RC-OR" + ROH: N
Trong quá trình thủy phân bằng kiềm, nhóm thoát (RO®) là | xuất hiện rất xấu và không có phản ứng nào có thể xảy ra. Đặc tính này - tính ổn định của acetal trong môi trường kiềm - được sử dụng khi cần thiết để bảo vệ nhóm carbonyl. Bảo vệ một hoặc một nhóm chức năng khác (trong các amin, rượu, phenol, olefin, mercaptan, axit CH, v.v.) là một nhiệm vụ rất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ (Chương XXII). glycerol aldehyde từ acrolein sẵn có.
CH2=CH-Cf° + KMnO,N
Tác dụng của thuốc tím tác dụng trực tiếp lên acrolein dẫn đến quá trình oxy hóa cả ^C=CX^ và nhóm aldehyd-C: CH2-CH-C he he he
axit acrolein glyceric uO HC1.
Điều này đòi hỏi sự bảo vệ nhóm aldehyd, điều này có thể đạt được bằng cách chuyển nó thành acetal, ví dụ, bằng phản ứng của etanol với sự có mặt của hydro clorua.
3-chloropropanal
CH2-CH2-C-OS2H5
1D-diethoxy-3-xyaorpropan
Cái sau ngay lập tức gắn vào liên kết đôi đồng thời với sự hình thành acetal. Giai đoạn quan trọng của quá trình tổng hợp là tái tạo liên kết đôi C=C nhờ quá trình khử clo bằng kiềm và bảo quản acetal ổn định trong môi trường kiềm.
CH2-CH-Cr-OC2H5
OH OH H 1, 1-diethoxy-2,3-dihydroxypropan
Thủy phân axit acetal trong điều kiện nhẹ sẽ thu được glyceraldehyd mong muốn:
R°g^ H3Oe UR
sn2-sn-schn? sn2-sn-on he os2n5 he he n
2,3-dihydroxypropanal, glyceraldehyd Do bị cản trở về mặt không gian nên xeton phản ứng với rượu để tạo thành hemiketals khó khăn hơn nhiều so với các aldehyd tạo thành hemiacet, đặc biệt với các nhóm cồng kềnh trong xeton hoặc rượu.
Để bảo vệ nhóm carbonyl, thuận tiện là sử dụng glycol tạo thành acetal tuần hoàn, ví dụ:
^O c © ^o-sn2
CH3CH2CH- + CH2-CH2 -H- CH3-CH2-C I
N OH OH N 0 СНз
2-ETNL-1,3-dioxalane
Điều này chủ yếu quan trọng đối với xeton, chất không có xu hướng hình thành ketal khi tương tác với rượu thông thường. Sự hình thành nội phân tử của hemiaxetal bởi oxyaldehyde và oxyketon là đặc trưng của carbohydrate; xem Chương XXIII để biết thêm chi tiết.
Bổ sung axit cacboxylic. Aldehyd, tương tự như rượu, có thể thêm axit cacboxylic (tốt nhất là anhydrit của chúng), tạo thành acylal:
acetaldehyde acetic anhydrit ethylidene diacetate
Phản ứng trùng hợp của aldehyd. Các aldehyd thấp hơn (formaldehyde, tệ hơn - acetaldehyde) có khả năng đa hóa, chất khởi đầu thường là nước.
Nosn2-o-sn2-on + n-s
V.v. - HO^CH2O^H
Bản chất của sản phẩm polyme phụ thuộc vào các điều kiện nào?
W Trong dung dịch nước, formaldehyde tạo thành các polyme mạch thẳng oligomeric. Khi dung dịch này bay hơi sẽ tạo thành sản phẩm rắn, paraformaldehyde. chứa từ 8 đến 100 đơn vị oxymethylene. Nước, bắt đầu quá trình trùng hợp, đồng thời phá vỡ polyme, thủy phân nó, do đó không thể thu được polyme có phân tử cao trong dung dịch nước; khi đun nóng, ratformaldehyde, đặc biệt là với axit, bị phân hủy, biến thành khí formaldehyde, |^if điều này xảy ra trong một bình kín - thành trioxane "."pl. 64°C, nhiệt độ sôi 115°C).
trioxan
nhưng-|-сн2о--н -?- 9^у
paraformaldehyde
Ý tưởng hấp dẫn về việc thu được polyme có trọng lượng phân tử cao (L > 1000) từ formaldehyde đã thu hút nhiều nhà hóa học nổi tiếng. Polyformaldehyde được mô tả lần đầu tiên bởi A. M. Butlerov vào giữa thế kỷ 19. Polyme đã được tái sinh nhờ công trình của nhà hóa học người Đức G. Staudinger, một trong những người sáng lập hóa học polyme, người đã thực hiện nghiên cứu cơ bản cơ bản về quá trình tổng hợp và tính chất của polyformaldehyde phân tử cao, bao gồm các phương pháp hóa học để tăng tính ổn định của nó. Tuy nhiên, có thể vượt qua những khó khăn to lớn khi thực hiện kỹ thuật tổng hợp và thiết lập quy trình sản xuất và chế biến công nghiệp polyformaldehyde phân tử cao lần đầu tiên chỉ vào năm 1959 (Dupont).
Hiện nay, polyformaldehyde thu được ở dạng homopolyme với các nhóm hydroxy cuối cùng được chuyển đổi thành các nhóm đơn giản để ngăn chặn quá trình khử polyme
hoặc este (Delrin, Tenac), hoặc chất đồng trùng hợp của formaldehyde với 2,5-3,0% ethylene oxit, 1,3-dioxolane
(I J) và các loại khác (celcon, SFD, Hostaform) với phân tử O
nặng 40-120 nghìn.
CH3-C-O-J-CH2OJ-C-CH3
polyformaldehyde (delrin, tenac)
Polyformaldehyde, như một vật liệu xây dựng tuyệt vời, ngày càng được sử dụng trong máy móc, chế tạo dụng cụ và sợi kéo sợi.
79.3.1.3. Phản ứng với nucleophile lấy halogen làm trung tâm
Các halogenua là các nucleophile yếu (nhóm rời tốt) và HHal tạo thành các sản phẩm cộng không ổn định với aldehyd và xeton, như đã lưu ý ở trên
ALDEHYD[viết tắt. từ novolat. al(cohol)dehyd(rogenatum) - rượu không chứa hydro], org. kết nối, chứa đựng andehit nhóm SNO. Theo danh pháp IUPAC tên. A. được tạo ra bằng cách thêm vào tên. hậu tố hydrocarbon tương ứng "al" hoặc theo tên. hydrocarbon chứa ít hơn một nguyên tử C, hậu tố "carb" andehit"; trong trường hợp đầu tiên, carbon aldehyd các nhóm được đánh số 1, ở nhóm thứ hai - aldehyd nhóm này không được bao gồm trong việc đánh số chuỗi. Trong các kết nối đa chức năng aldehyd nhóm được biểu thị bằng tiền tố "formyl", ví dụ: liên lạc. OSNCH 2 CH (CHO)CH 2 CHO được gọi. 1,2,3-propanetricarb andehit hoặc 3-formylngũ giác; một số A. có tên tầm thường (xem bảng).
CỦA CẢI ALDEHYD
|
hợp chất |
Tên |
Nhiệt độ sôi, 0 C |
|||
|
IUPAC tầm thường |
|||||
|
Mêtan |
Hình thức andehit, dạng A |
||||
|
axetat andehit, giấm A |
|||||
|
C 2 H 5 CHO |
Propanal |
Propionic A. |
từ -81 đến -80 |
||
|
C 3 H 7 CHO |
butanal |
Butir andehit, dầu A |
|||
|
sn 2 = snno |
Propenal |
Acrolein, acrylic A. |
từ -88 đến -86,5 |
||
|
CH 3CH=CHCHO |
2-Butenal |
Krotonovy A. |
từ -77 đến -76 |
||
|
C 6 H 5 CHO |
Benz andehit |
||||
Trong phổ IR có đặc tính A. dải hấp thụ v C=o nằm trong vùng 1740-1720 cm -1 (aliphatic A.), 1715-1695 cm -1 (thơm), 1705-1685 cm -1 chưa bão hòa); V C_H -B vùng 2880-2650 cm -1. Chem. sự thay đổi aldehyd proton trong phổ NMR (1 H) - trong vùng 9,4-9,7 ppm. (aliphatic A.) và 9,6-10,1 ppm. (thơm). Cặp đôi đặc trưng trong phổ NMR (13 C), do nhóm 13 CHO, nằm trong vùng 190-205 ppm. (tăng 5-10 ppm ở trường mạnh hơn 13 lần dịch chuyển CO của các xeton tương ứng). Quang phổ điện tử chứa các dải có bước sóng 290 nm đối với RCHO (R = CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7), 345 nm đối với acrolein và 327 nm đối với creton A. (trong mọi trường hợp là 15-25); các đỉnh phổ khối (RCHO) tương ứng với các ion (HCO)+, (RCO)+ và R+. Nếu A. có nguyên tử H ở vị trí thì đối với các kết nối tuyến tính. đỉnh đặc trưng tại những thứ kia 44, và đối với những nhánh - tại những thứ kia 44 + 12i, ở đâu P - 1, 2, 3...
A. - một trong những các lớp phản ứng org. kết nối. Hạ A. dễ bị trùng hợp. Theo mức độ oxy hóa, A. chiếm khoảng trung gian. vị trí giữa rượu và hợp chất cacbon, yếu tố quyết định phần lớn tính chất của chúng. A. dễ bị oxy hóa bởi O 2 trong không khí đến một mức nhất định trong quá trình bảo quản (sản phẩm trung gian - peroxyaxit):
Ví dụ, chúng bị khử dưới ảnh hưởng của H 2 (cat.-Pt hoặc Ni), cũng như bởi các chất cho ion hydrua. LiAlH 4 và NaBH 4 thành rượu bậc 1. Khi phục hồi có mùi thơm. A. kim loại hoặc điện hóa tạo ra glycol thay thế lyaryl. Không cân xứng với sự hình thành rượu và các hợp chất: 2C 6 H 5 CHO + H 2 O -> C 6 H 5 CH 2 OH + C 6 H 5 COOH (huyện Cannizzaro) hoặc este: 2RCHO -> RCOOCH 2 R (huyện Tishchenko). Giảm với rượu trong sự hiện diện. cồn A1 (huyện Meerwein-Ponndorf-Verley): RCHO + (CH 3) 2 CHONRCH 2 OH + (CH 3) 2 = O. Thơm. A. nhập ngưng tụ benzoin.
Do sự phân cực của các liên kết nên A. có khả năng thêm các nucleophile vào nhóm carbonyl: nước, rượu, amin, v.v. Thông thường A. có nghĩa là. hoạt động mạnh hơn trong các phản ứng với nucleophile so với xeton. tối đa. hình thức đáp ứng dễ dàng andehit, chủ yếu được tìm thấy trong dung dịch nước. ở dạng ngậm nước. Trong dung dịch rượu, A. tạo thành hemiacet và acetal theo thứ tự: RCHO + R"OH -> RCH(OR")OH RCH(OR") 2, khi tương tác với hydroxylamine-oximes RCH=NOH, với hydrazine-hydra -zones RCH =NNH 2 và azin, với các amin bậc một-bazơ Schiff (azometan) RCH=NR"; với các amin bậc hai A. RCH 2 CHO tạo ra enamine RCH=CHNR 2. Từ CH 2 O và NH 3 hexamethylenetetramine (urotropine) được sản xuất trong công nghiệp. Sự hình thành acetal và enamines được sử dụng trong tổng hợp như một phương pháp bảo vệ aldehyd nhóm; dung dịch A. với NaHSO 3 tạo thành tinh thể. cộng, - để phân lập và tinh chế A.
Cực kỳ quan trọng trong tổ chức. tổng hợp ngưng tụ aldol tạo thành hydroxy andehit. Sau này dễ dàng tách nước, trở nên không giới hạn andehit(ngưng tụ creton):
Ở những vùng tương tự, có mùi thơm. A. với anhydrit cacbonic (dung dịch Perkin), cũng như chất béo. và thơm A. Với este của axit malonic (dung dịch Knoevenagel), các axit chưa bão hòa hoặc este của chúng được tạo thành, ví dụ: 
Sự ngưng tụ của axit amin với este của axit succinic dẫn đến axit alkylidenesuccinic (quận Stobbe) và với axit amin - thành azlactones (quận Erlenmeyer-Plöchl). Hạt nhân. Việc cộng vào nhóm cacbonyl của A. là cơ sở của quá trình tổng hợp: rượu - tương tác. A. với thuốc thử Grignard hoặc các hợp chất luyện kim khác. kết nối, cũng như với axetylen (dung dịch Reppe): 2CH 2 O + HCCH -> NOCH 2 CCCH 2 OH; hợp chất aminocarbonyl - lẫn nhau. A. hoặc xeton với CH 2 O và amin (dung dịch Mannich): CH 3 COCH 3 + CH 2 O + (C 2 H 5) 2 MH * HC1 -> CH 3 COCH 2 CH 2 M (C 2 H 5 ) 2 *HC1 + H2O; olefin - bằng cách ngưng tụ A. với alkylidene photphoran (dung dịch Wittig): RCH 2 O + (C 6 H 5) 3 -CH 2 -> RCH=CH 2 + (C 6 H 5) 3 PO; ete glycide - A. dung dịch có este halogencarbon (dung dịch Darzan):
Nhóm carbonyl của A. cũng có khả năng tham gia vào các phản ứng của Henri, Kizhner - Wolf, Leuckart, Strecker và những người khác A. (mẫu chính CH 2 O) phản ứng như một điện di. thuốc thử có olefin, tạo thành 1,3-dioxan và 1,3-glycols (dung dịch Prince), ví dụ: 
Điện. thay thế thơm hạt nhân dưới tác dụng của A. dẫn đến arylcarbinols. Phản ứng của CH 2 O với phenol là cơ sở để tạo ra phenol-formal. nhựa
Khi đồng âm việc bổ sung A. vào olefin, được khởi tạo bằng peroxit hoặc O 2, xeton được tạo thành bằng quá trình quang hóa. A. Dung dịch có olefin - oxacyclobutanes (oxetanes), ví dụ: 
A. decarbonylate (cat.-Rh) để tạo thành hydrocarbon.
A. bao gồm các mono- và oligosacarit quan trọng nhất - glucose, lactose, v.v. Ví dụ, A. có trong các loại tinh dầu. citral - trong sả (lên đến 80%) và dầu rau mùi, sả - trong sả (~ 30%) và dầu khuynh diệp, benzine andehit- trong dầu hạnh nhân đắng; Quả vani chứa 1,5-3% vanillin.
Quá trình khử hydro của rượu trên các chất xúc tác Ag, Cu hoặc đơn sắc - hầu hết. công nghiệp tổng hợp A. phương pháp sản xuất (về cơ bản là hình thức andehit và A. thành phần C 5 trở lên). axetat andehit sản xuất ch. Array. quá trình oxy hóa ethylene, cũng như xúc tác. hydrat hóa axetylen (quận Kucherov), oxy hóa acrolein của propylene, propionic và dầu A. - hydroformylation, tương ứng. etylen và propylen. A. cũng được tổng hợp trong công nghiệp dưới dạng chất xúc tác. phục hồi các hợp chất chứa cacbon (chủ yếu là các mẫu cao hơn) bằng axit formic, thủy phân các hydrocacbon thay thế dihalogen.
Phương pháp điều chế để thu được A.: oxy hóa rượu bằng cromat hoặc xeton khi có mặt. cồn A1 (quận Oppenauer); ozon phân olefin; phục hồi sự phân hủy ví dụ như các dẫn xuất cacbon. sự hiện diện của axit clorua-H 2. Pd (huyện Rosenmund), nitriles-hydrua kim loại với các chất sau. thủy phân các aldimin thu được, v.v.; sự tương tác Thuốc thử Grignard với ete chỉnh hình; sắp xếp lại ete vinyl allyl (sắp xếp lại Claisen); quá trình oxy hóa 1,2-glycols bằng iốt hoặc (CH 3 COO) 4 Pb, cũng như các dung dịch tổng hợp Duff, Nef, Reimer-Tiemann, Sommlet, Gutterman và Gutterman-Koch.
Đối với những phẩm chất. định nghĩa về A. thường dùng dung dịch AgNO 3 dư dung dịch NH 3 trong nước (tạo thành gương bạc) hoặc dung dịch thuốc thử-kiềm Fehling chứa CuSO 4 và muối tartric (giải phóng kết tủa đỏ Cu 2 O). Những thuốc thử này không phản ứng với xeton.
A. được sử dụng để sản xuất rượu (butyl, 2-ethylhexanol, pentaerythritol, v.v.), axit cacbonic và các dẫn xuất của chúng (ví dụ, axetic, peracetic, acetic anhydrit, vinyl axetat, acetopropyl axetat), polyme, chất chống oxy hóa, bazơ pyridin , v.v. A., chứa 8-12 nguyên tử C, chất thơm. tối đa. khối lượng sản xuất nhôm của thế giới (vài triệu tấn/năm) rơi vào khoảng andehit C 1 -C 4.
A. gây kích ứng màng nhầy của mắt và đường hô hấp trên, đồng thời có tác động có hại đến hệ thần kinh. Với sự gia tăng số lượng nguyên tử carbon trong phân tử, tác dụng kích thích sẽ yếu đi. A. không bão hòa có tác dụng kích thích mạnh hơn chất bão hòa.
Xem thêm Acrolein, hồi andehit, Acet andehit, Benz andehit, Quế andehit. Dầu andehit, Propionic andehit, Salicylic andehit, Hình thức andehit vân vân.
Lít.: Roberts D.D., Caserio M.K., Nguyên tắc cơ bản của hóa học hữu cơ, xuyên. từ tiếng Anh, tập 2, M., 1978; Buhler K., Pearson D., Tổng hợp hữu cơ, trans. từ tiếng Anh, phần 2, M., 1973, tr. 51-91; Brettl R., trong cuốn sách: Hóa hữu cơ đại cương, trans. từ tiếng Anh, tập 2, M., 1982, tr. 488-569; Bách khoa toàn thư Kirk-Othmer. 3 tái bản, v. I, N.Y.-, 1978, tr. 790-98. M. G. Vinogradov.
Trong tất cả các cách tiếp cận vấn đề chọn lọc mà chúng tôi đã xem xét ở trên, “trò chơi” dựa trên các biến thể ảnh hưởng trực tiếp đến những người tham gia quy trình chính: bản chất của chất nền và/hoặc thuốc thử, điều kiện phản ứng hoặc thậm chí bản chất. của phản ứng đã thay đổi. Mặc dù trong mỗi trường hợp có thể đảm bảo tính chọn lọc của phép biến đổi cần thiết, nhưng đôi khi thành công này đạt được với giá cao, vì cần phải “điều chỉnh” bất kỳ phương pháp tổng hợp chính nào để giải quyết một vấn đề cụ thể, mặt khác các từ, sử dụng phép ẩn dụ được sử dụng trước đó là “đi vào bên trong hộp đen”. Trong thực tế, trong nhiều trường hợp . Một cách tiếp cận khác đối với vấn đề chọn lọc hóa ra lại có lợi hơn. Hãy để chúng tôi giải thích nó với ví dụ sơ đồ sau đây.
Hãy xem xét một chất nền A-X nhất định mà phương pháp chuyển đổi nó thành sản phẩm A-Z đã được phát triển tốt. Bây giờ chúng ta giả sử rằng nhiệm vụ cụ thể là chuyển đổi có chọn lọc chất nền Y-A-X, trong đó Z là nhóm có đặc tính tương tự nhóm X, thành sản phẩm Y-A-Z. Tất nhiên, bạn có thể thử sửa đổi phản ứng chính để nó chỉ ảnh hưởng đến nhóm X và hoàn toàn không ảnh hưởng đến nhóm Y. Tuy nhiên, cách làm như vậy có thể tốn rất nhiều công sức vì nó sẽ tốn rất nhiều công sức. cần phải sửa đổi một phương pháp đã được phát triển tốt và có thể phức tạp, và có thể đối với mỗi Y mới trong các hệ thống thuộc loại Y"-A-X, công việc này sẽ phải được thực hiện lại. May mắn thay, có một nguyên tắc khác để giải quyết vấn đề này Bản chất của ggo là tạm thời loại bỏ nhóm Y khỏi trò chơi và từ đó biến chất nền nhị phân Y-A-X thành chất nền đơn chức năng, mà phương pháp thông thường là biến X thành Z ở dạng chuẩn của nó có thể được áp dụng. có thể đạt được bằng cách sử dụng một số phản ứng đơn giản để biến hàm Y thành một nhóm trơ trong các điều kiện của phản ứng chính và cho phép nó quay trở lại hàm Y ban đầu một cách dễ dàng ở các giai đoạn tổng hợp sau này.
Việc che đậy hoặc bảo vệ các chức năng như vậy là một kỹ thuật được sử dụng cực kỳ rộng rãi trong thực hành tổng hợp hữu cơ. Dễ dàng nhận thấy điều này loại bỏ được vấn đề về tính chọn lọc của phản ứng chính, nhưng câu hỏi đặt ra là tính chọn lọc của việc đặt nhóm bảo vệ trên hàm Z mà không ảnh hưởng đến hàm liên quan X. Tuy nhiên, trong trường hợp tổng quát, tìm lời giải vấn đề này đã trở nên dễ dàng hơn rất nhiều vì một số lý do. Thứ nhất, các phương pháp đưa ra biện pháp bảo vệ thuộc loại biến đổi các nhóm chức, tương đối đơn giản về mặt hóa học và có hàng chục phương pháp đã được phát triển, khiến chúng có thể áp dụng được cho hầu hết các trường hợp có thể tưởng tượng được. Thứ hai, cấu trúc của nhóm bảo vệ có thể thay đổi trong giới hạn rất rộng, vì nó sẽ bị loại bỏ trong các giai đoạn tiếp theo và bản chất của nó không thể ảnh hưởng đến sự hình thành các sản phẩm tiếp theo của chuỗi tổng hợp*. Do những trường hợp này, phạm vi phản ứng có thể được sử dụng để bảo vệ một nhóm chức nhất định là vô cùng rộng, điều này đảm bảo tính chọn lọc cần thiết của nhóm bảo vệ một cách đáng tin cậy. Để minh họa việc áp dụng “phương pháp bảo vệ” cho vấn đề chọn lọc, chúng ta hãy xem xét việc khôi phục lại mô hình hệ thống ba chức năng quen thuộc 156 (Biểu đồ 2.86).
| Sơ đồ 2.86 |
Trước đây, bằng cách sử dụng cùng một hệ thống, chúng tôi đã chỉ ra cách có thể đạt được sự khử chọn lọc chỉ nhóm formyl hoặc nhóm formyl icarbomethoxy bằng cách thay đổi bản chất của chất khử hydrua (xem Sơ đồ 2.73). Nhưng nếu bạn chỉ muốn khôi phục có chọn lọc nhóm carbomethane thì sao? Nếu chúng ta cho rằng chức năng này sẽ kém hoạt động hơn đối với bất kỳ chất khử hydrua thông thường nào so với nhóm formyl, thì có vẻ như sự biến đổi cần thiết hoàn toàn không thể được thực hiện bằng cách sử dụng thuốc thử loại này. Tuy nhiên, trên thực tế, tình trạng này có thể dễ dàng khắc phục bằng cách bảo vệ nhóm carbonyl bằng cách chuyển nó thành nhóm acetal bằng cách sử dụng phản ứng xúc tác axit với ethylene glycol. Vì axetal ổn định với nhiều loại nucleophile nên nhóm este của cơ chất biến tính 188 có thể bị khử bằng cách sử dụng chất khử hydrua bất kỳ. Rượu thu được 189 khác với sản phẩm được yêu cầu 190 chỉ ở chỗ có chất bảo vệ axetyl, nhưng chất này dễ dàng được loại bỏ bằng quá trình thủy phân có xúc tác axit. Do đó, vấn đề gần như khó giải quyết về việc khử có chọn lọc nhóm carbomethoxy khi có chức aldehyd dễ khử được giải quyết dễ dàng bằng cách sử dụng “phương pháp bảo vệ”.
Bây giờ chúng ta hãy xem xét cụ thể hơn một số phương pháp bảo vệ các nhóm chức quan trọng nhất, bắt đầu với chức năng carbonyl.
Về nguyên tắc, biện pháp bảo vệ aietal được đề cập ở trên có thể được áp dụng cho bất kỳ hợp chất cacbonyl nào sử dụng nhiều loại rượu hoặc glycol khác nhau, nhưng tốc độ của phản ứng này, tùy thuộc vào tính chất cụ thể của chất nền, có thể thay đổi theo nhiều bậc độ lớn. Đặc biệt, điều này cho phép phân biệt rõ ràng chức năng của andehit và xeton, vì chất này là một chất điện di hoạt động mạnh hơn và có thể chuyển đổi thành acetal dễ dàng hơn nhiều. Chúng ta hãy xem xét một ví dụ về một vấn đề tổng hợp cụ thể trong đó kỹ thuật cụ thể này được sử dụng một cách hiệu quả.
Sử dụng cùng một ví dụ, thật thuận tiện để chỉ ra cách đảm bảo tính chọn lọc ngược của quá trình khử. Với mục đích này, nhóm aldehyd trước tiên được bảo vệ bởi sự bảo vệ thioacetal (Sơ đồ 2.88). Vì thioacetal khá ổn định trong điều kiện hơi axit nên sản phẩm thu được 194 có thể được chuyển đổi tiếp thành một dẫn xuất không được bảo vệ 195. Một đặc điểm cụ thể của thioacetal là khả năng hòa tan khá dễ dàng khi xử lý bằng muối thủy ngân (hoặc cadimi). Bằng cách xử lý như vậy từ sản phẩm 195 thu được một dẫn xuất đơn thế 196, trong đó nhóm keto được bảo vệ và nhóm aldehyd có thể bị khử thêm hoặc được sử dụng trong bất kỳ phản ứng nào khác với thuốc thử nucleophilic.
Thường có những trường hợp cần phân biệt giữa nhóm carbonyl thông thường và cùng nhóm được liên hợp bằng liên kết đôi. Do sự hiện diện của liên hợp như vậy làm giảm đáng kể tính điện di của trung tâm carbonyl, nên quá trình acetal hóa trong các hệ thống đa chức năng như vậy sẽ tiến hành với độ chọn lọc cao, chỉ ảnh hưởng đến chức năng carbonyl bị cô lập. Kỹ thuật này, đặc biệt thường được sử dụng trong hóa học steroid, giúp ở các giai đoạn tiếp theo có thể sử dụng nhóm enone được bảo toàn trong phân tử trong các phép biến đổi như phép cộng Michael chẳng hạn.
Thật thuận tiện khi xem xét các vấn đề phát sinh khi cần tiến hành bảo vệ có chọn lọc các nhóm hydroxyl bằng cách sử dụng các ví dụ từ hóa học của carbohydrate. Giả sử chúng ta cần thực hiện có chọn lọc phản ứng ở nhóm hydroxyl chính ở C-6 của a-methyl-O-glucopyranoside (197) (sơ đồ 2.89).
Rõ ràng, để đạt được mục tiêu này, trước tiên cần phải bảo vệ ba chức năng hydroxyl khác có trong phân tử. Một cách khả thi để giải quyết vấn đề này là tổng hợp triacetate 198. Tuy nhiên, sự chuyển đổi trực tiếp 197 V. 198 khó thực hiện vì acetyl hóa là phản ứng có tính chọn lọc thấp xảy ra với rượu bậc 1 nhanh hơn so với rượu bậc 2. Vì vậy, chúng ta phải dùng đến một giải pháp khác - tổng hợp triphenylmethyl (trityl, Tg) ether 199. Việc đưa ra sự bảo vệ trityl ở các hydroxyl sơ cấp dễ dàng hơn so với các hydroxyl thứ cấp, vì các phản ứng của nhóm trityl cồng kềnh rất nhạy cảm với việc che chắn không gian của trung tâm bị tấn công. Thật vậy, điều trị bằng glucoside 197 trityl clorua trong pyridin dẫn đến monotrityl ete có hiệu suất cao 199. Trong hợp chất này, hydroxyl bậc một được bảo vệ, chất này sẽ ở dạng tự do trong hợp chất đích. Tuy nhiên, điều này không nên làm chúng tôi bối rối: điều chính là chúng tôi đã cố gắng “gắn thẻ” nó bằng cách nào đó, tức là. phân biệt với những người khác. Ở giai đoạn tiếp theo, chúng ta cần đóng tất cả các nhóm hydroxyl khác, hoàn toàn có thể sử dụng phương pháp acetyl hóa tiêu chuẩn bằng anhydrit axetic trong pyridine. Trong đạo hàm kết quả 200 Có hai loại nhóm bảo vệ, chúng khác nhau rõ rệt về tính chất, đặc biệt là độ ổn định đối với thuốc thử axit. Vì vậy, chuyển đổi sản phẩm này thành triacetate mục tiêu 198 có thể được thực hiện với độ chọn lọc cao bằng cách thủy phân trong môi trường hơi axit.
| Sơ đồ 2,89 |
Sử dụng ví dụ đã xem xét, có thể chỉ ra một số nguyên tắc chung cho việc sử dụng các nhóm bảo vệ. Một mặt, tính chọn lọc của kết quả cuối cùng trong chuỗi biến đổi được hiển thị đạt được nhờ tính chọn lọc của việc đưa ra biện pháp bảo vệ đầu tiên, do cả các đặc tính của nó và các đặc tính của chức năng được bảo vệ, mặt khác, nhờ vào tính chọn lọc của việc loại bỏ một trong các biện pháp bảo vệ, chỉ do sự khác biệt về đặc tính của các nhóm này. Do đó, tính chọn lọc của việc bảo vệ và tính chọn lọc của việc hủy bảo vệ được kiểm soát bởi các yếu tố hoàn toàn khác nhau và do đó tạo thành hai cách mạnh mẽ và độc lập để kiểm soát tính chọn lọc của toàn bộ quá trình tổng hợp.
Vấn đề bảo vệ có chọn lọc nhóm hydroxyl phát sinh rất thường xuyên trong quá trình tổng hợp tổng thể. Đó là lý do tại sao một hệ thống bảo vệ rất tinh vi đã được tạo ra cho chức năng của rượu, theo nghĩa đen là “trong mọi trường hợp”. Một số biện pháp bảo vệ được sử dụng phổ biến nhất được thể hiện trong Sơ đồ 2.90. Tất cả các dẫn xuất được trình bày nói chung đều là sản phẩm khá phổ biến của quá trình chuyển hóa nhóm hydroxyl: đây là các este (201-203), acetal (204, 205), ete (206-209) và ete silyl (210, 211) . Việc điều chế tất cả các dẫn xuất này được thực hiện theo sơ đồ chung về sự thay thế điện di của hydro của nhóm hydroxyl, tuy nhiên, các phương pháp đưa ra các biện pháp bảo vệ cụ thể rất khác nhau và bao gồm cả vùng axit, trung tính và kiềm. Mức độ dễ dàng của phản ứng thiết lập biện pháp bảo vệ này hay biện pháp bảo vệ khác phụ thuộc vào bản chất của hydroxyl rượu, tức là vào đặc điểm cấu trúc của đoạn chứa nhóm thế hydroxyl. Vì vậy, ví dụ, khả năng phản ứng tương đối của rượu trong các phản ứng như vậy có thể được biểu thị bằng chuỗi: “-AlkOH > v/ao/>-A1UN > tert-MkOI; ROH xích đạo > ROH trục. Bằng cách khai thác sự khác biệt về khả năng phản ứng của chức năng rượu, có thể phân biệt các nhóm này một cách khá tinh tế bằng cách đưa ra các biện pháp bảo vệ phù hợp một cách có chọn lọc.
Phạm vi các điều kiện trong đó khả năng bảo vệ hydroxyl của rượu ổn định bao trùm gần như toàn bộ khu vực trong đó các phản ứng chính được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ có thể được thực hiện (ngoại trừ môi trường siêu axit). Nhìn chung, ete, acetal và ketal được đặc trưng bởi khả năng kháng bazơ và nucleophile cao, cũng như các tác nhân oxy hóa và khử; đối với este - đối với chất điện di và chất oxy hóa và, trong phạm vi khá rộng, đối với axit; đối với ete silyl - đối với các tác nhân oxy hóa và khử và một số loại điện di. Do đó, để đảm bảo an toàn cho nhóm rượu trong điều kiện hầu hết mọi phản ứng xảy ra với sự tham gia của các chức năng có sẵn khác, luôn có thể chọn một số loại bảo vệ từ tập hợp các tùy chọn phong phú có sẵn.
| Sơ đồ 2,90 |
Các điều kiện để loại bỏ các biện pháp bảo vệ được liệt kê cũng rất đa dạng: đó là sự hòa tan axit hoặc kiềm, quá trình hydro hóa xúc tác, khử bằng hydrua phức hoặc kim loại kiềm trong amoniac lỏng và phân tách dưới tác động của các thuốc thử cụ thể, chẳng hạn như ion florua không hòa tan ( đối với dẫn xuất silyl) hoặc trimethyliodosilane (đối với metyl este, ổn định với hầu hết các thuốc thử khác). Trong mỗi loại bảo vệ đều có những mức độ kháng cự tinh vi tương ứng với các điều kiện mà chúng được loại bỏ. Ví dụ, trong nhóm este, khả năng chống lại sự hòa tan kiềm tăng theo dãy: ChCCOO-R< C1CH 2 COO-R < CH 3 COO-R < C 6 H 5 COO-R < QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me 3 Si-O-R < Me 3 CSi(Me 2)-О-R < МезС81(Рп 2)-О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко различными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-ниловый эфир под действием /я/>kali e/r-butylag trong DMSO tuyệt đối (hoặc dưới tác dụng của phức rhodium) và thủy phân trong điều kiện hơi axit (xem Sơ đồ 2.90). Nhóm benzyl có thể được loại bỏ trong điều kiện trung tính bằng cách thủy phân trên chất xúc tác palladium hoặc bằng cách khử một electron bằng natri trong amoniac lỏng. Tritap và chất bảo vệ p-methoxytrityl tương tự gần giống nhau về tính chất, nhưng chúng khác nhau rất nhiều về tốc độ hòa tan axit nên việc loại bỏ nhóm p-methoxytrityl trong khi bảo quản nhóm trityl không phải là vấn đề cụ thể.
Sự đa dạng của các phương pháp bảo vệ chức năng hydroxyl, cũng như các phương pháp loại bỏ các nhóm bảo vệ, là một công cụ mạnh mẽ hỗ trợ rất nhiều cho việc giải quyết tất cả các loại vấn đề tổng hợp, bằng cách này hay cách khác liên quan đến việc sử dụng các chức năng của rượu. Trong số đó có thể không chỉ có các nhiệm vụ liên quan đến việc sản xuất có chọn lọc các dẫn xuất nhất định trong một loạt các hợp chất polyhydroxyl, chẳng hạn như được trình bày trong Sơ đồ 2.89. Trong tổng hợp hoàn chỉnh, điều rất quan trọng là sử dụng hệ thống bảo vệ được cấu hình theo cách sao cho có thể sử dụng tiền chất đa chức năng làm chất nền trong một chuỗi các biến đổi được kiểm soát ảnh hưởng đến các chức năng này lần lượt.
Một ví dụ rõ ràng về sự thành công của phương pháp này - một phương pháp mang tính chiến lược theo đúng nghĩa của nó - là sự tổng hợp diterpenoid Zoopathenol tự nhiên có hoạt tính sinh học (212), được thực hiện bởi Nikolaou et al. . Phân tích tổng hợp lại cấu trúc này cho thấy sự phân tách ở các liên kết a, b và c, giúp có thể chọn bromoketone 213 và triol 214 làm khối tổng hợp chính (Sơ đồ 2.91). Lộ trình chính thức để tổng hợp sản phẩm mục tiêu từ những sản phẩm ban đầu này, bao gồm chuỗi một số biến đổi, cũng được trình bày trong Sơ đồ 2.91 (dấu hoa thị chỉ ra các trung tâm trong chất phản ứng tham gia vào quá trình hình thành liên kết ở mỗi giai đoạn).
Từ quan điểm của chiến lược tổng thể, kế hoạch này có vẻ khá thuyết phục vì nó bao gồm tương đối ít bước, mỗi bước đều liên quan đến việc sử dụng các phản ứng đã biết. Tuy nhiên, ngay cả với một phân tích hời hợt, rõ ràng là không thể thực hiện nó ở dạng đã trình bày do những trở ngại thực tế không thể vượt qua do tính chất đa chức năng của tất cả các chất phản ứng được hiển thị 213-218 trong trình tự giả định này gây ra. Vì vậy, ví dụ, mặc dù về mặt kỹ thuật có thể tưởng tượng sự hình thành liên kết C-C khi 215 được tập hợp từ các tiền chất 213 và 214 theo sơ đồ phản ứng Grignard giữa aldehyd thu được bằng quá trình oxy hóa 214 và hợp chất magie hữu cơ được điều chế từ bromua 213 , không thể oxy hóa trực tiếp 214 thành aldehyd theo cấu trúc cần thiết, cũng như thu được thuốc thử Grignard từ 213 (do có chất điện di cacbonyl trong phân tử này). Dễ dàng nhận thấy rằng việc thực hiện các giai đoạn khác của trình tự được hiển thị là không thể thực hiện được trong thực tế, mặc dù đã có các phương pháp được phát triển tốt để thực hiện các phép biến đổi này.
| Sơ đồ 2.91 |
Rõ ràng, sẽ hoàn toàn vô nghĩa nếu cố gắng thực hiện ít nhất một trong các giai đoạn của kế hoạch này với chất nền 213-218. Tuy nhiên, trên thực tế, quá trình tổng hợp 212 đã được thực hiện thành công theo đúng kế hoạch nêu trên và sử dụng hợp chất 213 và 214 làm nguyên liệu ban đầu, tuy nhiên, các hợp chất này được đưa vào chuỗi tổng hợp dưới dạng dẫn xuất được bảo hộ (xem Sơ đồ 2,92).
Chất tổng hợp tương đương của triol 214 là dẫn xuất 219, trong đó cả ba nhóm hydroxy đều được bảo vệ khác nhau. Việc loại bỏ có chọn lọc chất bảo vệ tetrashdropyranyl sẽ giải phóng hydroxyl chính mong muốn, chất này tiếp tục bị oxy hóa thành aldehyd 220 mong muốn. Như đã lưu ý, ketobromide 213 không thể được sử dụng trực tiếp để điều chế thuốc thử Grignard tương ứng. Tuy nhiên, không có gì ngăn cản sự chuyển đổi 213 thành ket tương ứng, từ đó có thể dễ dàng thu được thuốc thử 221 mong muốn. Phản ứng của 220 với 221, quá trình oxy hóa tiếp theo của nhóm hydroxyl duy nhất không được bảo vệ của sản phẩm 222 và Grignard lặp lại. phản ứng trên nhóm cacbonyl tạo thành không có vấn đề gì. Sản phẩm 223 chứa hai liên kết đôi, nhưng chỉ một trong số chúng phải được chuyển đổi thành epoxit cần thiết cho quá trình tạo vòng oxepan tiếp theo. Đối với quá trình epoxid hóa 223, người ta không thể sử dụng các thuốc thử được sử dụng phổ biến nhất cho mục đích này, chẳng hạn như peraxit, vì chúng sẽ tấn công chủ yếu vào liên kết đôi ba thế ái nhân nhiều hơn. Để mang lại tính chọn lọc oxy hóa cần thiết, lớp bảo vệ silyl đã bị loại bỏ (do tác dụng của anion flo không solvat hóa) và rượu allylic thu được được oxy hóa thêm bằng tert-ВuUN - thuốc thử cho quá trình epoxid hóa chọn lọc các liên kết đôi trong rượu allylic. Giai đoạn quan trọng của toàn bộ quá trình tổng hợp, quá trình tạo vòng nội phân tử của epoxit 224 với sự hình thành vòng bảy cạnh, diễn ra khá chọn lọc, vì hydroxyl thứ cấp, đối thủ cạnh tranh nguy hiểm nhất của nhóm hydroxyl bậc ba phản ứng, được bảo vệ một cách đáng tin cậy. Sản phẩm vòng hóa diol 225 tiếp tục được chuyển hóa thành xeton 226 bằng quá trình oxy hóa tiêu chuẩn của phần 1,2-diol, sau đó chỉ cần một vài phép biến đổi khá tầm thường để hoàn thành quá trình tổng hợp 212.
| Sơ đồ 2.92 |
Rõ ràng là sự thành công của toàn bộ quá trình tổng hợp được quyết định chủ yếu bởi sự lựa chọn được cân nhắc kỹ lưỡng về hệ thống các nhóm bảo vệ trong các hợp chất ban đầu. Thật vậy, sự hiện diện của ba nhóm bảo vệ khác nhau trong 219, một dẫn xuất của triol 214 ban đầu, giúp loại bỏ từng nhóm một cách chính xác vào thời điểm cần thực hiện một hoặc một biến đổi khác có chọn lọc liên quan đến chức năng hydroxyl cụ thể, và việc đặt lớp bảo vệ lên chức năng xeton trong bromua 213 đã đảm bảo đoạn xeton an toàn trong suốt chuỗi tổng hợp. Đáng chú ý là trong quá trình tổng hợp cấu trúc mục tiêu đa chức năng này, các thao tác với các nhóm bảo vệ đã được giảm thiểu và không cần bao gồm các hoạt động phụ trợ để thiết lập và loại bỏ các biện pháp bảo vệ bổ sung ở bất kỳ giai đoạn nào.
Cho đến nay, chúng ta đã nói về các hợp chất được bảo vệ như các dẫn xuất đảm bảo duy trì một chức năng cụ thể trong các điều kiện biến đổi tổng hợp. Tuy nhiên, thường thì cùng một nhóm có thể đóng vai trò bảo vệ trong một loạt phản ứng và có chức năng trong một loạt phản ứng khác. Một số ví dụ minh họa tầm quan trọng của khía cạnh này của việc sử dụng các nhóm bảo vệ trong tổng hợp sẽ được thảo luận dưới đây.
Có lẽ đơn giản và rõ ràng nhất là trường hợp bảo vệ bằng este của nhóm rượu. Như chúng tôi đã lưu ý ở trên, sự bảo vệ này cho phép bảo tồn chức năng của rượu trong các điều kiện phản ứng như oxy hóa hoặc glycosyl hóa. Tuy nhiên, không kém phần quan trọng về mặt tổng hợp là khả năng của các este, đặc biệt như trifluoroacetate hoặc triflat, đóng vai trò là chất điện di hoạt động trong phản ứng với các nucleophile carbanionic để tạo thành liên kết C-C (ví dụ, xem Sơ đồ 2.79).
Một cách cổ điển khác để bảo vệ rượu là chuyển chúng thành ete trityl. Thông thường, phương pháp này được sử dụng để loại trừ khả năng thay thế điện di của hydro trong nhóm hydroxyl tương ứng. Tuy nhiên, trong trường hợp rượu bậc hai, sự chuyển đổi sang nhóm trityl tạo điều kiện thuận lợi đáng kể cho việc tách ion hydrua khỏi đoạn a-CH dưới tác dụng của các chất xúc tác cụ thể như cation trityl, do đó sự mất cân đối có thể khá dễ dàng xảy ra. với sự hình thành đoạn xeton và triphenylmethane. Sơ đồ 2.93 cho thấy một ví dụ về việc sử dụng tính năng bảo vệ trityl này để thực hiện quá trình oxy hóa chọn lọc nhóm rượu bậc hai trong chất nền hai chức năng 227 .
| Sơ đồ 2.93 |
Người ta biết rằng việc chuyển đổi một aldehyd carbonyl thành chức năng dithioacet đảm bảo sự an toàn của carbonyl này trong các điều kiện phản ứng cộng nucleophin, oxy hóa hoặc khử hydrua. Nhưng không kém phần quan trọng đối với quá trình tổng hợp là thực tế là dithioacet có thể đóng vai trò là tiền chất thuận tiện cho việc tạo ra các thuốc thử carbanion tương ứng (dưới tác dụng của các bazơ như butyllithium), và trong phần tiếp theo chúng ta sẽ xem xét kỹ hơn các chi tiết cụ thể. ứng dụng của dithioacetals.
Việc chuyển đổi xeton thành ketal là phương pháp truyền thống để bảo vệ mảnh này trong điều kiện khử, đặc biệt hữu ích trong trường hợp có thể bảo vệ chọn lọc một trong các nhóm carbonyl của cơ chất. Do đó, monoketal 228 (Sơ đồ 2.94) có thể thu được dễ dàng và có chọn lọc từ diketon tương ứng, vì nhóm xeton thứ hai (tại C-17) trong hợp chất này bị cản trở về mặt không gian. Việc khử 228 bằng natri borohydrua tạo ra (sau khi thủy phân nhóm bảo vệ) ketoalcohol 229 với hiệu suất gần như định lượng - kết quả có thể nói là tầm thường. Tuy nhiên, hóa ra là khi khử cùng chất nền 228, tính chọn lọc vùng ngược có thể được đảm bảo với mức độ hoàn chỉnh tương tự, cụ thể là khử độc quyền ở trung tâm C-3. Thoạt nhìn, kết quả nghịch lý này đạt được nếu quá trình khử được thực hiện bằng cách sử dụng diiodosilane, một thuốc thử để phân tách và thủy phân cụ thể nhóm dioxolane. Do đó, trong phản ứng 228 → 230, nhóm ketal (chỉ là một dạng tương đương trá hình của nhóm keto!) hoạt động như một hàm với những đặc tính khá khác thường.
| Sơ đồ 2.94 |
Trong số các dẫn xuất axit, amit chiếm một vị trí đặc biệt do tính điện di giảm và do đó tăng độ ổn định trong các điều kiện của các phương pháp thường được sử dụng để phân hủy các dẫn xuất cacboxyl khác. Tuy nhiên, nói chung, việc bảo vệ amit không được sử dụng thường xuyên trong quá trình tổng hợp vì tính nghiêm ngặt của các điều kiện cần thiết để tái tạo chức năng cacboxyl (xem các ví dụ trong nghiên cứu). Tuy nhiên, với việc sử dụng các amit, người ta có thể đơn giản hóa đáng kể việc giải quyết các vấn đề về tính chọn lọc trong phản ứng Michael trong dãy dẫn xuất của axit a,p-không bão hòa. Vì vậy, người ta biết rằng sự tương tác giữa este của các axit đó với hợp chất magie hữu cơ hoặc liti thường dẫn đến sự hình thành hỗn hợp các sản phẩm cộng 1,2 và 1,4. Trong một số trường hợp (nhưng không phải tất cả!), vấn đề sản xuất có chọn lọc các chất cộng 1,4 có thể được giải quyết bằng cách sử dụng thuốc thử cuprate. Tình hình sẽ đơn giản hơn rất nhiều nếu chúng ta dùng dimethylamid như 231 (xem sơ đồ 2.95) là người chấp nhận Michael. Do sự hiện diện của mảnh dimethylamide, sự tấn công của nucleophile lên nguyên tử carbonyl carbon bị chặn hoàn toàn và các phản ứng với thuốc thử organolithium có tính chất khác nhau chỉ diễn ra dưới dạng cộng 1,4. Hơn nữa, chất trung gian carbanion được hình thành ở giai đoạn đầu tiên đủ ổn định trong điều kiện bổ sung Michael, điều này giúp có thể đưa nó tiếp tục vào các phản ứng với nhiều loại điện di và do đó thu được nhiều loại sản phẩm bổ sung của C-nucleophiles và C-electrophile tại liên kết đôi của loại chất nền 231. Kết quả tương tự có thể đạt được khi làm việc với trimethylhydrazide của axit, chẳng hạn như 232 .
| Sơ đồ 2,95 |
Phần này đã phác thảo một số nguyên tắc chung cho việc sử dụng các nhóm bảo vệ, với các ví dụ liên quan đến tính chất hóa học của rượu và ở mức độ thấp hơn là các nhóm cacbonyl. Cho đến nay, một hệ thống bảo vệ rất tinh vi cho hầu hết các nhóm chức năng chính đã được phát triển và nghiên cứu chuyên sâu trong lĩnh vực này vẫn tiếp tục. Vì vậy, trong ấn bản đầu tiên của chuyên khảo về các nhóm bảo vệ (Màu xanh lá, Nhóm bảo vệ trong hóa học, 1981) mô tả khoảng 500 biện pháp bảo vệ khác nhau cho năm loại nhóm chức năng. Vào thời điểm ấn bản thứ hai của chuyên khảo này được xuất bản vào năm 1991)