Процес синтезу ліпідів. Біосинтез вищих жирних кислот у тканинах

Зміст: - біосинтез насичених РК - біосинтез ненасичених РК - біосинтез. ТГ та фосфатидів – біосинтез ХС. Пул ХС у клітині - механізм регуляції вуглеводного обміну - жиро-вуглеводний цикл Рендла

Біосинтез ЖК Найбільш інтенсивно протікає у шлунково-кишковому тракті, гепатоцитах, ентероцитах, лактуючій молочній залозі. Джерелом вуглецю для біосинтезу ЖК є надлишкові вуглеводи, амінокислоти, продукти метаболізму ЖК.

Біосинтез РК - це альтернативний варіант ßокислення, але здійснюваний у цитоплазмі. Процес окислення видає енергію у формі FADH 2, NADH 2 і АТФ, а біосинтез ЖК, поглинає її в такій же формі.

Вихідним субстратом для синтезу яв-ся ацетил-К. А, що утворюється в мітохондріальному матриксі. Мембрана мітохондрії не проникна для ацетил-Ко. А тому він взаємодіє зі ЩУК з утворенням цитрату, який вільно проходить у цитоплазму і там розщеплюється до ЩУК і ацетил. До. А.

Збільшення цитрат в цитоплазмі є сигналом до початку біосинтез ЖК. Цитрат + АТФ + НSКо. А ------ CН 3-СО-SКо. А+ ЩУК +АДФ Реакція протікає під дією цитратліази.

Для синтезу РК необхідна одна молекула ацетил-Ко. А, неактивована, тоді як інші мають бути активовані. СН 3-СО-SКо. А + СО 2+ АТФ + біотин--------------- СООН-СН 2 -СО-SКо. А Ацетил-Ко. А-карбоксилаза Активатором ферменту-Ацетил-Ко. Акарбоксилази яв-ся цитрат Першою реакцією в біосинтезі яв-ся освіта малоніл-К. А.

Малоніл-Ко. А - це початковий проміжний продукт синтезу жирних кислот, утворений з ацетил-Ко. А у цитоплазмі.

Надлишок ацетил-Ко. А в мітохондріях не може самостійно пройти до цитоплазми. Прохід через мітохондріальну мембрану стає можливим завдяки цитратному шунту. Ацетил-Ко. А карбоксилаза каталізує утворення малоніл-Ко. А.

На цю реакцію витрачається 2 і АТФ. Таким чином, умови, які сприяють ліпогенезу (наявність великої кількості глюкози), пригнічують окислення жирних кислот

Біосинтез РК здійснюється за допомогою мультиферментного комплексу-пальмітоїлсинтетази жирних кислот. Вона складається з 7 ферментів, пов'язаних з АПБ (ацилпереносним білком). АПБ складається з 2 субодиниць, на кожну з яких припадає по 250 тис. д. АПБ містить 2 SН групи. Після утворення малоніл-К. А відбувається перенесення ацетильного та малонільного залишків на АПБ.

Біосинтез РК протікатиме при високому рівні глюкози в крові, що обумовлює інтенсивність гліколізу (постачальника ацетил-К. А), ПФП (постачальника NADFH 2 та СО 2). У разі голодування, діабету, ситез ЖК малоймовірний, т. до. немає. Гл (при діабеті вона не надійде в тканини, а знаходиться в крові), отже буде низькою активність гліколізу та ПФП.

Але в цих умовах у мітохондріях печінки є запаси СН 3 -СОSКо. А (джерело ß-окислення РК). Однак цей ацетил-Ко. А не вступає в реакції синтезу ЖК, тому що він повинен лімітуватися продуктами ПЦ, СО 2 і NADH 2. В даному випадку організму вигідніше синтезувати ХС, який вимагає тільки NADFH 2 і ацетил-Ко. А, що відбувається при голодуванні та діабеті.

Біосинтез ТГ і ФО Синтез ТГ походить з Гліцерину (Гн) та РК в основному стеаринової, пальмітинової олеїнової. Шлях біосинтез ТГ у тканинах протікає через утворення гліцерол-3 фосфату як проміжної сполуки. У нирках, ентероцитах, де активність гліцеролкінази висока, Гн фосфорилюється АТФ до гліцеролфосфату.

У жировій тканині та м'язах, внаслідок дуже низької активності гліцеролкінази, утворення гліцеро-3-фосфату, в основному пов'язане з гліколізом. Відомо, що пригліколіз утворюється ДАФ(діоксиацетонфосфат), який у присутності гліцеролфосфат-ДГ здатний перетворюватися на Г-3 ф (гліцерол-3 фосфат).

У печінці спостерігаються обидва шляхи утворення г-3-ф. У тих випадках, коли вміст Глюкози в ЖК знижено (при голодуванні), утворюється лише незначна кількість Г-3 -ф. Тому, що звільнилися в результаті ліполізу ЖК не можуть бути використані через це для ресинтезу. Тому вони залишають ШТ і кількість резервного жиру знижується.

Синтез ненасичених жирних кислот із насичених з паралельним подовженням ланцюга. Десатурація проходить під дією мікросомального комплексу ферментів, що складається з трьох компонентів білкової природи: цитохрому b 5 цитохром b 5 редуктази та десатурази, які містять у своєму складі негемове залізо.

Як субстрати використовуються НАДФН і молекулярний кисень. З цих компонентів утворюється короткий ланцюг переносу електронів, за допомогою якого на короткий період часу в молекулу жирної кислоти включаються гідроксильні групи

Потім вони відщеплюються у вигляді води, в результаті молекули жирної кислоти формується подвійний зв'язок. Є ціле сімейство субодиниць десатурази, які специфічні до певного місця введення подвійного зв'язку.

Походження ненасичених жирних кислот у клітинах організму. Метаболізм арахідонової кислоти n Незамінні та замінні - Серед ненасичених жирних кислот в організмі людини не можуть синтезуватися -3 та -6 жирні кислоти у зв'язку з відсутністю ферментної системи, яка могла б каталізувати утворення подвійного зв'язку в положенні -6 або будь-якому іншому положенні, близько розташованому до кінця.

До таких жирних кислот відносяться лінолева кислота (18: 2, 9, 12), ліноленова кислота (18: 3, 9, 12, 15) і арахідонова кислота (20: 4, 5, 8, 11, 14). Остання є незамінною тільки при нестачі лінолевої кислоти, оскільки в нормі вона може синтезуватися з лінолевої кислоти.

У людини за браком їжі незамінних жирних кислот описані дерматологічні зміни. Звичайний раціон дорослих містить достатню кількість незамінних жирних кислот. Однак у новонароджених, які одержують раціон, збіднений жирами, відзначаються ознаки ураження шкіри. Вони проходять, якщо курс лікування включається лінолева кислота.

Випадки такого дефіциту спостерігаються і у пацієнтів, які тривалий час перебувають на парентеральному харчуванні, збідненому на незамінні жирні кислоти. Як профілактика такого стану достатньо, щоб в організм надходили незамінні жирні кислоти в кількості 1 -2% від загальної калорічної потреби.

З цих компонентів утворюється короткий ланцюг переносу електронів, за допомогою якого на короткий період часу молекулу жирної кислоти включаються гідроксильні групи. Потім вони відщеплюються у вигляді води, в результаті молекули жирної кислоти формується подвійний зв'язок. Є ціле сімейство субодиниць десатурази, які специфічні до певного місця введення подвійного зв'язку.

Утворення та утилізація кетонових тіл n Двома основними видами ацетонових тіл є ацетоацетат та гідроксибутират. -гідроксибутират це відновлена форма ацетоацетату. Ацетоацетат утворюється в клітинах печінки з ацетил-Ко. А. Освіта відбувається у мітохондріальному матриксі.

Початкова стадія цього процесу каталізується ферментом – кетотиолазою. Потім ацетоацетил. До. А конденсується з наступною молекулою ацетил-К. А під впливом ферменту ГОМГ-Ко. А синтетази. В результаті утворюється -гідрокси-метилглютарил-К. А. Потім фермент ГОМГ-Ко. А ліаза каталізує розщеплення ГОМГ-Ко. А на ацетоацетат та ацетил-Ко. А.

Надалі ацетооцтова кислота відновлюється під впливом ферменту bгідроксибутиратдегідрогенази і в результаті утворюється b-оксимасляна кислота.

Потім фермент – ГОМГ-К. А ліаза каталізує розщеплення ГОМГ-К. А на ацетоацетат та ацетил. До. А. Надалі ацетооцтова кислота відновлюється під впливом ферменту bгидроксибутиратдегидрогеназы і в результаті утворюється bоксимасляна кислота.

n ці реакції відбуваються в мітохондріях. У цитозол є ізоферменти - кетотиолази і ГОМГ~К. А синтетази, які також каталізують утворення ГОМГ~К. А, але як проміжний продукт у синтезі холестеролу. Цитозольний та мітохондріальний фонди ГОМГ~К. А не поєднуються.

Утворення кетонових тіл у печінці контролюється станом харчування. Така контрольна дія посилюється інсуліном та глюкагоном. Прийняття їжі та інсулін знижують утворення кетонових тіл, у той час як при голодуванні стимулюється кетогенез унаслідок збільшення кількості жирних кислот у клітинах

При голодуванні посилюється ліполіз, зростає рівень глюкагону та концентрація ц. АМФ у печінці. Відбувається фосфорилювання, цим активація ГОМГ-Ко. А синтетази. Алостеричний інгібітор ГОМГ-Ко. А синтетази виступає сукциніл-Ко. А.

n У нормі кетонові тіла є джерелом енергії для м'язів; при тривалому голодуванні можуть використовуватися центральної нервової системою. Слід мати на увазі, що окиснення кетонових тіл не може проходити в печінці. У клітинах інших органів та тканин воно протікає у мітохондріях.

Така вибірковість обумовлена локалізацією ферментів, що каталізують цей процес. Спочатку -гідроксибутират дегідрогеназу каталізує окислення гідроксибутирату до ацетоацетату в НАД + -залежної реакції. Потім за допомогою ферменту, сукциніл Ко. А Ацетоацетил До. А трансферази, кофермент А переміщається від сукциніл До. А на ацетоацетат.

Утворюється ацетоацетил До. А, який є проміжним продуктом останнього витка -окислення жирних кислот. Цей фермент у печінці не утворюється. Саме тому не може відбуватися окислення кетонових тіл.

Проте через кілька діб після початку голодування в клітинах мозку починається експресія гена, що кодує цей фермент. Тим самим мозок адаптується до використання кетонових тіл як альтернативне джерело енергії, знижуючи свою потребу в глюкозі та білку.

Тіолаза завершує розщеплення ацетоацетил-К. А, вбудовуючи До. А за місцем розриву зв'язку між і вуглецевими атомами. Через війну утворюється дві молекули ацетил-Ко. А.

Інтенсивність окислення кетонових тіл у позапечінкових тканинах пропорційна їх концентрації у крові. Загальна концентрація кетонових тіл у крові зазвичай нижча за 3 мг/100 мл, а середня щодобова екскреція із сечею становить приблизно від 1 до 20 мг.

У певних метаболічних умовах, коли відбувається інтенсивне окиснення жирних кислот, у печінці утворюються значні кількості про кетонових тіл.

Стан організму, при якому концентрація кетонових тіл у крові вища за нормальну, називається кетонемією. Підвищений вміст кетонових тіл у сечі називається кетонурією. У тих випадках, коли має місце виражена кетонемія і кетонурія, у повітрі, що видихається, відчувається запах ацетону.

Він обумовлений спонтанним декарбоксилювання ацетоацетату в ацетон. Ці три симптоми кетонемія, кетонурія та запах ацетону при диханні поєднуються загальною назвою – кетоз

Кетоз виникає внаслідок нестачі доступних вуглеводів. Наприклад, при голодуванні їх мало надходить (або не надходить) з їжею, а при цукровому діабеті внаслідок нестачі гормону інсуліну, коли глюкоза не може ефективно окислюватися в клітинах органів та тканин.

Це призводить до дисбалансу між етерифікацією та ліполізом у жировій тканині у бік інтенсифікації останнього. Він обумовлений спонтанним декарбоксилювання ацетоацетату в ацетон.

Кількість ацетоацетату, яке відновлюється -гідроксибутират, залежить від співвідношення НАДН/НАД+. Відновлення це відбувається під впливом ферменту гідроксибутиратдегідрогенази. Печінка є основним місцем утворення кетонових тіл завдяки високому вмісту ГОМГ-Ко. А синтетази у мітохондріях гепатоцитів.

Біосинтез ХС ХС синтезується гепатоцитами (80%), ентероцитами (10%), клітинами нирок (5%) та шкірою. На добу утворюється 0.3 -1 г ХС(ендогенний пул).

Функції ХС: - неодмінний учасник клітинних мембран - попередження стероїдних гормонів - попередник жовчних кислот та вітаміну Д

Синтез жирів в організмі відбувається головним чином з вуглеводів, що надходять у надмірній кількості та не використовуються для синтезу глікогену. Крім цього, у синтезі ліпідів беруть участь також деякі амінокислоти. Порівняно з глікогеном жири представляють компактнішу форму зберігання енергії, оскільки вони менш окислені і гідратовані. При цьому кількість енергії, резервована у вигляді нейтральних ліпідів у жирових клітинах, нічим не обмежується на відміну від глікогену. Центральним процесом у ліпогенезі є синтез жирних кислот, оскільки вони входять до складу практично всіх груп ліпідів. Крім цього слід пам'ятати, що основним джерелом енергії в жирах, здатним трансформуватися в хімічну енергію молекул АТФ, є процеси окисних перетворень саме жирних кислот.

Біосинтез жирних кислот

Структурним попередником для синтезу жирних кислот є ацетил-КоА. Ця сполука утворюється в матриксі мітохондрій переважно з пірувату, в результаті реакції його окисного декарбоксилювання, а також у процесі р-окислення жирних кислот. Отже, вуглеводневі ланцюги збираються в ході послідовного приєднання двоуглеродних фрагментів у формі ацетил-КоА, тобто біосинтез жирних кислот відбувається за тією ж схемою, але в протилежному напрямку порівняно з р-окисленням.

Однак існує ряд особливостей, що розрізняють ці два процеси, завдяки яким вони стають термодинамічно вигідними, незворотними та по-різному регулюються.

Слід зазначити основні відмінні риси анаболізму жирних кислот.

Синтез насичених кислот з довжиною вуглеводневого ланцюга до 16 (пальмітинова кислота) в еукаріотичних клітинах здійснюється в цитозолі клітини. Подальше нарощування ланцюга відбувається в мітохондріях і частково в ЕПР, де йде перетворення насичених кислот на ненасичені.
Термодинамічно важливим є карбоксилювання ацетил-КоА і перетворення його на малоніл-КоА (СООН-СН 2 -СООН), на освіту якого витрачається один макроергічний зв'язок молекули АТФ. З восьми молекул ацетил-КоА, необхідні синтезу пальмитиновой кислоти, лише одна входить у реакції як ацетил-КоА, решта сім як малонил-КоА.
Як донора відновлювальних еквівалентів для відновлення кетогрупи до гідроксигрупи функціонує НАДФН, у той час як при зворотній реакції в процесі р-окиснення відновлюється НАДН або ФАДН 2 у реакціях дегідрування ацил-КоА.
Ферменти, що каталізують анаболізм жирних кислот, об'єднані в єдиний мультиферментний комплекс, який отримав назву «синтетазу вищих жирних кислот».
На всіх етапах синтезу жирних кислот активовані ацильні залишки пов'язані з ацилпереносним білком, а не з коензимом А, як у процесі р-окислення жирних кислот.

Транспорт внутрішньомітохондріального ацетил-КоА до цитоплазми. Ацетил-КоА утворюється у клітині переважно у процесі всередині мітохондріальних реакцій окислення. Як відомо, мітохондріальна мембрана непроникна для ацетил-КоА.

Відомі дві транспортні системи, що забезпечують перенесення ацетил-КоА з мітохондрій до цитоплазми: ацил-карнітиновий механізм, описаний раніше, та цитрат-транспортна система (рис. 23.14).

Мал. 23.14.

У процесі транспортування всередині мітохондріального ацетил-КоА в цитоплазму за нітратним механізмом спочатку відбувається його взаємодія з оксалоацетатом, який перетворюється на цитрат (перша реакція циклу трикарбонових кислот, що каталізується ферментом цитратсинтазою; гол. 19). Специфічною транслоказою цитрат, що утворився, переноситься в цитоплазму, де розщеплюється ферментом цитратліазою за участю коензиму А на оксалоацстат і ацетил-КоА. Механізм цієї реакції, пов'язаної з гідролізом АТФ, наведено нижче:

У зв'язку з тим, що для оксалоацетату мембрана мітохондрії непроникна, вже в цитоплазмі він відновлюється за допомогою НАДН у малат, який за участю специфічної транслокази може повернутися в матрикс мітохондрії, де окислюється до оксалатацетату. Таким чином, завершується так званий човниковий механізм транспортування ацетилу через метохондріальну мембрану. Частина цитоплазматичного малата піддається окислювальному дскарбоксилированию і перетворюється на піруват за допомогою особливого «малік»-ферменту, коферментом якого є НАДФ +. Відновлений НАДФН поряд з ацетил-КоА та С02 використовується в синтезі жирних кислот.

Зверніть увагу, що цитрат транспортується в цитоплазму лише тоді, коли його концентрація в матриксі мітохондрії досить велика, наприклад, при надлишку вуглеводів, коли цикл трикарбонових кислот забезпечений ацетил-КоА.

Таким чином, цитратний механізм забезпечує як транспорт ацетил-КоА з мітохондрії, так і приблизно на 50% потреби в НАДФН, який використовується у відновних реакціях синтезу жирних кислот. Крім цього, потреби у НАДФН заповнюються також за рахунок пентозофосфатного шляху окислення глюкози.

Скорочення

ТАГ – триацилгліцероли

ФО – фосфоліпіди ХС – холестерин

сХС – вільний холестерин

еХС – етерифікований холестерин ФС – фосфатидилсерин

ФГ – фосфатидилхолін

ФЕА – фосфатидилетаноламін ФІ – фосфатидилінозитол

МАГ – моноацилгліцерол

ДАГ – діацилгліцерол ПНЖК – поліненасичені жирні кислоти

ЖК – жирні кислоти

ХМ – хіломікрони ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності

ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності

ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності

КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІПІДІВ

Можливість класифікації ліпідів складна, оскільки до класу ліпідів входять речовини дуже різноманітні за своєю будовою. Їх поєднує лише одна властивість – гідрофобність.

БУДОВА ОКРЕМИХ ПРЕДСТАВНИКІВ ЛИ-ПІДІВ

Жирні кислоти

Жирні кислоти входять до складу практично всіх зазначених класів ліпідів,

крім похідних холестерину.

жирі людини жирні кислоти характеризуються такими особливостями:

парна кількість вуглецевих атомів у ланцюзі,

відсутність розгалужень ланцюга

наявність подвійних зв'язків тільки в цис-конформації

свою чергу і самі жирні кислоти неоднорідні та різняться довжиною

ланцюга та кількістю подвійних зв'язків.

До насиченимжирним кислотам належить пальмітинова (С16), стеаринова

(С18) та арахінова (С20).

До мононенасиченим- пальмітолеїнова (С16:1), олеїнова (С18:1). Ці жирні кислоти перебувають у більшості харчових жирів.

Поліненасиченіжирні кислоти містять від 2-х і більше подвійних зв'язків,

розділених метиленовою групою. Крім відмінностей щодо кількості подвійних зв'язків, кислоти відрізняються їх становищем щодо початку ланцюга (позначається че-

рез грецьку букву "дельта") або останнього атома вуглецю ланцюга (позначається

літерою "омега").

За положенням подвійного зв'язку щодо останнього атома вуглецю поліне-

насичені жирні кислоти ділять на

ω-6-жирні кислоти – лінолева (С18:2, 9,12), γ-ліноленова (С18:3, 6,9,12),

арахідонова (С20: 4, 5,8,11,14). Ці кислоти формують вітамін F, і зі-

тримаються в олії.

ω-3-жирні кислоти – α-ліноленова (С18:3, 9,12,15), тимнодонова (ейкозо-

пентаєнова, С20;5, 5,8,11,14,17), клупанодоновая (докозопентаєнова, С22:5,

7,10,13,16,19), цервонова (докозогексаєнова, С22:6, 4,7,10,13,16,19). Най-

більш значним джерелом кислот цієї групи є жир риб холодних

морів. Винятком є α-ліноленова кислота, що є в коноплі-

ном, лляному, кукурудзяному маслах.

Роль жирних кислот

Саме з жирними кислотами пов'язана найвідоміша функція ліпідів – енер-

гетична. Завдяки окисленню жирних кислот тканини організму отримує більше

половини всієї енергії (см β-окислення), тільки еритроцити та нервові клітини не використовують їх у цій якості.

Інша, і дуже важлива функція жирних кислот полягає в тому, що вони є субстратом для синтезу ейкозаноїдів - біологічно активних речовин, що змінюють кількість цАМФ і цГМФ в клітині, модулюють метаболізм і активність як самої клітини, так і навколишніх клітин . Інакше ці речовини називають місцеві або тканинні гормони.

До ейкозаноїдів відносять окислені похідні ейкозотрієнової (С20:3), ара-хідонової (С20:4), тимнодонової (С20:5) жирних кислот. Депонуватися вони не можуть, руйнуються протягом декількох секунд, і тому клітина повинна синтезувати їх постійно з поліенових жирних кислот, що надходять. Виділяють три основні групи ейкозаноїдів: простагландини, лейкотрієни, тромбоксани.

Простагландини (Pg) -синтезуються практично у всіх клітинах, кромееритроцитів та лімфоцитів. Вирізняють типи простагландинів A, B, C, D, E, F. Функціїпростагландинів зводяться до зміни тонусу гладких м'язів бронхів, сечостатевої та судинної системи, шлунково-кишкового тракту, при цьому спрямованість змін різна залежно від типу простагландинів та умов. Вони також впливають на температуру тіла.

Простацикліниє підвидом простагландинів (PgI) ,але додатково мають особливу функцію - інгібують агрегацію тромбоцитів і зумовлюють вазодилатацію. Синтезуються в ендотелії судин міокарда, матки, слизової оболонки шлунка.

Тромбоксани (Tx) утворюються в тромбоцитах, стимулюють їх агрегацію і ви-

зують звуження судин.

Лейкотрієни (Lt) синтезуються в лейкоцитах, у клітинах легень, селезінки, мозок.

га, серця. Виділяють 6 типів лейкотрієнів A, B, C, D, E, F. У лейкоцитах вони сти-

мулюють рухливість, хемотаксис та міграцію клітин у вогнище запалення, загалом вони активують реакції запалення, запобігаючи його хронізації. Викликають зі-

покращення мускулатури бронхів у дозах у 100-1000 разів менших, ніж гістамін.

Доповнення

Залежно від вихідної жирної кислоти всі ейкозаноїди ділять на три групи:

Перша група – утворюється з лінолевої кислоти, відповідно до числа подвійних зв'язків простагландинам і тромбоксанам присвоюється індекс

1, лейкотрієнам - індекс 3: наприклад,Pg E1, Pg I1, Tx A1, Lt A3.

Цікаво, щоPgE1 інгібує аденілатциклазу в жировій тканині і перешкоджає ліполізу.

Друга група синтезується з арахідонової кислоти, за тим же правилом їй присвоюється індекс 2 або 4: наприклад,Pg E2, Pg I2, Tx A2, Lt A4.

Третя група ейкозаноїдів походить з тимнодонової кислоти, за кількістю

подвійних зв'язків надаються індекси 3 або 5: наприклад,Pg E3, Pg I3, Tx A3, Lt A5

Підрозділ ейкозаноїдів на групи має клінічне значення. Особливо яскраво це проявляється на прикладі простациклінів і тромбоксанів:

Початкова	Число	Активність	Активність
жирна	подвійних зв'язків	Активність	Активність
жирна	подвійних зв'язків	простациклінів	тромбоксанів
кислота	у молекулі	простациклінів	тромбоксанів
кислота	у молекулі
γ -Ліноленова
я С18:3,
я С18:3,

Арахидонова



Тімнодоно-		зростання	спадання
		активності	активності

Результуючим ефектом застосування більш ненасичених жирних кислот є утворення тромбоксанів і простациклінів з великою кількістю подвійних зв'язків, що зсуває реологічні властивості крові до зниження в'яз-

кістки, зниження тромбоутворення, розширює судини і покращує крово-

постачання тканин.

1. Увага дослідників до ω -3 кислотам залучив феномен ескімосів, ко-

ренних жителів Гренландії та народів російського Заполяр'я. На тлі високого споживання тваринного білка і жиру і дуже незначної кількості рослинних продуктів у них відзначався ряд позитивних особливостей:

відсутність захворюваності на атеросклероз, ішемічну хворобу

серця та інфарктом міокарда, інсультом, гіпертонією;

збільшений вміст ЛПЗЩ у плазмі крові, зменшення концентрації загального ХС та ЛПНЩ;

знижена агрегація тромбоцитів, невисока в'язкість крові

інший жирнокислотний склад мембран клітин у порівнянні з європейця-

ми – С20:5 було у 4 рази більше, С22:6 у 16 разів!

Такий стан назвалиАнтиатеросклероз .

2. Крім цього, в експериментах з вивчення патогенезу цукрового діабету було виявлено, що попереднє застосуванняω -3 жирних кислот пре-

дотручало в експериментальних щурів загибельβ -клітин підшлункової залози при використанні алоксану (аллоксановий діабет).

Показання до застосуванняω -3 жирних кислот:

профілактика та лікування тромбозів та атеросклерозу,

діабетичні ретинопатії,

дисліпопротеїнемії, гіперхолестеролемія, гіпертріацилгліцеролемія,

аритмії міокарда (покращення провідності та ритмічності),

порушення периферичного кровообігу

Тріацилгліцероли

Триацилгліцероли (ТАГ) є найбільш поширеними ліпідами в

організм людини. У середньому частка їх становить 16-23% від маси тіла дорослого. Функціями ТАГ є:

резервно-знергетична, у середньої людини запасів жиру вистачає на піддер-

бажання життєдіяльності протягом 40 днів повного голодування;

теплозберігаюча;

механічний захист.

Доповнення

Ілюстрацією до функції триацилгліцеролів є вимоги догляду за

недоношеними дітьми, у яких не встигла ще розвинутися жировий про-слойка - їх необхідно частіше годувати, вживати додаткових заходів проти переохолодження немовляти

До складу ТАГ входить триатомний спирт гліцерин та три жирні кислоти. Жир-

ні кислоти можуть бути насичені (пальмітинова, стеаринова) і мононенасичені (пальмітолеїнова, олеїнова).

Доповнення

Показником ненасиченості жирнокислотних залишків у ТАГ є йодне число. Для людини він дорівнює 64, у вершкового маргарину 63, в конопляному маслі - 150.

За будовою можна виділити прості та складні ТАГ. У простих ТАГ все жир-

ні кислоти однакові, наприклад трипальмітат, тристеарат. У складних ТАГ жир-

ні кислоти відрізняються: дипальмітоїлстеарат, пальмітоілолеїлстеарат.

Прогоркання жирів

Прогоркання жирів – це побутове визначення поширеного у природі перекисного окислення ліпідів.

Перекисне окислення ліпідів є ланцюговою реакцією, в якій

утворення одного вільного радикала стимулює утворення інших свобод-

них радикалів. В результаті з полієнових жирних кислот (R) утворюються їх гід-роперекису(ROOH). В організмі цьому протидіють антиоксидантні системи.

ми, що включають вітаміни Е, А, С та ферменти каталаза, пероксидаза, супероксид-

дисмутазу.

Фосфоліпіди

Фосфатидна кислота (ФК)-проміжне со-

єднання для синтезу ТАГ та ФО.

Фосфатидилсерін (ФС), фосфатидилетаноламін (ФЕА, кефалін), фосфатидилхолін (ФХ, лецитин)–

структурні ФО, разом з ХС формують ліпідний

бислой клітинних мембран, регулюють активність мембранних ферментів та проникність мембран.

Крім цього, дипальмітоїлфосфатидилхолін, будучи

поверхнево-активною речовиною, служить основним компонентом сурфактант

легеневих альвеол. Його недолік у легких недоношених призводить до розвитку син-

дрому дихальної недостатності. Ще однією функцією ФГ є його участь в освіті жовчіі підтримці ХС, що знаходиться в ній, в розчиненому со-

Фосфатидилінозитол (ФІ)-відіграє провідну роль у фосфоліпід-кальцієвому

механізм передачі гормонального сигналу в клітину.

Лізофосфоліпіди-продукт гідролізу фосфоліпідівфосфоліпазою А2.

Кардіоліпін-структурний фосфоліпід у мембрані мітохондрій Плазмалогени-беруть участь у побудові структури мембран,складають до

10% фосфоліпідів мозку та м'язової тканини.

Сфінгомієліни-основна їх кількість розташована в нервовій тканині.

ЗОВНІШНІЙ ОБМІН ЛІПІДІВ.

Потреба в ліпідах дорослого організму становить 80-100 г на добу, їх

рослинних (рідких) жирів має бути не менше ніж 30%.

З їжею надходять триацилгліцерини, фосфоліпіди та ефіри ХС.

Ротова порожнина.

Прийнято вважати, що у роті перетравлення ліпідів не йде. Тим не менш, є дані про секрецію у немовлят ліпази мови залозами Ебнера. Стимулом до секреції лінгвальної ліпази є смоктальні та ковтальні рухи при годуванні груддю. Ця ліпаза має оптимум рН 4,0-4,5, що близько до рН шлункового вмісту грудних дітей. Вона найбільш активна щодо молочних ТАГ з короткими та середніми жирними кислотами та забезпечує перетравлення близько 30% емульгованих ТАГ молока до 1,2-ДАГ та вільної жирної кислоти.

Шлунок

Власна ліпаза шлунка у дорослого не відіграє істотної ролі в пере-

варіванні ліпідів через її низьку концентрацію, того, що оптимум її рН 5,5-7,5,

відсутність емульгованих жирів у їжі. У грудних немовлят ліпаза шлунка активніша, оскільки в шлунку дітей рН близько 5 і жири молока емульговані.

Додатково жири перетравлюються за рахунок ліпази, що міститься в молоці ма-

тері. У коров'ячому молоці ліпаза відсутня.

Тим не менш, тепле середовище, перистальтика шлунка викликає емульгування жирів і навіть низько активна ліпаза розщеплює незначні кількості жиру,

що важливо для подальшого перетравлення жирів у кишечнику. Наявність міні-

мальної кількості вільних жирних кислот стимулює секрецію панкреатичної ліпази і полегшує емульгування жирів у дванадцятипалій кишці.

Кишечник

Перетравлення в кишечнику здійснюється під впливом панкреатичної

ліпази з оптимумом рН 8,0-9,0. У кишечник вона надходить у вигляді проліпази, пре-

що обертається в активну форму за участю жовчних кислот та коліпази. Коліпаза, що активується трипсином білок, утворює з ліпази комплекс у співвідношенні 1:1.

діє на емульговані жири їжі. В результаті утворюються

2-моноацилгліцерини, жирні кислоти та гліцерин. Приблизно 3/4 ТАГ після гідро-

лізу залишаються у формі 2-МАГ і лише 1/4 частина ТАГ гідролізується повністю. 2-

МАГ всмоктуються або перетворюються моногліцерид-ізомеразою на 1-МАГ. Останній гідролізується до гліцерину та жирної кислоти.

До 7 років активність панкреатичної ліпази невелика і досягає максимуму до

панкреатичному соку також є активи-

керована трипсином фосфоліпаза А2, виявлена

активність фосфоліпази С та лізофосфоліпази. Утворені лізофосфоліпіди є хо-

рошим поверхнево-активним речовиною, поэто-

му вони сприяють емульгуванню харчових жирів та утворенню міцел.

кишковому соку є активність фосфо-

ліпази А2 та С.

Для роботи фосфоліпаз необхідні іони Са2+, що сприяють видаленню

жирних кислот із зони каталізу.

Гідроліз ефірів ХС здійснює холестерол-естераз панкреатичного соку.

Жовч

склад

Жовч має лужну реакцію. У ній виділяють сухий залишок – близько 3% та воду –97%. У сухому залишку виявляється дві групи речовин:

потрапили сюди шляхом фільтрації з крові натрій, калій, креатинін, холестерин, фосфатидилхолін

активно секретуються гепатоцитами білірубін, жовчні кислоти.

нормі існує співвідношення жовчні кислоти : ФГ : ХСрівне 65:12:5 .

добу утворюється близько 10 мл жовчі на кг маси тіла, таким чином, у дорослої людини це становить 500-700 мл. Жовчоутворення йде безперервно, хоча інтенсивність протягом доби різко коливається.

Роль жовчі

Поряд із панкреатичним соком нейтралізаціякислого хімусу, поступаю-

ного зі шлунка. При цьому карбонати взаємодіють з НСl, виділяється вуглекислий газ і відбувається розпушення хімусу, що полегшує перетравлення.

Забезпечує перетравлення жирів

емульгуваннядля подальшого впливу ліпазою,необхідна комбі-

нація [жовчні кислоти, ненасичені кислоти та МАГ];

зменшує поверхневий натяг, що перешкоджає зливанню крапель жиру;

утворення міцел і ліпосом, здатних всмоктуватися.

Завдяки п.п.1,2 забезпечує всмоктування жиророзчинних вітамінів.

Екскреціянадлишку ХС, жовчних пігментів, креатиніну, металів Zn, Cu, Hg,

ліки. Для ХС жовч – єдиний шлях виведення, що виводиться 1-2 г/добу.

Утворення жовчних кислот

Синтез жовчних кислот йде в ендоплазматичному ретикулумі за участю цитохрому Р450, кисню, НАДФН та аскорбінової кислоти. 75% ХС утвореного в

печінки бере участь у синтезі жовчних кислот. При експериментальному гіповітами-

нозі Су морських свинок розвивалися, крім цинги, атеросклероз та жовчнокам'яна хвороба. Це пов'язано із затримкою ХС у клітинах та порушенням розчинення його в

жовчі. Жовчні кислоти (холева, дезоксихолева, хенодезоксихолева) синтез-

ються у вигляді парних з'єднань з гліцином - глікові і з таурином - тауропохідні, у співвідношенні 3:1 відповідно.

Кишково-печінкова циркуляція

Це безперервна секреція жовчних кислот у просвіт кишечника та їх реабсорбція у здухвинній кишці. За добу відбувається 6-10 таких циклів. Таким чином,

невелика кількість жовчних кислот (всього 3-5 г) забезпечує перетравлення

ліпідів, що надходять протягом доби.

Порушення жовчоутворення

Порушення жовчоутворення найчастіше пов'язані з хронічним надлишком холестерину в організмі, оскільки жовч є єдиним способом його виведення. У результаті порушення співвідношення між жовчними кислотами, фосфатидилхоліном і холестерином утворюється перенасичений розчин холестерину з якого останній осаджується у вигляді жовчного каміння. Крім абсолютного надлишку ХС у розвитку захворювання грає роль нестача фосфоліпідів або жовчних кислот у разі порушення їх синтезу. Застій у жовчному міхурі, що виникає при неправильному харчуванні, призводить до згущення жовчі через реабсорбцію води через стінку, нестача води в організмі також посилює цю проблему.

Вважається, що жовчні камені є у 1/3 населення Землі, до літнього віку ці значення досягають 1/2.

Цікаві дані про здатність ультразвукового дослідження виявляти

жовчні камені лише у 30% наявних випадків.

Лікування

Хенодезоксіхолева кислота в дозі 1 г/добу. Викликає зниження осадження холестерину

розчинення холестерину каменів. Камені розміром з горошину без білірубінових шарів-

ній розчиняються протягом півроку.

Інгібування ГМГ-S-КоА-редуктази (ловастатин) – знижує вдвічі синтез

Адсорбція ХС у шлунково-кишковому тракті (холестирамінові смоли,

Questran) і запобігання його всмоктування.

Пригнічення функції ентероцитів (неоміцин) – зниження всмоктування жирів.

Хірургічне видалення клубової кишки та припинення реабсорбції

жовчних кислот.

Всмоктування ліпідів.

Відбувається у верхньому відділі тонкого кишківника в перші 100 см.

Короткі жирні кислотивсмоктуються без будь-яких додаткових механізмів, безпосередньо.

Інші компоненти утворюють міцелиз гідрофільним та гідрофобним

шарами. Розміри міцел в 100 разів менше найдрібніших емульгованих жирових крапельок. Через водну фазу міцели мігрують до щіткової облямівки слизової.

оболонки.

Щодо самого механізму всмоктування ліпідів немає усталеного уявлення. Перша точказору полягає в тому, що міцели проникають усередину.

клітини повністю шляхом дифузії без витрати енергії. У клітинах відбувається розпад

міцел і вихід жовчних кислот у кров, ЖК та МАГ залишаються та утворюють ТАГ. По іншій точцізору, поглинання міцел йде піноцитозом.

І наостанок, по-третє, можливе проникнення в клітину тільки ліпідних ком-

понентів, а жовчні кислоти всмоктуються у здухвинній кишці. У нормі всмоктується 98% харчових ліпідів.

Порушення перетравлення та всмоктування можуть виникати

при хворобах печінки та жовчного міхура, підшлункової залози, стінки кишечника,

ушкодження ентероцитів антибіотиками (неоміцин, хлортетрациклін);

надлишку кальцію і магнію у воді та їжі, які утворюють солі жовчних кислот, перешкоджаючи їх функції.

Ресинтез ліпідів

Це синтез ліпідів у стінці кишечника з посту-

паючих сюди екзогенних жирів, частково можуть використовуватися і ендогенні жирні кислоти.

При синтезі триацилгліцеролівщо надійшла

жирна кислота активується через приєднання ко-

ензиму А. Ацил-S-КоА, що утворився, бере участь в реакціях синтезу триацилглице-

рідів по двох можливих шляхах.

Перший шлях–2-моноацилгліцеридний,відбувається за участю екзогенних2-МАГ та ЖК у гладкому ендоплазматичному ретикулумі: мультиферментний комплекс

тригліцерид-синтази формує ТАГ

За відсутності 2-МАГ та високого вмісту ЖК активується другий шлях,

гліцеролфосфатниймеханізм у шорсткому ендоплазматичному ретикулумі. Джерелом гліцерол-3-фосфату служить окислення глюкози, так як харчової гліце-

Рол швидко залишає ентероцити і йде в кров.

Холестерол етерифікується з використанням ацилS- КоА та ферменту АХАТ. Реетерифікація холестеролу безпосередньо впливає його всмоктування в кров. В даний час шукаються можливості пригнічення цієї реакції для зниження концентрації холестерину в крові.

Фосфоліпідиресинтезуються двома шляхами – з використанням 1,2-МАГ для синтезу фосфатидилхоліну або фосфатидилетаноламіну, або через фосфатидну кислоту при синтезі фосфатидилінозитолу.

Транспорт ліпідів

Ліпіди транспортуються у водній фазі крові у складі особливих частинок – лі-попротеїнів. Поверхня частинок гідрофільна і сформована білками, фосфо-ліпідами та вільним холестеролом. Триацилгліцероли та ефіри холестеролу складають гідрофобне ядро.

Білки у ліпопротеїнах зазвичай називаються апобілками, Виділяють кілька їх типів-А, В, С, D, Е. У кожному класі ліпопротеїнів знаходяться відповідні йому апобелки, що виконують структурну, ферментативну і кофакторну функції.

Ліпопротеїни розрізняються за співвідношенням.

ня триацилгліцеролів, холестеролу та його

ефірів, фосфоліпідів та як клас складних білків складаються з чотирьох класів.

хіломікрони (ХМ);

ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ, пре-β-ліпопротеїни, пре-β-ЛП);

ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ, β-ліпопротеїни, β-ЛП);

ліпопротеїни високої щільності (ЛПЗЩ, α-ліпопротеїни, α-ЛП).

Транспорт триацилгліцеролів

Транспорт ТАГ від кишечника до тканин здійснюється у вигляді хіломікронів, від печінки до тканин – у вигляді ліпопротеїнів дуже низької щільності.

Хіломікрони

Загальна характеристика

формуються в кишечникуз ресинтезованих жирів,

у складі 2% білка, 87% ТАГ, 2% ХС, 5% ефірів ХС, 4% фосфоліпідів. Ос-

новим апобілком є апоВ-48.

в нормі натще не виявляються, в крові з'являються після їди,

надходячи з лімфи через грудну лімфатичну протоку, і повністю зникає.

ють через 10-12 годин.

не атерогенні

Функція

Транспорт екзогенних ТАГ з ки-шечника в тканини, що запасають і вико-

зуючі жири, в основному ж ірую

тканина, легені, печінка, міокард, лактуючу молочну залозу, кістковий

мозок, нирки, селезінку, макрофаги

Утилізація

На ендотелії капілярів вище пе-

релічених тканин знаходиться фер-

мент ліпопротеїнліпаза, прикріп-

лена до мембрани глікозаміногліка-нами. Вона гідролізує ТАГ, що перебувають у складі хіломікронів до вільних

жирних кислот та гліцерину. Жирні кислоти переміщаються в клітини, або залишаються в плазмі крові і в комплексі з альбумін розносяться з кров'ю в інші тканини. Ліпопротеїнліпаза здатна видалити до 90% усіх ТАГ, що знаходяться в хіломікроні або ЛПДНЩ. Після закінчення її роботи залишкові хіломікронипотрапляють в

печінка і руйнуються.

Ліпопротеїни дуже низької щільності

Загальна характеристика

синтезуються в печінкиз ендогенних та екзогенних ліпідів

8% білка, 60% ТАГ, 6% ХС, 12% ефірів ХС, 14% фосфоліпідів Основним білком є апоВ-100.

у нормі концентрація 1,3-2,0 г/л

слабо атерогенні

Функція

Транспорт ендогенних та екзогенних ТАГ від печінки в тканини, що запасають та вико-

які використовують жири.

Утилізація

Аналогічно ситуації з хіломікронами, у тканинах вони піддаються впливу

ліпопротеїнліпази, після чого залишкові ЛПДНЩ або евакуюються в печінку, або перетворюються на ще один різновид ліпопротеїнів - ліпопротеїни низ-

ної щільності (ЛПНГ).

МОБІЛІЗАЦІЯ ЖИРІВ

У стан спокоюпечінка, серце, скелетні м'язи та інші тканини (крім

еритроцитів та нервової тканини) більше 50% енергії отримують з окислення жирних кислот, що надходять з жирової тканини завдяки фоновому ліполізу ТАГ.

Гормонзалежна активація ліполізу

При напрузіорганізму (голодування, тривала м'язова робота, охолоджування

дія) відбувається гормон-залежна активація ТАГ-ліпази адипоцитів. Крім

ТАГ-ліпази, в адипоцитах є ще ДАГ- і МАГ-ліпази, активність яких висока і постійна, однак у спокої вона не проявляється через відсутність субстратів.

В результаті ліполізу утворюються вільний гліцеролі жирні кислоти. Гліцеролз кров'ю доставляється в печінку та нирки, тут фосфорилюється і перетворюється на метаболіт гліколізу гліцеральдегідфосфат. Залежно від ус-

ловий ГАФ може включатися реакції глюконеогенезу (при голодуванні, м'язовому навантаженні) або окислюватися до піровиноградної кислоти.

Жирні кислотитранспортуються у комплексі з альбумінами плазми крові

при фізичному навантаженні – у м'язи

при голодуванні - більшість тканин і близько 30% захоплюються печінкою.

При голодуванні та фізичному навантаженні після проникнення в клітини жирні ки-

слоти вступають на шлях β-окислення.

β - Окислення жирних кислот

Реакції β-окислення відбуваються

мітохондрії більшості клітин організму. Для окислення використовую-

ються жирні кислоти, що надходять

цитозоль із крові або при внутрішньоклітинному ліполізі ТАГ.

Перш, ніж проникнути в мат-

рікс мітохондрій і окислитися, жирна кислота повинна активувати-

ся.Це здійснюється приєдн-

ням коензиму А.

Ацил-S-КоА є високоенер-

гетичним з'єднанням. Необрати-

мість реакції досягається гідролізом дифосфату на дві молекули

фосфорної кислоти пірофосфори-

Ацил-S-КоА-синтетази знаходяться

в ендоплазматичному ретикулу-

ме, на зовнішній мембрані міто-хондрій і всередині них. Існує ряд синтетаз, специфічних до різних жирних кислот.

Ацил-S-КоА не здатний прохо-

дити через мітохондріальну мем-

тому існує спосіб його перенесення в комплексі з вітами-

ноподібною речовиною карніті-

ном.На зовнішній мембрані міто-хондрій є фермент карнітин-

ацил-трансферазаI.

Після зв'язування з карнітином жирна кислота переноситься через

мембрану транслоказою. Тут, на внутрішній стороні мембрани, фер-

мент карнітин-ацил-трансфераза II

знову утворює ацил-S-КоА який

вступає на шлях β-окислення.

Процес β-окислення складається з 4-х реакцій, що повторюються циклі-

чеськи. У них послідовно відбувається

ходить окислення 3-го атома вуглецю (β-положення) і в результаті від жир-

ної кислоти відщеплюється ацетил-S-КоА. Укорочена жирна кислота, що залишилася, повертається до першої

реакції і все повторюється знову, до

до тих пір, поки в останньому циклі утворюються два ацетил-S-КоА.

Окислення ненасичених жирних кислот

При окисленні ненасичених жирних кислот виникає потреба клітини

додаткових ферментах ізомеразах. Ці ізомерази переміщують подвійні зв'язки в жирнокислотних залишках з γ- в β-положення, переводять природні подвійні

зв'язку з цис- у транс-Положення.

Таким чином, вже наявний подвійний зв'язок готується до β-окислення і пропускається перша реакція циклу, в якій бере участь ФАД.

Окислення жирних кислот з непарним числом вуглецевих атомів

Жирні кислоти з непарним числом вуглеців надходять в організм з зроста-

ною їжею та морепродуктами. Їх окислення відбувається по звичайному шляху до

останньої реакції, у якій утворюється пропіоніл-S-КоА. Суть перетворень пропіоніл-S-КоА зводиться до його карбоксилювання, ізомеризації та утворення

сукциніл-S-КоА. У цих реакціях беруть участь біотин і вітамін В12.

Енергетичний баланс β -Окислення.

При розрахунку кількості АТФ, що утворюється при β-окисленні жирних кислот необ-

ходимо враховувати

кількість циклів β-окислення. Число циклів β-окислення легко уявити виходячи з уявлення про жирну кислоту як про ланцюжок двовуглецевих ланок. Число розривів між ланками відповідає числу циклів β-окислення. Цю ж величину можна підрахувати за формулою n/2 -1, де n - Число атомів вуглецю в кислоті.

кількість утвореного ацетил-S-КоА – визначається типовим розподілом числа атомів вуглецю в кислоті на 2.

наявність подвійних зв'язків у жирній кислоті. У першій реакції β-окислення відбувається утворення подвійного зв'язку за участю ФАД. Якщо подвійний зв'язок у жирній кислоті вже є, то необхідність цієї реакції відпадає і ФАДН2 не утворюється. Інші реакції циклу йдуть без змін.

кількість енергії, витраченої на активацію

Приклад 1. Окислення пальмітинової кислоти (С16).

Для пальмітинової кислоти число циклів -окислення дорівнює 7. У кожному циклі утворюється 1 молекула ФАДН2 і 1 молекула НАДН. Вступаючи в дихальний ланцюг, вони "дадуть" 5 молекул АТФ. У 7 циклах утворюється 35 молекул АТФ.

Оскільки є 16 атомів вуглецю, при β-окислении утворюється 8 молекул ацетил-S-КоА. Останній надходить у ЦТК, при його окисленні в одному обороті цик-

ла утворюється 3 молекули НАДН, 1 молекула ФАДН2 і 1 молекула ГТФ, що екві-

стрічкно 12 молекул АТФ. Усього 8 молекул ацетил-S-КоА забезпечать утворення 96 молекул АТФ.

Подвійних зв'язків у пальмітиновій кислоті немає.

На активацію жирної кислоти йде 1 молекула АТФ, яка, проте, гідролізується до АМФ, тобто витрачаються 2 макроергічні зв'язки.

Таким чином, підсумовуючи, одержуємо 96+35-2=129 молекул АТФ.

Приклад 2. Окислення лінолевої кислоти.

Кількість молекул ацетил-S-КоА дорівнює 9. Значить 9×12=108 молекул АТФ.

Число циклів -окислення дорівнює 8. При розрахунку отримуємо 8×5=40 молекул АТФ.

У кислоті є 2 подвійні зв'язки. Отже у двох циклах β-окислення

не утворюється 2 молекули ФАДН 2 що рівноцінно 4 молекулам АТФ. На активацію жирної кислоти витрачаються 2 макроергічні зв'язки.

Таким чином, енергетичний вихід 108+40-4-2=142 молекули АТФ.

Кетонові тіла

До кетонових тіл відносять три сполуки близької структури.

Синтез кетонових тіл відбувається тільки в печінці, клітини всіх інших тканин

(крім еритроцитів) є споживачами.

Стимулом для утворення кетонових тіл служить надходження великого коли-

чества жирних кислот у печінку. Як зазначалося, при станах, активирующих

ліполіз у жировій тканині, близько 30% утворених жирних кислот затримуються печінкою. До цих станів відноситься голодування, цукровий діабет I типу,

ні фізичні навантаження, багата жирами дієта. Також кетогенез посилюється при

катаболізмі амінокислот, що відносяться до кетогенних (лейцин, лізин) і до змішаних (фенілаланін, ізолейцин, тирозин, триптофан і т.д.).

При голодуванні синтез кетонових тіл прискорюється в 60 разів (до 0,6 г/л), при цукровому діабетіIтипу – у 400 разів (до 4 г/л).

Регуляція окислення жирних кислот та кетогенезу

1. Залежить від співвідношення інсулін/глюкагон. При зменшенні відношення зростає ліполіз, посилюється накопичення жирних кислот у печінці, які активно

надходять у реакції β-окислення.

При накопиченні цитрату та високої активності АТФ-цитрат-ліази (див. далі) утворюється малоніл-S-КоАінгібує карнітин-ацил-трансферазу, що перешкоджає-

є надходженням ацил-S-КоА всередину мітохондрій. Наявні в цитозолі моле-

кули ацил-S-КоА надходять етерифікацію гліцерину і холестеролу, тобто. на синтез жирів.

При порушенні регуляції з боку малоніл-S-КоАактивується синтез

кетонових тіл, так як жирна кислота, що потрапила в мітохондрію, може тільки окислюватися до ацетил-S-КоА. Надлишок ацетильних груп переправляється на синтез

кетонових тіл.

ЗАПАСАННЯ ЖИРІВ

Реакції біосинтезу ліпідів ідуть у цитозолі клітин усіх органів. Субстратом

для синтезу жирів de novo є глюкоза, яка потрапляючи в клітину, окислюється гліколітичним шляхом до піровиноградної кислоти. Піруват в мітохондріях де-карбоксилюється в ацетил-S-КоА і вступає до ЦТК. Однак, у стані спокою, при

відпочинку, за наявності достатньої кількості енергії в клітині реакції ЦТК (у част-

ності, ізоцитратдегідрогеназна реакція) блокуються надлишком АТФ і НАДН. В результаті накопичується перший метаболіт ЦТК - цитрат, що переміщається в ці-

тозоль. Утворений з цитрату ацетил-S-КоА далі використовується в біосинтезі

жирних кислот, триацилгліцеролів та холестеролу.

Біосинтез жирних кислот

Біосинтез жирних кислот найбільш активно відбувається в цитозолі клітин печі-

ні, кишечника, жирової тканини у стані спокою або після їжі. Умовно можна виділити 4 етапи біосинтезу:

Освіта ацетил-S-КоА із глюкози або кетогенних амінокислот.

Перенесення ацетил-S-КоА з мітохондрій у цитозоль.

в комплексі з карнітином, як переносяться вищі жирні кислоти;

зазвичай у складі лимонної кислоти, що утворюється у першій реакції ЦТК.

Цитрат, що надходить з мітохондрій, в цитозолі розщеплюється АТФ-цитрат-ліазою до оксалоацетату і ацетил-S-КоА.

Освіта малонілу-S-КоА.

Синтез пальмітинової кислоти.

Здійснюється мультиферментним комплексом "синтазу жирних кислот" до складу якого входить 6 ферментів і ацил-переносний білок (АПБ). Ацил-переносить білок включає похідне пантотенової кислоти - 6-фосфопан-тетеїн (ФП), що має SH-групу, подібно HS-КоА. Один з ферментів комплексу, 3-кетоацил-синтазу, також має SH-групу. Взаємодія цих груп обумовлює початок біосинтезу жирної кислоти, а саме пальмітинової кислоти, тому він ще називається "пальмітатсинтаза". Для реакцій синтезу необхідний НАДФН.

У перших реакціях послідовно приєднуються малоніл-S-КоА до фосфо-пантетеїну ацил-переносить білка і ацетил-S-КоА до цистеїну 3-кетоацил-синтази. Дана синтаза каталізує першу реакцію - перенесення ацетильної груп.

пи на С2 малонілу з відщепленням карбоксильної групи. Далі в кетогрупа реак-

ціях відновлення, дегідратації і знову відновлення перетворюється на метиленову з утворенням насиченого ацилу. Ацил-трансфераза переносить його на

цистеїн 3-кетоацил-синтази і цикл повторюється до утворення залишку пальміті-

нової кислоти. Пальмітінова кислота відщеплюється шостим ферментом комплексу тіоестеразою.

Подовження ланцюга жирних кислот

Синтезована пальмітинова кислота при необхідності надходить в ендо-

плазматичний ретикулум або у мітохондрії. За участю малоніл-S-КоА та НАДФН ланцюг подовжується до С18 або С20.

Подовжуватися можуть і поліненасичені жирні кислоти (олеїнова, лінолева, ліноленова) з утворенням похідних ейкозанової кислоти (С20). Але подвійна

ω-6-поліненасичені жирні кислоти синтезуються тільки з відповідних

попередників.

Наприклад, при формуванні жирних кислот ω-6 ряду лінолева кислота (18:2)

дегідрується до γ-ліноленової (18:3) і подовжується до ейкозотрієнової кислоти (20:3), остання далі знову дегідрується до арахідонової кислоти (20:4).

Для утворення жирних кислот ω-3-ряду, наприклад, тимнодонової (20:5), необ-

ходимо наявність α-ліноленової кислоти (18:3), яка дегідрується (18:4), подовжується (20:4) і знову дегідрується (20:5).

Регуляція синтезу жирних кислот

Існують такі регулятори синтезу жирних кислот.

Ацил-S-КоА.

по-перше, за принципом зворотного негативного зв'язку інгібує фермент ацетил-S-КоА-карбоксилазуперешкоджаючи синтезу малоніл-S-КоА;

По-друге, пригнічує транспорт цитратаз мітохондрії в цитозоль.

Таким чином, накопичення ацил-S-КоА та його нездатність вступити в реакції

етерифікація з холестеролом або гліцерином автоматично перешкоджає синтезу нових жирних кислот.

Цитратє алостеричним позитивним регулятором ацетил-S-

КоА-карбоксилазиприскорює карбоксилювання власного похідного-аце-тил-S-КоА до малоніл-S-КоА.

Ковалентна модифікація

ціяацетил-S-КоА-карбоксилазишляхом фосфорилювання-

дефосфорилування. Участю-

ють цАМФ-залежна протеїнки-наза та протеінфосфатаза. Інсу-

лінактивує протеїн-

фосфатазу і сприяє активації ацетил-S-КоА-

карбоксилази. Глюкагоні адре-

налінза аденілатциклазним механізмом викликають інгібування цього ж ферменту і, отже, всього ли-погенезу.

СИНТЕЗ ТРІАЦІЛГЛІЦЕРОЛОВ І ФОСФОЛІПІДІВ

Загальні принципи біосинтезу

Початкові реакції синтезу триацилгліцеролів і фосфоліпідів збігаються і

відбуваються за наявності гліцеролу та жирних кислот. В результаті синтезується

фосфатидна кислота. Вона може перетворюватися двома шляхами – на ЦДФ-ДАГабо дефосфорилуватися до ДАГ. Останній, у свою чергу, або ацилюється до

ТАГ, або пов'язується з холіном і утворюється ФГ. Цей ФГ містить насичені

жирні кислоти. Даний шлях активний у легенях, де синтезується дипальмітоїл-

фосфатидилхолін, основна речовина сурфактанту.

ЦДФ-ДАГбудучи активною формою фосфатидної кислоти, далі перетворюється на фосфоліпіди - ФІ, ФС, ФЕА, ФС, кардіоліпін.

На початкувідбувається утворення гліцерол-3-фосфату та активування жирних

Жирні кислоти, що надходять з крові при

розпаді ХМ, ЛПДНЩ, ЛПВЩ або синтезовані в

клітині de novo з глюкози також повинні активуватись. Вони перетворюються на ацил-S-КоА в АТФ-

залежної реакції.

Гліцеролу печінціактивується у реакції фос-форилювання з використанням макроергічного

фосфату АТФ. У м'язах та жировій тканиніця реакція

ція відсутня, тому в них гліцерол-3-фосфат утворюється з діоксиацетонфосфату, метаболіту

гліколізу.

За наявності гліцерол-3-фосфату та ацил-S-КоА синтезується фосфатидна кислота.

Залежно від виду жирної кислоти утворюється фосфатидна кислота

Якщо використовуються пальмітинова, стеаринова, пальмітоолеїнова, олеїнова кислоти, то фосфатидна кислота спрямовується на синтез ТАГ,

За наявності поліненасичених жирних кислот фосфатидна кислота є

попередником фосфоліпідів.

Синтез триацилгліцеролів

Біосинтез ТАГпечінкою збільшується за дотримання таких умов:

дієта багата вуглеводами, особливо простими (глюкозою, сахарозою),

підвищення концентрації жирних кислот у крові,

високі концентрації інсуліну та низькі концентрації глюкагону,

наявність джерела "дешевої" енергії, наприклад, такого як етанол.

Синтез фосфоліпідів

Біосинтез фосфоліпідівв порівнянні з синтезом ТАГ має суттєві особливості. Вони полягають у додатковій активації компонентів ФО –

фосфатидної кислоти або холіну та етаноламіну.

1. Активація Холіна(або етаноламіну) відбувається через проміжне утворення фосфорильованих похідних з подальшим приєднанням ЦМФ.

У наступній реакції активований холін (або етаноламін) переноситься на ДАГ

Цей шлях характерний для легенів та кишечника.

2. Активація фосфатидної кислотиполягає в приєднанні до неї ЦМФ з

Ліпотропні речовини

Всі речовини, що сприяють синтезу ФО і перешкоджають синтезу ТАГ, називаються ліпотропними факторами. До них відносяться:

Структурні компоненти фосфоліпідів: інозитол, серин, холін, етаноламін, поліненасичені жирні кислоти.

Донор метильних груп для синтезу холіну та фосфатидилхоліну – метіонін.

Вітаміни:

В6, що сприяє утворенню ФЕА із ФС.

В12 і фолієва кислота, що беруть участь в утворенні активної форми метіо-

При нестачі ліпотропних факторів у печінці починається жирова інфільт-

раціяпечінки.

ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ТРИАЦІЛГЛІЦЕРИНІВ

Жирова інфільтрація печінки.

Головною причиною жирової інфільтрації печінки є метаболічний блоксинтезу ЛПОНП. Оскільки ЛПОНП включають різнорідні сполуки, то блок

може виникнути різних рівнях синтезу.

Блок синтезу апобелків – нестача білка або незамінних амінокислот у їжі,

вплив хлороформу, миш'яку, свинцю, СCl4;

блок синтезу фосфоліпідів – відсутність ліпотропних факторів (вітамінів,

метіоніну, поліненасичених жирних кислот);

блок збирання ліпопротеїнових частинок при впливі хлороформу, миш'яку, свинцю, СCl4;

блок секреції ліпопротеїнів у кров – СCl4, активне перекисне окиснення

ліпідів при недостатності антиоксидантної системи (гіповітаміноз С, А,

Також може бути недостатність апобелків, фофоліпідів при відносному

надлишку субстрату:

синтез підвищеної кількості ТАГ при надлишку жирних кислот;

синтез підвищеної кількості холестерину.

Ожиріння

Ожиріння – надмірна кількість нейтрального жиру в підшкірній жировій

клітковині.

Виділяють два типи ожиріння – первинне та вторинне.

Первинне ожирінняє наслідком гіподинамії і переїдання.

ровом організмі кількість поглинається їжі регулюється гормоном адипоцитів

лептином.Лептин виробляється у відповідь збільшення жирової маси в клітині.

і, зрештою, знижує освіту нейропептиду Y(який стимулює

пошук їжі, і тонус судин і АТ) в гіпоталамусі, що пригнічує харчову повію-

діння. У 80% осіб з ожирінням гіпоталамус нечутливий до лептину. У 20% є дефект структури лептину.

Вторинне ожиріння-виникає при гормональних захворюваннях. До таких за-

Хворобам належать гіпотиреоз, гіперкортицизм.

Характерним прикладом малопатогенного ожиріння служить огрядність бор-

ців-сумоїстів. Незважаючи на явний надлишок ваги, майстри сумо довго зберігалися.

няють відносно хороше здоров'я завдяки тому, що не відчувають гіподинамії, а приріст ваги пов'язаний виключно зі спеціальною дієтою, збагаченою поліненасиченими жирними кислотами.

Цукровий діабетIIтипу

Основною причиною цукрового діабету II типу є генетична схильність

ложенность - у родичів хворого ризик захворіти зростає на 50%.

Однак діабет не виникне, якщо не буде частого та/або тривалого підвищення глюкози в крові, що буває при переїданні. В даному випадку накопичення жиру в адипоциті є "прагненням" організму запобігти гіперглікемії. Однак надалі розвивається інсулінорезистентність, так як неминучі зміни

няння адипоцитів ведуть до порушення зв'язування інсуліну з рецепторами. Одночасно фоновий ліполіз у жировій тканині, що розрослася, викликає збільшення

концентрації жирних кислот у крові, що сприяє інсулінорезистентності.

Наростаюча гіперглікемія та викид інсуліну призводять до посилення ліпогенезу. Таким чином, два протилежні процеси - ліполіз і ліпогенез - підсилюють-

ся та зумовлюють розвиток цукрового діабету II типу.

Активації ліполізу також сприяє дисбаланс, що часто спостерігається, між споживанням насичених і поліненасичених жирних кислот, так

як ліпідна крапля в адипоциті оточена моношаром фосфоліпідів, які повинні містити ненасичені жирні кислоти. При порушенні синтезу фосфоліпідів доступ ТАГ-ліпази до триацилгліцеролів полегшується та їх

гідроліз пришвидшується.

ОБМІН ХОЛЕСТЕРОЛУ

Холестерол відноситься до групи сполук, маю-

ших у своїй основі циклопентанпергідрофенантренове кільце, і є ненасиченим спиртом.

Джерела

Синтезв організмі становить приблизно 0,8 г/добу,

при цьому половина його утворюється в печінці, близько 15%

кишечнику, частина, що залишилася в будь-яких клітинах, що не втратили ядро. Таким чином, усі клітини організму здатні синтезувати холестерол.

З харчових продуктів найбагатші холестеролом (у перерахунку на 100 г

продукту):

сметана 0,002 г

вершкове масло 0,03 г

яйця 0,18 г

яловича печінка 0,44 г

загалом за добу з їжеюнадходить у середньому 0,4 г.

Приблизно 1/4 частина всього холестеролу в організмі етерифікована полінена-

жирними кислотами. У плазмі крові співвідношення ефірів холестеролу

до вільного холестеролу становить 2:1.

Виведення

Виведення холестеролу з організму відбувається практично тільки через кишечник:

з фекаліями у вигляді холестеролу та утворених мікрофлорою нейтральних стеринів (до 0,5 г/добу),

у вигляді жовчних кислот (до 0,5 г на добу), при цьому частина кислот реабсорбується;

близько 0,1 г видаляється з епітелієм шкіри, що злущується, і секретом сальних залоз,

приблизно 0,1 г перетворюється на стероїдні гормони.

Функція

Холестерол є джерелом

стероїдних гормонів – статевих та кори надниркових залоз,

кальцитріолу,

жовчних кислот.

Крім цього, він є структурним компонентом мембран клітин та вносить

упорядкування у фосфоліпідний бислой.

Біосинтез

Відбувається в ендоплазматичному ретикулумі. Джерелом всіх атомів вуглецю в молекулі є ацетил-S-КоА, що надходить сюди у складі цитрату, як і

при синтезі жирних кислот При біосинтезі холестеролу витрачається 18 молекул

АТФ та 13 молекул НАДФН.

Утворення холестеролу йде більш ніж у 30 реакціях, які можна згрупувати

бенкетувати в кілька етапів.

Синтез мевалонової кислоти

Синтез ізопентенілдифосфату.

Синтез фарнезілдіфосфату.

Синтез сквалену.

Синтез холестеролу.

Регуляція синтезу холестеролу

Основним регуляторним ферментом є гідрооксиметилглутарил-S-

КоА-редуктаза:

по-перше, за принципом зворотного негативного зв'язку вона інгібується кінцевим продуктом реакції -

холестеролом.

по-друге, ковалентна

модифікаціяпри гормо-

ної регуляції: інсу-

лін, активуючи протеїн-фосфатазу, сприяє

переходу ферменту гідро-

окси-метил-глутарил-S-КоА-редуктазив активне

стан. Глюкагон і пекло

реналін за допомогою аде-нілатциклазного механіз-

ма активують протеїнкіназу А, яка фосфорилює фермент та перекладає

його у неактивну форму.

Транспорт холестеролу та його ефірів.

Здійснюється ліпопротеїни низької та високої щільності.

Ліпопротеїни низької щільності

Загальна характеристика

Утворюються в печінці de novo і в крові з ЛПДНЩ.

склад: 25% білки, 7% триацилгліцеролів, 38% ефірів ХС, 8% вільного ХС,

22% фосфоліпідів. Основним апо-білком є апоВ-100.

нормальний вміст у крові 3,2-4,5 г/л

найатерогенніші

Функція

Транспорт ХСв клітини, що використовують його для реакцій синтезу статевих гормонів (статеві залози), глюко-і мінералокортикоїдів (кора надниркових залоз), хо-

лекальциферолу (шкіра), що утилізують холестерину у вигляді жовчних кислот (печінка).

Транспорт полієнових жирних кислоту вигляді ефірів ХС

деякі клітини пухкої сполучної тканини – фібробласти, тромбоцити,

ендотелій, гладком'язові клітини,

епітелій гломерулярної мембрани нирок,

клітини кісткового мозку,

клітини рогівки очей,

нейроцити,

базофіли аденогіпофіза.

Особливістю клітин цієї групи є наявність лізосомальних кислих гідролаз,розщеплюють ефіри ХС. У інших клітин таких ферментів немає.

На клітинах, що використовують ЛПНЩ, є високоафінний рецептор, специфічний до ЛПНЩ - апоВ-100-рецептор. При взаємодії ЛПНЩ з рецептором відбувається

ходить ендоцитоз ліпопротеїну та його лізосомальний розпад на складові – фосфоліпіди, амінокислоти, гліцерол, жирні кислоти, холестерол та його ефіри.

ХС перетворюється на гормони або входить до складу мембран. Надлишки мембран-

ного ХС забираються за допомогою ЛПЗЩ.

Обмін

У крові взаємодіють з ЛПВЩ, віддаючи вільний ХС і отримуючи етерифікований.

Взаємодіють з апоВ-100-рецепторами гепатоцитів (близько 50%) та тканин

(близько 50%).

Ліпопротеїни високої щільності

Загальна характеристика

утворюються в печінці de novo, в плазмі крові при розпаді хіломікронів, деко-

торое кількість у стінці кишечника,

склад: 50% білка, 7% ТАГ, 13% ефірів холестерину, 5% вільного холестерину, 25% ФО. Основним апобілком є АПО А1

нормальний вміст у крові 0,5-1,5 г/л

антиатерогенні

Функція

Транспорт ХС від тканин до печінки

Донор полієнових кислот для синтезу в клітинах фосфоліпідів та ейкозаної-

Обмін

У ЛПВЩ активно протікає ЛХАТ-реакція. У цій реакції залишок ненасиченої жирної кислоти переноситься від ФХ на вільний ХС з утворенням лізофос-фатидилхоліну та ефірів ХС. Втрачає фосфоліпідну оболонку ЛПВП3 перетворюється на ЛПВП2.

Взаємодіє з ЛПНГ та ЛПДНЩ.

ЛПНГ та ЛПДНЩ є джерелом вільного ХС для ЛХАТ-реакції, в обмін вони отримують етерифікований ХС.

3. За допомогою специфічних транспортних білків отримує вільний ХС із клітинних мембран.

3. Взаємодіє з мембранами клітин, віддає частину фосфоліпідної оболонки, доставляючи, таким чином, полієнові жирні кислоти в звичайні клітини.

ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ХОЛЕСТЕРОЛУ

Атеросклероз

Атеросклероз – це відкладення ХС та його ефірів у сполучній тканині стінок

артерій, в яких виражено механічне навантаження на стінку (за спаданням воз-

дії):

абдомінальна аорта

коронарна артерія

підколінна артерія

стегнова артерія

тибіальна артерія

грудна аорта

дуга грудної аорти

сонні артерії

Стадії атеросклерозу

1 стадія – ушкодження ендотелію.Це "доліпідна" стадія, виявляється

навіть у однорічних дітей. Зміни цієї стадії неспецифічні і її можуть викликати:

дисліпопротеїнемія

гіпертензія

підвищення в'язкості крові

вірусні та бактеріальні інфекції

свинець, кадмій тощо.

На цій стадії в ендотелії створюються зони підвищеної проникності та клей-

кістки. Зовні це проявляється в розпушенні та витончення (аж до зникнення) захисного глікокаліксу на поверхні ендотеліоцитів, розширенні міжендо-

тіліальних щілин. Це призводить до посилення виходу ліпопротеїнів (ЛПНЩ та

ЛПДНЩ) і моноцитів в інтиму.

2 стадія – стадія початкових змін,зазначається у більшості дітей та

молодих людей.

Пошкоджений ендотелій та активовані тромбоцити виробляють медіатори запалення, фактори росту, ендогенні окислювачі. В результаті через пошкоджений ендотелій в інтиму судин ще більш активно проникають моноцити і

сприяють розвитку запалення.

Ліпопротеїни в зоні запалення модифікуються окисленням, глікозілірова-

ням, ацетилюванням.

Моноцити, перетворюючись на макрофаги, поглинають змінені ліпопротеїни за участю "сміттєвих" рецепторів (scavenger receptors). Принциповим момен-

тому є те, що поглинання модифікованих ліпопротеїнів йде без участ-

стия апо-В-100 рецепторів, а, отже, НЕРЕГУЛЮЄМО ! Крім макрофагів, цим способом ліпопротеїни потрапляють і в гладком'язові клітини, які масово пере-

ходять у макрофагоподібну форму.

Накопичення ліпідів у клітинах швидко вичерпує невисокі можливості клітин із утилізації вільного та етерифікованого ХС. Вони переповнюються сте-

роїдами і перетворюються на пінистіклітини. Зовні на ендотелії з'являються чи-

підні плями та смужки.

3 стадія – стадія пізніх змін.Вона характеризується наступними осо-

біностями:

накопичення поза клітиною вільного ХС та етерифікованого лінолевою кислотою

(тобто як у плазмі);

проліферація та загибель пінистих клітин, накопичення міжклітинної речовини;

інкапсулювання холестерину та формування фіброзної бляшки.

Зовні проявляється як виступання поверхні у просвіт судини.

4 стадія – стадія ускладнень.На цій стадії відбувається

кальцифікація бляшки;

виразка бляшки, що призводить до ліпідної емболії;

тромбоз через адгезію та активацію тромбоцитів;

розрив судини.

Лікування

У лікуванні атеросклерозу повинні бути дві складові: дієта та медикаменти. Метою лікування є зниження концентрації загального ХС плазми, ХС ЛПНЩ та ЛПДНЩ, підвищення холестерину ЛПВЩ.

Дієта:

Жири їжі повинні включати рівні частки насичених, мононенасичених

поліненасичених жирів. Частка рідких жирів, що містять ПНЖК, має бути

щонайменше 30% від усіх жирів. Роль ПНЖК у лікуванні гіперхолестеролемії та атеро-склерозу зводиться до

обмеження всмоктування ХС у тонкому кишечнику,

активації синтезу жовчних кислот,

зниження синтезу та секреції ЛПНЩ у печінці,

збільшення синтезу ЛПВЩ.

Встановлено, що якщо співвідношення Поліненасичені ЖК одно 0,4, то

Насичені РК

споживання ХС у кількості до 1,5 г на добу не призводить до гіперхолесте-

ролемії.

2. Споживання високих кількостей овочів, що містять клітковину (капуста, мор-

ков, буряк) для посилення перистальтики кишечника, стимуляції жовчовиділення та адсорбції ХС. Крім цього, фітостероїди конкурентно знижують всмоктування ХС,

при цьому самі не засвоюються.

Сорбція ХС на клітковині порівнянна з такою на спеціальних адсорбен-тах, що використовуються як лікарські засоби (холестирамінові смоли)

Медикаменти:

Статини (ловастатин, флувастатин) інгібують ГМГ-S-КоА-редуктазу, що знижує в 2 рази синтез ХС у печінці та прискорюють його відтік із ЛПВЩ у гепатоцити.

Пригнічення всмоктування ХС у шлунково-кишковому тракті – аніонообмінні

смоли (Холестирамін, Холестид, Questran).

Препарати нікотинової кислоти пригнічують мобілізацію жирних кислот з

депо і знижують синтез ЛПДНЩ в печінці, а, отже, і утворення з них

ЛПНГ у крові

Фібрати (клофібрат і т.п.) збільшують активність ліпопротеїнліпази, ус-

корять катаболізм ЛПДНЩ і хіломікронів, що підвищує перехід холестерину з

них у ЛПВЩ та її евакуацію до печінки.

Препарати ω-6 та ω-3 жирних кислот (Лінетол, Есенціалі, Омеганол тощо)

підвищують концентрацію ЛПВЩ у плазмі, стимулюють жовчовиділення.

Пригнічення функції ентероцитів за допомогою антибіотика неоміцину, що

знижує всмоктування жирів.

Хірургічне видалення клубової кишки та припинення реабсорбції жовчних кислот.

ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ЛІПОПРОТЕЇНІВ

Зміни у співвідношенні та кількості класів ліпопротеїнів не завжди супро-

бажають гіперліпідемії, тому високе клініко-діагностичне значення має виявлення дисліпопротеїнемій.

Причинами дисліпопротеїнемій може бути зміна активності ферментів

обміну ліпопротеїнів – ЛХАТ або ЛПЛ, рецепції ЛП на клітинах, порушення синтеза апобелків.

Розрізняють кілька типів дисліпопротеїнемії.

ТипI: Гіперхіломікронемія.

Зумовлена генетичною недостатністю ліпопротеїнліпази.

Лабораторні показники:

збільшення кількості хіломікронів;

нормальний або злегка підвищений вміст преβ-ліпопротеїнів;

різке збільшення рівня ТАГ.

відношення ХС/ТАГ< 0,15

Клінічно проявляється в ранньому віці ксантоматозом та гепатоспленомега-

лією в результаті відкладення ліпідів у шкірі, печінці та селезінці. Первиннагіперліпопротеїнемія I типу зустрічається рідко і проявляється в ранньому віці, вторинна-супроводжує діабет, червоний вовчак, нефроз, гіпотиреоз, виявляється ожирінням.

ТипII: Гіпер-β - ліпопротеїнемія

Після розщеплення полімерних ліпідних молекул отримані мономери всмоктуються у верхньому відділі тонкого кишечника початкові 100 см. У нормі всмоктується 98% харчових ліпідів.

1. Короткі жирні кислоти(Не більше 10 атомів вуглецю) всмоктуються та переходять у кров без будь-яких особливих механізмів. Цей процес важливий для немовлят, т.к. молоко містить в основному коротко-і середньоланцюгові жирні кислоти. Гліцерол також всмоктується безпосередньо.

2. Інші продукти перетравлення (довголанцюгові жирні кислоти, холестерол, моноацилгліцероли) утворюють з жовчними кислотами міцелиз гідрофільною поверхнею та гідрофобним ядром. Їх розміри в 100 разів менші за найдрібніші емульговані жирові краплинки. Через водну фазу міцели мігрують до щіткової облямівки слизової оболонки. Тут міцели розпадаються і ліпідні компоненти дифундуютьвнутрішньо клітини, після чого транспортуються в ендоплазматичний ретикулум.

Жовчні кислотитакож тут можуть потрапляти в ентероцити і далі йти в кров ворітної вени, проте більша частина їх залишається в хімусі і досягає здухвиннийкишки, де всмоктується активним транспортом.

Ресинтез ліпідів в ентероцитах

Ресинтез ліпідів - це синтез ліпідів у стінці кишечника з екзогенних жирів, що надходять сюди, одночасно можуть використовуватися і ендогенніжирні кислоти, тому ресинтезовані жири відрізняються від харчових і ближчі за складом до "своїх" жирів. Основне завдання цього процесу – зв'язатинадійшли з їжею середньо- та довголанцюгові жирні кислотизі спиртом – гліцеролом чи холестеролом. Це, по-перше, ліквідує їхню детергентну дію на мембрани і, по-друге, створює їх транспортні форми для перенесення крові в тканини.

жирна кислота, що надійшла в ентероцит (як і в будь-яку іншу клітину) обов'язково активується через приєднання коензиму А. Ацил-SКоА, що утворився, бере участь в реакціях синтезу ефірів холестеролу, триацилгліцеролів і фосфоліпідів.

Реакція активації жирної кислоти

Ресинтез ефірів холестеролу

Холестерол етерифікується з використанням ацил-SКоА та ферменту ацил-SКоА: холестерол-ацилтрансферази(АХАТ).

Реетерифікація холестеролу безпосередньо впливає його всмоктування в кров. В даний час шукаються можливості пригнічення цієї реакції для зниження концентрації холестерину в крові.

Реакція ресинтезу ефірів холестеролу

Ресинтез триацилгліцеролів

Для ресинтезу ТАГ є два шляхи:

Перший шлях, основний – 2-моноацилгліцеридний– відбувається за участю екзогенних 2-МАГ та РК у гладкому ендоплазматичному ретикулумі ентероцитів: мультиферментний комплекс триацилгліцерол-синтази формує ТАГ.

Моноацилгліцеридний шлях утворення ТАГ

Оскільки 1/4 частина ТАГ у кишечнику повністю гідролізується, а гліцерол в ентероцитах не затримується і швидко переходить у кров, виникає відносний надлишок жирних кислот для яких не вистачає гліцеролу. Тому існує другий, гліцеролфосфатнийшлях у шорсткому ендоплазматичному ретикулумі Джерелом гліцерол-3-фосфату є окислення глюкози. Тут можна виділити такі реакції:

Утворення гліцерол-3-фосфату із глюкози.
Перетворення гліцерол-3-фосфату на фосфатидну кислоту.
Перетворення фосфатидної кислоти на 1,2-ДАГ.
Синтез ТАГ.

Гліцеролфосфатний шлях утворення ТАГ

Ресинтез фосфоліпідів

Фосфоліпіди синтезуються так само, як і в інших клітинах організму (див. "Синтез фосфоліпідів"). Для цього є два способи:

Перший шлях – з використанням 1,2-ДАГ та активних форм холіну та етаноламіну для синтезу фосфатидилхоліну або фосфатидилетаноламіну.

Профілактика атеросклерозу, як і терапія захворювання, безпосередньо пов'язані з контролем рівня ліпідних структур в організмі. Особлива увага приділяється холестерину (ХС), молекула якого є ліпофільний спирт. Звідси походить незвична на побутовому рівні, але хімічно коректна назва речовини – холестерол. Саме окислення невикористаних організмом ліпідів вільними радикалами – перший етап у послідовності формування атеросклеротичних бляшок. З іншого боку, сполуки ліпідних структур із протеїнами створюють біологічні комплекси, здатні очищати судини. Це ліпопротеїни високої густини – ЛПВЩ. Таким чином, синтез та біосинтез ліпідів важливий стосовно загального здоров'я людини. Процес безпосередньо впливає рівень холестерину в організмі.

Що включає клас ліпідів

Категорія поєднує жири та подібні до них речовини. На молекулярному рівні ліпід формується на двох базових елементах: спирт та жирна кислота. Також допускається входження додаткових компонентів. Подібні структури належать до класу складних ліпідів. Найбільший інтерес, з погляду профілактики атеросклерозу, привертають такі представники цього класу:

Жирні спирти, зокрема холестерин.
Тригліцериди.

На певну увагу заслуговували б жирні кислоти (ЖК), зокрема поліненасичені – Омега-3. Речовина сприяє зниженню холестерину. Проте організмом людини їхній синтез не здійснюється.

Загальний принцип біосинтезу ліпідів

Утворення РК та їх похідних починається з цитоплазми. Друга частина біосинтезу – подовження молекулярного ланцюга також триває у клітині, проте «виробнича майстерня зміщується» всередину мітохондрії. На кожному етапі з'єднання збагачується двома атомами C, що нагадує процес бета-окислення, тільки в його зворотній інтерпретації.

Говорячи більш розгорнуто, у цитоплазмі безпосередньо відбувається синтез, наприклад пальмитиновой кислоти. Мітохондрії ж використовують уже готовий «напівфабрикат» для виробництва повноцінних жирних кислот, що складаються з 18 і більше атомів вуглецю. Виконати весь біосинтез самостійно від "А" до "Я", мітохондрії не в змозі. Причина банальна – низький рівень кваліфікації. Повертаючись до технічної термінології, мітохондрії мають дуже низьку здатність включати мічені оцтові кислоти в довгий ланцюг ліпідних структур.

Хитрий трюк чи як метаболіт долає мітохондріальний бар'єр

Базовий позамітохондріальний біосинтез ЖК, навпаки, не має загальних перетинів із процесом їхнього окислення. Його механізм вимагає трьох компонентів:

ацетил-КоА – первинний метаболіт;
CO2 – тут без коментарів, речовина загальновідома;
іонів бікарбонату - HCO3-.

Метаболіт є будівельним фундаментом. Спочатку ацетил-КоА утворюється саме в мітохондрії. Його синтез – наслідок процесу окисного декарбоксилювання. Проникнути безпосередньо в цитоплазму, з'єднання не може через непроникність для нього мітохондріальної мембрани. Вдається здійснити проникнення шляхом обхідного маневру:

Мітохондріальний метаболіт виробляє цитрат шляхом взаємодії з оксалоацетатом.
Для синтезованого цитрату мітохондріальна мембрана є прозорою. Тому його молекули легко пробиваються в цитоплазму.
Далі відбувається зворотна трансформація. Щойно подолавши мембрану, цитрат розщеплюється на вихідні компоненти – ацетил-КоА і оксалоацетат.

Таким чином, метаболіт передається від мітохондрії. У цитоплазмі безпосереднього одержання сполуки не відбувається. Альтернативний варіант перенесення ацетил-КоА можливий за участю карнітину. Проте, у процесі синтезу ЖК, – це своєрідний «бронепоїзд, що стоїть запасним шляхом». Цей канал використовується значно рідше.

Заключний етап біосинтезу

Опинившись у цитоплазмі, метаболіт готовий до виробництва прекурсора ЖК – малоніл-КоА. Для цього ацетил-КоА і потрібен двоокис вуглецю. Каталізатором процесу виступає фермент ацетил-КоА-карбоксилази. Біосинтез розподіляється на два періоди:

Карбоксилювання біотин-ензиму. Протікає у присутності CO2 та АТФ.
Перенесення карбоксильної групи на метаболіт.

Результуючий малоніл-КоА надалі швидко трансформується у ЖК. Процес відбувається за участю певної ферментної системи. Фактично це комплекс взаємопов'язаних ферментів. Він називається синтетаза жирних кислот, має 6 різних ферментів і сполучний елемент - ацилпереносний білок (здійснюють роль, аналогічну КоА).

Розібравшись з біосинтезом ліпідів на загальному рівні, саме час перейти до конкретних прикладів.

Біосинтез тригліцеридів

Фундаментальними цеглинами процесу виступають гліцерин та ЖК. Спочатку формується проміжний продукт – гліцерол-3-фосфат. Це притаманно процесів біосинтезу, які у нирках і стінках кишечника. Клітини органів відрізняються гіперактивністю ферменту гліцеролкінази, чого не можна сказати про м'язову та жирову тканину. Тут речовина формується з допомогою гліколізу – окислення глюкози.

Біосинтез холестерину

Ферментативний процес утворення ХС – досить складна «багатоходова комбінація», яка налічує понад 35 ензиматичних реакцій. Очевидно, що охопити подібний обсяг перетворень не під силу навіть Остапу Бендеру. Тому простіше розглянути базові стадії біосинтезу холестеролу:

Одержання мевалонової кислоти. Відбувається в еукаріот - домені живих організмів. Потребує три молекули активного ацетату.
Формування сквалену. Прекурсором виступає раніше виготовлена мевалонова кислота. Спочатку з'єднання трансформується в активний ізопреноїд, з 6 молекул якого і утворюється сквален.
Синтез холестерину. Процес здійснюється циклізацією сквалену. Синтезується своєрідний прекурсор – ланостерин, перехід якого до ХС все ще перебуває під вивченням.

Спочатку біосинтез ініціюється формуванням ацетоацетил-КоА. Далі, структура піддається конденсації з третьою молекулою активного ацетату. Отримана похідна речовина входить у реакцію відновлення, що призводить до формування мевалонату.