Л. Воклен (1763-1829) открыл новые элементы - хром, бериллий.

Французский химик Б. Куртуа (1777-1836) обнаружил йод в морских водорослях.

В 1807 г. французский фармацевт Сеген выделил морфин из опия, а его соотечественники Пельтье и Кавенту впервые получили из растительного сырья хинин, стрихнин, бруцин и другие алкалоиды.

Многое сделал для развития фармацевтического анализа аптекарь Карл Фридрих Мор (1806-1879) – немецкий химик и фармацевт. Он впервые применил бюретки, пипетки, аптечные весы, которые носят его имя.

Развитие фармацевтической химии в России

Возникновение фармации в России связано с широким развитием народной медицины и знахарства. Первыми ячейками аптечного дела на Руси были зелейные лавки (XIII-XV вв.), в которых «зелейники» торговали различными травами и приготовленными из них лекарствами.

К этому же периоду (XIII-XV вв.) следует отнести возникновение фармацевтического анализа, так как появилась необходимость в проверке качества ЛС. Русские аптеки в XVI-XVII вв. являлись своеобразными лабораториями по изготовлению не только ЛС, но и кислот (серной и азотной), квасцов, купоросов, очистке серы и т.д. Следовательно, аптеки были местом зарождения фармацевтической химии. Подготовка кадров фармацевтов осуществлялась открытой в 1706 г. в Москве первой медицинской школой. Одной из специальных дисциплин в ней была фармацевтическая химия. Многие русские химики получили образование в этой школе.

Подлинное развитие химической и фармацевтической науки в России связано с именем Михаила Васильевича Ломоносова (1711–1765). По инициативе М.В. Ломоносова в 1748 г. была создана первая научная химическая лаборатория, а в 1755 г. открыт первый русский университет. Вместе с Академией наук это были центры русской науки, в том числе химической и фармацевтической.

Одним из многочисленных преемников М.В. Ломоносова был аптекарский ученик, а затем крупный русский учёный Товий Егорович Ловиц (1757-1804). Он впервые открыл адсорбционную способность угля и

применил его для очистки воды, спирта, винной кислоты; разработал способы получения абсолютного спирта, уксусной кислоты, виноградного сахара. Среди многочисленных работ Т.Е. Ловица непосредственное отношение к фармацевтической химии имеет разработка микрокристаллоскопического метода анализа (1798).

Достойным преемником М.В. Ломоносова был крупнейший русский ученый-химик Василий Михайлович Севергин (1765-1826). Наибольшее значение для фармации имеют две его книги, изданные в 1800 г.: «Способ испытывать чистоту и неподложность химических произведений лекарственных» и «Способ испытывать минеральные воды». В.М. Севергин создал научную основу не только фармацевтического, но и химического анализа в нашей стране.

«Энциклопедией фармацевтических знаний» называют труды русского ученого Александра Петровича Нелюбина (1785-1858). Он впервые сформулировал научные основы фармации, выполнил ряд прикладных исследований в области фармацевтической химии; усовершенствовал способы получения солей хинина, создал приборы для получения эфира и для испытания мышьяка. А.П. Нелюбин провел широкие химические исследования кавказских минеральных вод.

Основателями первых русских химических школ в России были

A.A. Воскресенский (1809-1880) и H.H. Зинин (1812-1880).

A.A. Воскресенский и H.H. Зинин сыграли важную роль в подготовке кадров,

в создании лабораторий, оказали большое влияние на развитие химических наук, в том числе фармацевтической химии. A.A. Воскресенский выполнил со своими учениками ряд исследований, имеющих непосредственное отношение к фармации. Ими выделен алкалоид теобромин, проведены исследования химической структуры хинина. Выдающимся открытием H.H. Зинина была классическая реакция превращения ароматических нитросоединений в аминосоединения.

Д.И. Менделеев (1834-1907) является создателем Периодического закона и Периодической системы элементов. Д.И. Менделеев уделял внимание и фармации. Еще в 1892 г. он писал о необходимости «устройства

в России заводов и лабораторий для производства фармацевтических и гигиенических препаратов» с целью освобождения от импорта.

гексаметилентетрамин, открыл хинолин, изучая строение хинина, синтезировал сахаристые вещества из формальдегида. Мировую славу принесло А.М. Бутлерову создание (1861) теории строения органических соединений.

Периодическая система элементов Д.И. Менделеева и теория строения органических соединений A.M. Бутлерова оказали решающее влияние на развитие химической науки и ее связь с производством.

В конце XIX в. в России были проведены широкие исследования природных веществ. Еще в 1880 г. задолго до работ польского ученого Функа

русский врач Н.И. Лунин высказал предположение о наличии в пище кроме белка, жира, сахара «веществ, незаменимых для питания». Он экспериментально доказал существование этих веществ, которые позже были названы витаминами.

В 1890 г. в Казани была издана книга Е. Шацкого «Учение о растительных алкалоидах, глюкозидах и птомаинах». В ней рассматриваются алкалоиды, известные к тому времени, в соответствии с их классификацией по производящим растениям. Описаны способы экстракции алкалоидов из растительного сырья, в том числе аппарат, предложенный Е. Шацким.

На рубеже XX в. в связи с бурным развитием медицины, биологии и химии возникла химиотерапия. Свой вклад в её развитие внесли как отечественные, так и зарубежные ученые. Одним из создателей химиотерапии является русский врач Д.Л. Романовский. Он сформулировал в 1891 г. и подтвердил экспериментально основы этой науки, указав, что нужно искать «вещество», которое при введении в заболевший организм окажет наименьший вред последнему и вызовет наибольшее деструктивное действие в патогенном агенте. Это определение сохранило свое значение до наших дней.

На основе разработанной в конце XIX в. немецким учёным П. Эрлихом теории, названной принципом химической вариации, многие, в том числе русские учёные (О.Ю. Магидсон, М.Я. Крафт, М.В. Рубцов, A.M. Григоровский) создали большое число химиотерапевтических средств, обладающих противомалярийным действием.

Создание сульфаниламидных препаратов, положившее начало новой эры в развитии химиотерапии, связано с изучением азокрасителя пронтозила, открытого в поисках ЛС для лечения бактериальных инфекций (Г. Домагк, 1930 г.). Открытие пронтозила явилось подтверждением преемственности научных исследований - от красителей к сульфаниламидам.

Впервые открытый в 1928 г. англичанином А. Флемингом антибиотик пенициллин явился родоначальником новых химиотерапевтических средств, эффективных в отношении возбудителей многих заболеваний. Работам А. Флеминга предшествовали исследования русских ученых.

В 1872 г. В.А. Манассеин установил отсутствие бактерий в кулътуральной жидкости при выращивании зеленой плесени (Pénicillium glaucum). Антибиотическое действие плесени было подтверждено в 1904 г. ветеринарным врачом М.Г. Тартаковским в опытах с возбудителем куриной чумы. Исследование и производство антибиотиков привело к созданию целой отрасли науки и промышленности, совершило революцию в области лекарственной терапии многих заболеваний.

Таким образом, проведенные учеными России в конце XIX в. исследования в области химиотерапии и химии природных веществ заложили основы получения новых эффективных ЛС в последующие годы.

Развитие фармацевтической химии в СССР

Становление и развитие фармацевтической химии в СССР

происходило в первые годы советской власти в тесной связи с химической наукой и производством. Сохранились созданные в России отечественные школы химиков, которые оказали огромное влияние на развитие фармацевтической химии.

Крупные школы:

химиков-органиков А.Е. Фаворского и Н.Д. Зелинского;

исследователя химии терпенов С.С. Наметкина;

создателя синтетического каучука C.B. Лебедева;

исследователя в области физико-химических методов исследования Н.С. Курнакова и др.

Центром науки в стране является Академия наук СССР (ныне – Российская Академия наук – РАН).

Фармацевтическая химия развивалась на основе фундаментальных теоретических исследований, которые проводились в научноисследовательских институтах химического и медико-биологического профиля АН СССР (РАН) и АМН СССР (теперь РАМН). Учёные академических институтов принимали непосредственное участие и в создании новых лекарственных средств.

А.Е. Чичибабин (1871-1945) – первые исследования в области химии природных биологически активных веществ (БАВ).

И.Л. Кнунянц (1906-1990), О.Ю. Магидсон (1890-1971) – разработка технологии производства отечественного противомалярийного препарата акрихина.

H.A. Преображенский (1896-1968) – разработаны и внедрены в производство новые методы получения витаминов А, Е, РР, осуществлен синтез пилокарпина, проведены исследования коферментов, липидов и других БАВ.

В.М. Родионов (1878-1954) – внёс вклад в развитие исследований в области химии гетероциклических соединений и аминокислот, один из основателей отечественной промышленности тонкого органического синтеза

и химико-фармацевтической промышленности.

А.П. Орехов (1881-1939) – разработка методов выделения, очистки и определения химической структуры многих алкалоидов, которые затем нашли применение в качестве ЛС.

М.М. Шемякин (1908-1970) – создан институт химии природных соединений. Проведены фундаментальные исследования в области химии антибиотиков, пептидов, белков, нуклеотидов, липидов, ферментов, углеводов, стероидных гормонов. На этой основе созданы новые ЛС. В институте заложены теоретические основы новой науки – биоорганической химии.

А.Н. Несмеянов, А.Е. Арбузов, Б.А. Арбузов, М.И. Кабачник, И.Л. Кнунянц – исследования в области элементорганических соединений.

Разработка теоретической основы создания новых лекарственных препаратов, представляющих собой элементорганические соединения.

Химики-синтетики (Н.В. Хромов-Борисов, Н.К. Кочетков), микробиологи (З.В. Ермольева, Г.Ф. Гаузе и др.), фармакологи (С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.Д. Машковский, Г.Н. Першин и др.) – создали оригинальные отечественные ЛС.

Создание научно-исследовательских институтов фармацевтического профиля в СССР

1920 г. – научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (НИХФИ), в 1937 – г. переименован во ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе.

1920 г. – НИХФИ в Харькове.

1930 г. – НИХФИ в Ленинграде.

1932 г. – НИХФИ в Тбилиси.

70-е годы – НИХФИ в Новокузнецке для оказания научно-технической помощи химико-фармацевтическим предприятиям Сибири.

Исследования ВНИХФИ

Была решена йодная проблема в нашей стране (О.Ю. Магидсон, А.Г. Байчиков и др.). Разработаны способы получения оригинальных противомалярийных препаратов, сульфаниламидов (О.Ю. Магидсон, М.В. Рубцов и др.), противотуберкулезных средств (С.И. Сергиевская), мышьякорганических препаратов (Г.А. Кирхгоф, М.Я. Крафт и др.), стероидных гормональных препаратов (В.И. Максимов, H.H. Суворов и др.), проведены крупные исследования в области химии алкалоидов (А.П. Орехов). Сейчас этот институт носит название Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС). Центр выполняет научно-исследовательские работы и производит фармацевтические субстанции.

ЦХЛС-ВНИХФИ сегодня

Основная миссия:

разработка, доклиническое исследование и внедрение в промышленное производство оригинальных лекарственных средств для профилактики и лечения широко распространённых заболеваний;

воспроизводство дорогостоящих синтетических препаратов, применяющихся в мировой медицинской практике, с целью их доступности для пациентов в России;

разработка оригинальных и воспроизведённых лекарственных средств (антигистаминных, гормональных, офтальмологических, противовоспалительных, противовирусных, противомикробных, психотропных, сердечно-сосудистых, спазмолитических, цитостатических и иных препаратов);

доклиническому исследованию синтетических лекарственных средств (пункт

28 письма Росздравнадзора от 14.07.2009 № 04И-389/09);

ведущая организация, осуществляющая научно-техническую экспертизу проектов нормативной и технологической документации на производство синтетических лекарственных средств, одно- и многокомпонентных готовых лекарственных форм в соответствии с пунктом

4.9 и приложением А к ОСТ 64-02-003-2002;

производитель фармацевтических субстанций, полупродуктов и плацебо (лицензия Росздравнадзора № ФС-99-04-000667 от 06.02.2009);

воспроизведено более 170 дженериков, широко применяющихся в мировой медицинской практике: Акрихин, Аминазин, Димедрол, Ибупрофен, Имипрамин, Клофелин, Лидокаин, Нитразепам, Ортофен, Пирацетам, Синафлан, Тропиндол, Циклодол, Цисплатин и др.;

разработано около 80 оригинальных отечественных лекарственных средств, включая такие известные как Азафен (Пипофезин), Арбидол, Галантамин, Диоксидин, Метацин, Метронидазола гемисукцинат, Пиразидол (Пирлиндол), Платифиллин, Проксодолол, Промедол, Риодоксол, Салазопиридазин (Месалазин), Тетраксолин (Оксолин), Фенкарол (Хифенадин), Фтивазид, Эмоксипин;

проводятся доклинические исследования ЛС:

 фармакологические исследования, включая изучение механизма действия ЛС и изучение эффективности препарата в сравнении с аналогами;

 биологические исследования, включая первичное изучение in vitro и in vivo активности соединений;

 токсикологические исследования;

 анализ острой, хронической токсичности и пирогенности препаратов;

 фармакокинетические исследования.

Отдел промышленной технологии Центра по химии лекарственных средств производит следующие фармацевтические субстанции:

 Бензэтония хлорид - противомикробное средство;

 Колларгол - антисептическое средство;

 Метилэтилпиридинола гидрохлорид (эмоксипин) – антиоксидантное средство;

 Микозидин - противогрибковое средство;

 Проксодолол - альфа- и бета-адреноблокатор;

 Протаргол (протеинат серебра) – противовоспалительное средство для местного применения;

 Тропиндол (трописетрон) – противорвотное средство.

ВИЛАР - Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (создан в 1931 году)

На основе исследования растительного сырья в институте было разработано более 100 ЛС: индивидуальные ЛС или сумма веществ,

лекарственные сборы, отдельные растения, обладающие различными видами действия:

 сердечно-сосудистым;

 нейротропным;

 противовирусным;

 противовоспалительным;

 антибактериальным;

 ранозаживляющим;

 бронхолитическим;

 регулирующим функции ЖКТ и мочеполовой сферы;

 иммуномодулорующим.

Созданы БАД на основе растительного сырья (общеукрепляющее и мягкое тонизирующее действие).

Структура ВИЛАР

 Центр растениеводства;

 Центр химии и фармацевтической технологии;

 Центр медицины;

 Научно-исследовательский и учебно-методический центр биомедицинских технологий;

 Центр развития и обеспечения научных исследований и др. Основные Цели Института:

фундаментальные и приоритетные прикладные научные исследования в области наук о жизни на молекулярном, клеточном, тканевом

и организменном уровнях;

разработка и создание перспективных технологий живых систем и лекарственных препаратов, направленных на улучшение качества и продолжительности жизни населения;

внедрение достижений науки и передового опыта в сфере агропромышленного комплекса, обеспечивающих его инновационное технологическое, экономическое и социальное развитие;

развитие и модернизация собственной научно-производственной

ГНИИСКЛС

Государственный научно-исследовательский институт по стандартизации и контролю лекарственных средств (ГНИИСКЛС) был создан в 1976 году для улучшения контроля качества лекарств. Институт осуществлял фундаментальные и прикладные исследования по проблеме «Стандартизация лекарственных средств», в том числе разработку стандартных образцов (СО) и нормативной документации (НД) на ЛС, разработку методов контроля качества и изучение физико-химических и биологических свойств ЛС.

В 1999 г. ГНИИСКЛС был реорганизован в два НИИ: Институт контроля качества лекарственных средств и Институт стандартизации

лекарственных средств. Оба они вошли в состав Государственного научного центра экспертизы и контроля лекарственных средств.

История кафедры фармацевтической химии ФОО

В 1918 году был издан указ Советского правительства об открытии фармацевтического отделения в Пермском государственном университете. Занятия по курсу фармацевтической химии проходили на базе университета. Основоположником кафедры фармацевтической химии является профессор Николай Иванович Кромер.

1931 год - начало становления кафедры. В здании медицинского института (ул. К. Маркса) кафедра работала с 1931 по 1937 год.

Как самостоятельная структурная единица кафедра фармацевтической химии выделена в 1937 году после ряда преобразований и выделения фармацевтического отделения в Пермский фармацевтический институт. В здании по ул. Ленина, 48 кафедра работала с 1941 по 1965 год.

Основные проблемы фармацевтической химии

I. Cоздание новых лекарственных средств.

II. Разработка новых и совершенствование существующих методов контроля качества лекарственных средств.

Решением проблемы создания и исследования новых ЛС в России занимаются:

университеты;

химико-технологические институты;

научно-исследовательские институты;

учебные заведения;

научно-исследовательские учреждения РАМН и др.

I. Создание новых лекарственных средств

Эмпирический поиск – метод случайных открытий. Разновидность – общий скрининг (отсеивание). Большое количество полученных веществ подвергают фармакологическим испытаниям на животных и выявляют вещества с биологической активностью.

Направленный синтез – предусматривает получение ЛС с предполагаемой биологической активностью.

Основные виды направленного синтеза

1. Воспроизведение биогенных физиологически активных веществ (витаминов, гормонов, ферментов, биогенных аминов и др.).

2. Выявление физиологически активных метаболитов и создание новых лекарственных средств на основе метаболитов и антиметаболитов.

Кафедра фармации
Органические лекарственные препараты.

Ароматические соединения.
Краткий конспект лекций.

Нижний Новгород

УДК 615.014.479

Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2004.

Краткий конспект лекций по фармацевтической химии составлен для иностранных студентов и студентов заочной формы обучения III курса.

Рассмотрены свойства ароматических органических веществ, использующихся в качестве лекарственных препаратов, представлены методы получения, установления подлинности и количественного определения этих веществ.
Составлено в соответствии с примерной программой по фармацевтической химии и приказом МЗ РФ №93 от 31.03.97 «О поэтапном введении с 1997 г. итоговой государственной аттестации выпускников высших медицинских и фармацевтических ВУЗов».
Рекомендовано к изданию советом Нижегородской государственной медицинской академии.
Составители: Мельникова Н.Б., Кононова С.В., Пегова И.А., Попова Т.Н., Рыжова Е.С., Куликов М.В. .
Рецензенты: профессор кафедры «Биотехнологии, физической и аналитической химии» Нижегородского государственного технического университета, д.х.н. Арбатский А.П .; главный технолог ОАО «Нижфарм», к.ф.н. Чжен Ф.Х.

© Н.Б. Мельникова,

С.В. Кононова,

И.А. Пегова,

Т.Н. Попова,

Е.С. Рыжова,

М.В. Куликов, 2004.

	Ароматические соединения (арены), общая характеристика.	4
	Фенолы, хиноны и их производные.	6
	Производные нафтохинонов (витамины группы К).	24
	Производные пара-аминофенола (парацетамол).	31
	Ароматические кислоты и их производные. Сложные эфиры салициловой кислоты. Амиды салициловой кислоты.
	Пара-, орто-аминобензойные кислоты и их производные.	51
	Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные.	70
	Бензолсульфаниламиды и их производные.	92
	Литература	103

Ароматические соединения (арены).

Общая характеристика.

Арены – соединения с планарной циклической ароматической системой, в которых все атомы цикла участвуют в образовании единой сопряженной системы, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) π-электронов.

Классификация аренов проводится по функциональным группам, т.к. они позволяют анализировать препараты и обуславливают физиологическое действие.
Связь строения с физиологической активностью.

резорцин – фиолетово-черное, переходящее в фиолетовое;

гексэстрол (синэстрол) – красно-фиолетовое, переходящее в вишневое.

1. 
   Реакция комплексообразования с ионами железа.

В зависимости от количества фенольных гидроксилов, наличия в молекуле других функциональных групп, их взаимного расположения, pH среды, температуры, образуются комплексные соединения различного состава и окраски (исключение – тимол).
4.1.

Комплексы окрашены:

фенол – синий цвет;

резорцин – сине-фиолетовый цвет;

кислота салициловая – сине-фиолетовый или красно-фиолетовый цвет;

осалмид (оксафенамид) – красно-фиолетовый цвет;

натрия пара-аминосалицилат – красно-фиолетовый цвет;

хинозол – синевато-зеленый цвет.

Реакция является фармакопейной для большинства фенольных соединений.

1. 
   Реакции электрофильного замещения – S E атома водорода в ароматическом кольце (бромирование, конденсация с альдегидами, сочетание с солями диазония, нитрование, нитрозирование, йодирование и др.). Способность фенолов вступать в реакции электрофильного замещения объясняется взаимодействием неподеленной электронной пары атома кислорода с π-электронами бензольного кольца. Электронная плотность смещается в сторону ароматического кольца. Наибольший избыток электронной плотности наблюдается у атомов углерода в о- и n - положениях по отношению к фенольному гидроксилу (ориентанту I рода).

1. 
   5.1. Реакция галогенирования (бромирование и йодирование).

5.1.1. При взаимодействии с бромной водой образуются белые или желтые осадки бромпроизводных.

При избытке брома происходит окисление:

Реакция бромирования фенолов зависит от природы и положения заместителей.

Аналогично происходит йодирование, например:

5.1.2. При наличии заместителей в о- и n - положениях ароматического кольца в реакцию вступают незамещенные атомы водорода ароматического кольца.

5.1.3. Если в о- и n - положениях по отношению к фенольному гидроксилу находится карбоксильная группа, то при действии избытка брома происходит декарбоксилирование:


5.1.4. Если соединение содержит два фенольных гидроксила в м- положении, то при действии брома образуются трибромпроизводные (согласованная ориентация):


5.1.5. Если две гидроксильные группы расположены по отношению друг к другу в о- или n - положениях, то реакция бромирования не протекает (несогласованная ориентация)

1. 
   5.2. Реакции конденсации
   1. 
      5.2.1. С альдегидами.

Примером конденсации фенолов с альдегидами является реакция с реактивом Марки. При нагревании фенолов с раствором формальдегида в присутствии концентрированной H 2 SO 4 образуются бесцветные продукты конденсации, при окислении которых получаются интенсивно окрашенные соединения хиноидной структуры. Серная кислота играет в данной реакции роль дегидратирующего, конденсирующего средства и окислителя.

1. 
   5.2.2. Реакция фенолов с хлороформом (CHCl 3) с образованием ауриновых красителей.

При нагревании фенолов с CHCl 3 в щелочной среде образуются аурины – трифенилметановые красители:

Аурины окрашены:

фенол – желтый цвет;

тимол – желтый цвет, переходящий в фиолетовый;

резорцин – красно-фиолетовый цвет.

1. 
   5.2.3. С ангидридами кислот.

А. Реакция образования флуоресцеина (конденсация резорцина с фталевым ангидридом).


желто-красный раствор с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция на резорцин)

Б. Реакция образования фенолфталеина (конденсация фенола с фталевым ангидридом).

При большом избытке щелочи образуется трехзамещенная натриевая соль.

Конденсация тимола с фталевым ангидридом идет аналогично реакции образования фенолфталеина, образуется тимолфталеин, имеющий синее окрашивание в щелочной среде.

1. 
   5.3. Реакция нитрования

Фенолы вступают в реакцию с разбавленной азотной кислотой (HNO 3) и образуют орто- и пара-нитропроизводные. Добавление раствора натрия гидроксида усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциированной соли.

1. 
   5.4. Реакция азосочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде.

При взаимодействии фенолов с солью диазония при pH 9-10 образуются азокрасители, окрашенные в желто-оранжевый или красный цвет. Реакция азосочетания протекает в орто- и пара-положениях по отношению к фенольному гидроксилу. В качестве диазореактива обычно применяют диазотированную сульфаниловую кислоту.


В случае фенола

Министерство сельского хозяйства Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования

«Саратовский государственный аграрный университет

имени Н. И. Вавилова»






ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ


краткий курс

лекций


для студентов 3

курса

Специальность
36.05.01
Ветеринария



Квалификация (степень) выпускника
Специалист

Нормативный срок обучения
5
лет
Форма обучения
Очная


Саратов 201
6

УДК 615.1:54(075.8)
ББК 52.58
Р е ц е н з е н т:
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры «Факультетской хирургии и онкологии»
ГБОУ «Саратовский ГМУ им. С.В. Разумовского»
В.Л. Мещеряков
Фармацевтическая химия :краткий курс лекций для студентов 3 курса специальности
36.05.01
Ветеринария (специализация:
«Ветеринарная фармация»)/ Сост.: Л.Г. Ловцова // ФГБОУ ВО «Саратовский ГАУ». – Саратов,
2016. – 57
с.
Краткий курс лекций по дисциплине «Фармацевтическая химия» составлен в соответствие с рабочей программой дисциплины и предназначен для студентов специальности 36.05.01 «Ветеринария», специализации «Ветеринарная фармация».
Краткий курс лекций содержит теоретический материал по основным вопросам данной дисциплины, в частности рассмотрены: источники получения лекарственных веществ, пути и методы их синтеза; классификация и основные характеристики лекарственных средств; фармакокинетика и фармакодинамика; основы фармацевтического анализа ЛВ неорганической, органической природы и биологически активных веществ; основные положения и документы, регламентирующие фармацевтическую продукцию, а также контрольно- разрешительная система качества лекарственных средств и форм.
В целом курс направлен на формирование у студентов знаний об основных методах фармацевтического анализа контроля качества лекарств и их использовании в профессиональной деятельности.
УДК 615.1:54(075.8)
ББК 52.58

©Ловцова Л.Г., 2016
© ФГБОУ ВО «Саратовский ГАУ», 2016

3
Введение

Для ветеринарного провизора необходимы знания, с помощью которых можно контролировать качество лекарственных веществ (форм), определять их подлинность, условия хранения, сведения о способах получения новых лекарств из природных ресурсов.
Фармацевтическая химия занимает центральное место в комплексе наук фармации - это наука о химических свойствах и превращениях лекарственных веществ, методах их разработки и получения , качественного и количественного анализа.
Краткий курс лекций по данной дисциплине раскрывает основные способы получения, строения, физико-химические свойства и классификацию лекарственных веществ; взаимосвязь между структурой их молекулы и действием на организм; методы контроля качества лекарств неорганической, органической природы, биологически активных веществ и изменения, происходящие в них при хранении, а также основные положения и документы, регламентирующие фармацевтическую продукцию.
Конечная цель обучения : сформировать у студентов теоретическое мышление, профессиональные привычки, умения и навыки, необходимые для деятельности провизора в области организации и проведения контроля качества лекарственных средств, включая:
- установление связи между строением лекарственных веществ и их свойствами
(фармакологическими, физико-химическими);
- прогнозирование стабильности лекарственных средств;
- принципы и требования, определяющие качество лекарственных средств;
- выбор методов оценки качества лекарственных средств, как производственного изготовления, так и изготовленных в аптеке;
- анализ качества лекарственных средств в соответствии с требованиями
Государственной Фармакопеи и другой НТД.

4
Лекция 1

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1.1. Предмет и содержание фармацевтической химии, связь еѐ с другими
науками
Для ветеринарного провизора необходимы знания, с помощью которых можно контролировать качество лекарственных веществ (ЛВ), определять их подлинность, условия хранения, знать способы получения новых ЛВ из природных ресурсов.
Фармация (от греч. pharmakeia – применение лекарств) – комплекс наук и практических знаний, включающий вопросы изыскания , исследования, хранения, изготовления и отпуска лекарственных и лечебно-профилактических средств.
Фармацевтическая химия (ФХ) занимает центральное место в комплексе наук фармации - это наука о химических свойствах и превращениях ЛВ, методах их разработки и получения, качественного и количественного анализа.
Создание и развитие фармацевтической химии тесно связано с историей фармации, которая зародилась в глубокой древности. Различают: период алхимии (IV-XVI вв.,
«философский камень»), эпоху Возрождения (ХVI-XVII-вв. - иатрохимия, от др.- греч. ἰατρός - врач) и период зарождения первых химических теорий (XVII-XIX вв.).
Зарождение фармации в России связано с народной медициной и знахарством (XVI-
XVII вв.).
Задача дисциплины заключается в изучении состава и строения ЛВ, их физико- химических свойств; в разработке способов получения (синтеза); влияния особенностей строения ЛВ на характер фармакологического действия; контроля качества, хранения и отпуска ЛВ и лекарственных форм (ЛФ).
Чтобы отпустить больному лекарство, необходимо проверить: подлинность; доброкачественность; количественное содержание ЛВ в препарате. На основе этих данных решается вопрос о пригодности лекарства к употреблению.
Фармхимия базируется на знаниях химических дисциплин (неорганической, органической, аналитической, физической, коллоидной и биохимии) и медико-
биологических (биологии, физиологии, анатомии, фармакологии, микробиологии и др.). Кроме того, служит необходимой базой для изучения смежных
фармацевтических
дисциплин
(технологии лекарств, фармакогнозии, токсикологической химии, экономики и организации фармдела). Фармацевтические и химические дисциплины изучают химию и технологию лекарственных средств, а медико-биологические дисциплины - действие лекарственных веществ на организм, превращения веществ в организме.
Итак, тесная взаимосвязь со всеми перечисленными дисциплинами обеспечивает решение современных проблем фармацевтической химии . В конечном итоге эти проблемы сводятся к созданию новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств и разработке способов фармацевтического анализа.

5
1.2. Источники получения лекарственных веществ, пути и методы синтеза

Лекарственные вещества по природе делятся на неорганические и органические, которые могут быть получены из природных источников и синтетически.
Для получения неорганических ЛС используется минеральное сырье: горные породы, руда, газы, вода озер и морей. Так, для приготовления натрия хлорида
(Natrii chloridum) NaCl используются природные растворы: воды озер и морей.
Синтетические органические ЛС получают из продуктов переработки каменного угля, нефти, природного газа, дерева, полезных ископаемых. Выделенные при этом индивидуальные органические соединения являются реагентами в органическом синтезе ЛВ .
Природным источником получения органических ЛВ является растительное лекарственное сырье, из которого получают алкалоиды, терпены, гликозиды, витамины, эфирные и жирные масла, смолы, млечные соки, белки, углеводы, а также используют для получения галеновых препаратов.
Гормональные препараты готовят из сырья животного происхождения: тиреоидин – из щитовидной железы, адреналин – мозгового слоя надпочечников.
Для биосинтеза антибиотиков используют животные организмы
– микроорганизмы. Известны полусинтетические антибиотики, которые синтезируют из биологически-активных продуктов естественного происхождения: пенициллины и цефалоспорины. Полусинтетический способ применяется также для получения алкалоидов, витаминов, гормонов, анаболических стероидных препаратов.
В XX в. появились первые синтетические ЛС: антимикробные сыворотки, профилактические вакцины и антидоты; противоопухолевые, сердечно-сосудистые, сульфаниламидные и другие препараты. С развитием генной инженерии научились синтезировать: продуцент инсулина, соматотропин и интерферон.
Другими словами, номенклатура ЛС растет с каждым годом. В Государственный регистр ЛС России «Энциклопедия лекарств» 2004 г. уже включено несколько тысяч различных лекарственных форм.

1.3. Классификация лекарственных веществ
В настоящее время имеется несколько классификаций лекарственных форм:
- по агрегатному состоянию (твердые; жидкие; мягкие; газообразные);
- по дозировке (дозированные и недозированные);
- по пути введения: энтеральные и парентеральные;
- по химическому строению: кислоты, соли, щелочи, спирты и т.д.
Для фармацевтической химии имеет значение следующие классификации:
1. Химическая классификация ЛС, основанная на общности их химической структуры и свойств:
- лекарственные средства неорганической природы . Они делятся в соответствии с положением в Периодической системе элементов Д. И. Менделеева (s-, p- и d- элементы первой, второй, третей и т.д. групп) и основным классам (оксиды, кислоты, соли, комплексные соединения и др.);
- лекарственные средства органической природы. Делятся по двум признакам: а) По структуре углеродной цепи или цикла: алифатические и циклические
(гетероциклические и карбоциклические соединения).

6 б) По природе функциональной группы алифатические и ароматические углеводороды разделяют на галогенопроизводные, спирты, фенолы, простые и сложные эфиры, альдегиды и их производные, кетоны, карбоновые кислоты и их производные и т.д. в) В зависимости от способа получения : природные, синтетические, полусинтетические.
Недостатком этой классификации является то, что в ряде случаев близкие по химическому строению вещества обладают различным физиологическим действием.
2. Фармакологическая классификация – в ней отражаются принципы преимущественного действия препарата на ту или иную физиологическую систему
(сердечно-сосудистую, ЦНС, ЖКТ). В каждой из этих групп препараты классифицируются по химическому строению.
3. Фармакотерапевтическая классификация – ЛС группируются в зависимости от применения для лечения определенного заболевания. Внутри еѐ проводится химическая классификация.
Фармакологическая и фармакотерапевтическая классификации являются комбинированными. Их недостаток состоит в том, что в одну группу объединяют различные по химическому составу вещества.
Так как каждый вид классификации имеет свои недостатки, поэтому многие авторы используют смешанные классификации, в которых учитываются многие признаки .

1.4. Общие и специальные термины фармхимии

В фармацевтической химии используются общие (применяемые и в других химических дисциплинах) и специальные (фармацевтические) термины. Рассмотрим некоторые, наиболее важные для курса ФХ, термины в соответствии с ГОСТ
91500.05.001-2000 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», в котором реализованы положения Федерального закона «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ (ред. от 30 декабря 2001 г.).
Биодоступность - полнота и скорость всасывания лекарственного вещества, которые характеризуются его количеством, поступившим в организм, после применения лекарственного препарата.
Биоэквивалентность - равенство биодоступности в допустимых пределах одних и тех же лекарственных препаратах, приготовленных разными производителями.
Валидация - оценка и документальное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям.
Качество лекарственного препарата - совокупность свойств, которые придают лекарственному препарату способность соответствовать своему назначению и отвечают требованиям, установленным стандартом.
Лекарственные средства (ЛС) - вещества, применяемые для профилактики, диагностики и лечения болезни, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. Этому термину соответствует термин Фармакологическое средство – это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинического испытания.
Лекарственное вещество (ЛВ) – лекарственное средство, представляющее собой индивидуальное химическое соединение или биологическое вещество.

7
Вспомогательное вещество - относительно индифферентное в химическом и биологическом отношении вещество, разрешенное к медицинскому применению в целях получения лекарственной формы, придания или сохранения определенных свойств лекарственного препарата.
Лекарственное (фармацевтическое) сырье - лекарственные средства, лекарственное растительное сырье, вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению для производства лекарственных препаратов или другой фармацевтической продукции, или полуфабрикатов. Фактически понятие «сырье» включает все исходные материалы, поступающие в производство для переработки с целью получения готового продукта или полуфабриката.
Лекарственная форма (ЛФ) - состояние, придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью, удобное для применения, обеспечивающее необходимый лечебный эффект.
Лекарственный препарат (ЛП) - дозированное лекарственное средство в определенной лекарственной форме и готовое к применению.
В свою очередь, различают лекарственное средство:
Ядовитое средство - лекарственное средство с очень высокой биологической активностью, прописывание, отпуск, хранение и учет которого производится по особым правилам, установленным Минздравом России. Включено в «список А».
Сильнодействующее лекарственное средство - лекарственное средство с высокой биологической активностью, прописывание, отпуск, хранение и учет которого производится по особым правилам, установленным Минздравом России. Включено в
«список Б».
Наркотическое средство - ядовитое или сильнодействующее лекарственное средство, требующее ограниченного применения и отнесенное к наркотическим в соответствии с законодательством. Наркотические средства реализуют по особым правилам, установленным Минздравом России.
Радиоактивное средство - лекарственное средство, применяемое в медицинской практике в связи с его способностью к ионизирующему излучению.
В зарубежной литературе иногда используют термин «фармацевтические (или
лекарственные) продукты ». Это связано с тем, что около 95 % лекарств представляют собой лекарственные формы промышленного производства. Таким образом, можно отличить готовые промышленные формы от лекарственных субстанций и ЛС, изготовленных в аптеках.
Кроме того, каждое лекарственное средство имеет:
Сертификат - письменное свидетельство (гарантия), что качество лекарства
(эффективность, безопасность) отвечает установленным требованиям спецификаций, а производственный процесс - правилам GMP (Good Manufacturing
Practice - надлежащая производственная практика (правила организации производства и контроля качества ЛС)).
Сертификация - процедура, с помощью которой третья сторона дает письменную гарантию того, что продукция, процесс или услуга отвечают заданным требованиям.
Срок годности - утвержденное законодательным органом на основании результатов специальных исследований время хранения лекарственного средства
(препарата), в течение которого оно сохраняет свои физико-химические, микробиологические и терапевтические свойства без изменений или в установленных для них пределах при условии соблюдения условий хранения.

8
Стабильность - способность лекарственного средства (препарата) сохранять свои физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента его выпуска.
Вопросы для самоконтроля
1) Что изучает фармацевтическая химия? Назовите еѐ цели, задачи и историю становления.
2) На знаниях каких дисциплин базируется фармацевтическая химия? Приведите перечень дисциплин с указанием разделов (тем), усвоение которых необходимо для еѐ изучения.
3) Назовите источники получения лекарственных веществ, пути и методы синтеза.
4) Приведите классификации лекарственных веществ. Их особенности и недостатки.
5) Дайте определение основным терминам (общие и специальные), которые используются в фармацевтической химии .
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Основная
1. Аксенова, Э.Н . Фармацевтическая химия / Э.Н.Аксенова, О.П.Андрианова, А.П
Арзамасцев. - Учебное пособие. - Изд-во: ГЭОТАР- Медиа. – 2008. - 640с., ISBN 978-5-9704-
0744-8 2. Беликов, В.Г . Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Ч.1. Общая фармацевтическая химия;
Ч.2. Специальная фармацевтическая химия: учебное пособие./В.Г.Беликов – М.: МЕДпресс информ. – 2009. – 616 с., ISBN 5-98322-585-5 3. ГОСТ 91500.05.001-2000 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». ФЗ: «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ (ред. от 30 декабря 2001 г.).
4. Чупак-Белоусов, В.В . Фармацевтическая химия. Курс лекций./В.В.Чупак-Белоусов. Книга первая. – 3курс. - М.: Изд. БИНОМ, 2012. – 335 с., ISBN 978-5-9518-0479-2

Дополнительная
1. Машковский, М.Д . Лекарственные средства./М.Д. Машковский - 15-е изд. - М.: Новая
Волна, 2005. – 1200 с. – ISBN 5-7864-0203-7 2. Система сертификации лекарственных Систем сертификации ГОСТ Р от 16.04.98. - М.:
Медицина - 1998.- 28 с., ISBN 5-225-04067-5 3. Соколов, В.Д. Ветеринарная фармация / В.Д. Соколов, Н.Л. Андреева, Г.А. Ноздрин и др.
– М.: Колос С, 2003. – 496 с., ISBN 5-02-029288-5 4. Тюкавкина, Н.А . Биоорганическая химия: учебник для вузов /Н.А.Тюкавкина, Ю.И.
Бауков– 4-е изд, стереотип. – М.: Дрофа, 2005. – 542 с., ISBN 5-7107-8994-1 5.
Электронная научная интернет-библиотека. lib.e-science.ru › book/?c=11&p=2 6. www.ximuk.ru

9
Лекция 2

ИССДЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
2.1.
Связь между структурой вещества и их действием на организм

Под понятием «структура-активность» понимается комплекс физико-химических свойств, обусловленных строением молекулы изучаемого соединения. К настоящему времени удалось установить лишь некоторые закономерности, которые дают только ориентировочные представления о том, как может изменяться действие вещества на организм. Так, установлено, что:
1) Ненасыщенные соединения более фармакологически активны, чем насыщенные.
2) Длина цепи алифатического радикала, вводимого в молекулу, влияет на активность и токсичность веществ. Нарастание биологической активности происходит при удлинении цепи до шести атомов углерода, затем достигается «перелом» и высшие гомологи оказываются неэффективными.
3) Ведение в молекулу галогенов усиливает фармактивность соединений, причем активность и токсичность зависят от числа атомов галогена и их расположения.
Галогены, введенные в ароматический цикл (Ar), повышают токсичность. Хлор- и бромпроизводные усиливают наркотическое действие и снижают кровяное давление.
Йодопроизводные менее активны, но имеют выраженное антисептическое действие.
4) Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной группы, в состав которой он входит : введение в молекулу –ОН - увеличивает всасываемость, растворимость, причем фармактивность растет от первичных к третичным спиртам. У ароматических соединений введение гидроксильных и карбонильных групп также усиливает фармактивность. Карбоксильная группа снижает фармактивность и токсичность, но улучшает растворимость.
5) Ведение нитрогруппы в молекулу не снижает токсичности бензола, она усиливается при введении галогена. Галогенопроизводные бензола проявляют антимикробную активность. Восстановление нитробензола приводит к образованию анилина, который токсически действует на ЦНС, но одновременно проявляет жаропонижающее и анальгезирующее действие. Токсичность анилина снижается при введении фенольного гидроксила.
6) Свойства атома азота: в ряду NH
3
> -NH
2
- > -NH- > -N= усиливается активность и проявляется ганглиоблокирующее действие, причем - N=: усиливает действие веществ на различные отделы ЦНС; -NH
2
: повышают токсичность; NH
3
: раздражает нервные центры и гладкую мускулатуру, вызывает спазмы и судороги.
7) На активность препарата также оказывают влияние: кристаллическая структура, растворимость, пространственная структура (цис- и транс- изомеры, оптическая активность и направление вращения).
Приведенные примеры показывают, что при создании нового препарата у химика- фармацевта есть определенные предпосылки при выборе тех или иных соединений и функциональных групп, однако это будут только ориентировочные наметки , которые далеко не всегда совпадают с поставленной целью.

10
2.2. Зависимость фармакологического действия ЛВ от фармакокинетических
свойств

Важно, чтобы лекарственное средство могло быть перенесено к месту действия и поставлено в условия, необходимые для взаимодействия с биологическим субстратом.
Для этого надо, чтобы оно обладало определенным комплексом физико-химических свойств, обеспечивающих его распределение в организме, поскольку биологический ответ организма на данное вещество зависит от многих факторов: проникновения вещества через липидный слой, транспорта, адсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма.
Растворимость обусловливает распределение вещества в организме, определяет фармакологические свойства препаратов, так как она существенно влияет на проникновение ЛВ из кишечника в кровь, обеспечивая его биодоступность. При синтезе ЛВ необходимо учитывать воздействия различных радикалов (атомных групп) на гидрофильность или гидрофобность вещества. Выяснено, что сродство к воде уменьшается при введении радикалов (функциональных групп) в такой последовательности :
Гидрофильные группы : -СООН > -ОН > -СНО > -СО- > -NH
2
> -CONH
2
;
Гидрофобные радикалы : -CH
3
> -CH
2
- > -C
2
H
5
> -C
3
H
7
> …Аlk > -C
6
H
5
Многие системы организма функционирует в водной среде или включают воду, и эта среда представляет определенные требования к структуре ЛВ, молекулы которых должны обладать гидрофильно-гидрофобными свойствами, это определяет возможность их распределения между водой и липидами и, следовательно, взаимодействия с ферментами и рецепторами.
Параметром гидрофобности является логарифм коэффициентов распределения ЛВ в системе «октанол-вода» (lgP). Интервал варьирования величины lgP зависит от типа действия ЛВ и имеет среднее значение у противомалярийных - 4,5; снотворных -
1,33; анальгетиков - 0,83; антибиотиков - 0,27; сульфаниламидов - 0,13 и т.д.
Следовательно, противомалярийные средства относятся к чрезвычайно гидрофобным веществам, снотворные - к высокогидрофобным. Подобным образом можно систематизировать все известные фармакологические группы.
Липофильность (гидрофобность) и коэффициент его распределения между водой и липидами. Этот фактор обусловливает проникновение ЛВ через мембраны к клеткам тканей. При этом проникновение вещества в клетку происходит двумя путями:
1.
Проникновение молекул водорастворимых веществ и ионов через субмикроскопические (диаметром 0,7-1 нм) заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму;
2. Растворение ЛВ в липидах, которые входят в состав протоплазмы. По этому пути осуществляется транспорт ЛВ, нерастворимых в воде, но растворимых в липидах.
На скорость всасывания ЛВ влияет рН среды . Ионы водорода и гидроксила практически не могут проникать в клетки, т.к. обладают высокой реакционной способностью и взаимодействуют с концевыми химическими группами, локализованными на поверхности клетки. Исходя из этого, изменяя рН среды при пероральном введении лекарств, можно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения лекарственных препаратов в клетку.
На активность лекарств влияет
pages -> Профилактические медицинские осмотры
pages -> Благодарности от родителей по итогам благотворительного марафона «Ты нам нужен!» 2014 года Татьяна Жеглова: «Вы внесли в этот мир свою дольку добра»

Физ. и хим. св-ва, а также методы качеств, и количеств, анализа. Осн. проблемы фармацевтической : получение биологически активных в-в и их исследование; выявление закономерности между строением и . хим. соед.; совершенствование оценки качества лек. ср-в для обеспечения их макс, терапевтич. эффективности и безопасности; исследование и разработка методов анализа лек. в-в в . объектах для токсикологич. и эколо-го-фармацевтич. мониторинга.

Ф армацевтическая тесно связана со спец. дисциплинами, такими, как технология лек. форм, фармакогнозия (изучает лек. сырье растит, и животного происхождения), организация и экономика фармации, и входит в комплекс дисциплин, формирующих базовое фармацевтич. образование.

Применение хим. B-B в качестве лек. ср-в осуществлялось уже в античной и средневековой медицине (Гиппократ, Гален, Авиценна). Возникновение фармацевтической обычно связывают с именем Парацельса (способствовал внедрению хим. препаратов в медицину) и последующими открытиями лечебного действия MH. хим. соед. и элементов (К. Шееле, Л. Воклен, Б. Куртуа), а также с работами M. В. Ломоносова и его школы по способам получения и методам исследования качества лек. ср-в. Формирование фармацевтической как науки относят ко 2-й пол. 19 в. К этапным периодам развития фармацевтической следует отнести 90-е гг. 19 в. (получение , ), 1935-37 (применение сульфаниламидов), 1940-42 (открытие ), 1950 (психотропные препараты группы фено-тиазина), 1955-60 (полусинтетич. и позже це-фалоспорины), 1958 (b -адреноблокаторы) и 80-е гг. (антибактериальные препараты группы фторхинолонов).

Предпосылками для поиска лек. ср-ва обычно служат данные о . в-ва, схожести его структуры с биогенными физиологически активными в-вами (напр., разл. , ). Иногда лек. ср-ва удается получать модификацией биогенных соед. (напр., животных) или благодаря исследованию в-в, чуждых человеческому (напр., производные и бензодиазепина).

Синтетич. в-ва получают путем орг. синтеза или применяют методы , используя достижения .

Важное значение в фармацевтической имеют методы исследования содержания лек. в-ва в препарате, его чистоты и др. факторов, положенных в основу показателей качества. Анализ лек. ср-в, или фармацевтич. анализ, имеет своей целью идентифицировать и осуществить количественное определение осн. компонента (или компонентов) в лекарстве. Фармацевтич. анализ в зависимости от фармакологич. действия лекарства (назначение, дозировка, способ введения)· предусматривает определение примесей, вспомогат. и сопутствующих в-в в лек. формах. Лек. ср-ва оценивают комплексно, по всем показателям. Поэтому выражение "фармакопейное качество" означает пригодность препарата для применения в медицине.

Соответствие лек. ср-в требуемому уровню качества устанавливают с помощью стандартных методов анализа, обычно оговоренных в фармакопее. Для лек. в-в наряду с групповыми хим. р-циями используют и . Для анализа многокомпонентных лек. форм обычно применяют . Испытания на чистоту призваны подтвердить отсутствие (в пределах используемого метода) отдельных примесей, а в ряде случаев провести оценку их содержания. Для этой цели используют хроматографич. методы, часто в сочетании с оптическими.

Фармакокинетич. характеристики лек. ср-в (действие препарата и его распределение в во времени) представляют исключительно важную и обязательную информацию, обеспечивающую рациональное и эффективное применение лекарств, позволяют расширить знания в отношении