В 2000 году американский нейробиолог Эрик Кандель совместно с двумя своими коллегами, Полом Грингардом и Арвидом Карлссоном, получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине - «за открытия, связанные с передачей сигналов в нервной системе».

В книге «В поисках памяти» , выпущенной на русском издательством Corpus, Кандель подробно описывает свою жизнь и научную карьеру, посвящённую исследованию памяти. Важнейшим моментом этой карьеры, на десятилетия определившим её развитие, стал выбор объекта для эксперимента.

Идеальный организм

В конце пятидесятых годов Канделя, совсем ещё молодого учёного, больше всего интересовал вопрос биологических основ процесса обучения, запоминания. Он был убеждён, что исследовать их нужно на уровне отдельных клеток, работая с простейшими формами поведения - рефлексами.

У Канделя ушло полгода на поиски идеального организма. Млекопитающие не подходили - слишком сложная нервная система. Нужно было выбирать из беспозвоночных. Но если коллеги Канделя экспериментировали с раками, омарами, пчелами, мухами, червями или улитками, то он выбрал для себя моллюска аплизию.

Впервые аплизию описали ещё в античности, назвав её морским зайцем (за отдалённое сходство с пугливым ушастым зверем).

Некоторые античные естествоиспытатели считали аплизию священным животным - уж очень впечатляла их её реакция на угрозу: потревоженная аплизия обильно выделяет яркую фиолетовую жидкость, похожую на чернила.

Для Канделя это был радикальный инстинктивный выбор. На тот момент аплизию подробно изучали всего двое биологов, причём оба жили во Франции. Их опыт был Канделю необходим, так что ему пришлось уйти из Национальных институтов здоровья в США, где он на тот момент успешно работал, и переехать на другой континент.

Но решение было оправданным. Дело в том, что нервная система аплизии проста и состоит из небольшого числа клеток. При этом клетки очень крупные - некоторые видны даже невооружённым глазом. Таким образом, учёный мог составить карту всей системы нейронных цепей, управляющих той или иной формой поведения моллюска.

Кандель нашёл объект, на котором ещё долгие годы проводил важнейшие исследования процессов обучения и формирования памяти:

Выяснялось, что работа с аплизией в качестве экспериментального объекта не только удивительно информативна, но и доставляет массу удовольствия. Мои отношения с аплизией, которые начались со страстного увлечения, порожденного надеждой найти подходящее для исследований животное, перерастали в серьёзную связь.

В этой статье мы расскажем об основных открытиях и экспериментальных подтверждениях нейрофизиологических теорий, которые удалось совершить благодаря исследованию аплизии.

Под действием обучения изменяются даже простейшие формы поведения

Канделя в полной мере можно считать последователем знаменитого отечественного физиолога Ивана Петровича Павлова. Первые его эксперименты с аплизией были схожи с павловскими - с помощью искусственных сенсорных раздражителей Кандель добивался от моллюска изменения поведения. С той лишь разницей, что поведение млекопитающего, даже рефлекторное, устроено гораздо более сложно, чем у моллюска - и на простом организме Кандель смог показать, что изменение поведения происходит на уровне отдельных нейронных связей.

Аплизия дышит с помощью жабр и для их защиты рефлекторно втягивает их. У всех аплизий за это отвечают одни и те же нейроны. Казалось бы, уж такое простое поведение у здорового организма всегда одинаково. Но выяснилось, что это не так:

при неоднократных прикосновениях к поверхности кожи моллюска амплитуда рефлекса втягивания жабр постепенно уменьшается, а связь между нейронами, задействованными в рефлексе, ослаблялась - это эффект привыкания ;

при ударах тока, вызывающих повышенную чувствительность (сенсибилизацию ) у моллюска, рефлекс втягивания жабр усиливался, также усиливалась связь между нейронами;

чередуя прикосновения и удары током (слабые и сильные раздражения), Кандель добился того, что у аплизии произошла их ассоциация - моллюск начал сильно втягивать жабры даже при слабом раздражении - это классический условный рефлекс .

Нейроны аплизии объединяются в девять нервных узлов - ганглиев. Реакции, связанные с рефлексом втягивания жабр, происходят в крупном абдоминальном ганглии

Что это означает? У моллюска есть простые поведенческие аналоги сложных форм поведения, которые характеризуют научение у млекопитающих, в том числе человека. Аплизия запоминала свой опыт , и её рефлекс втягивания жабр работал по-разному в зависимости от предшествующего раздражения.

Обучение и память - это изменения связей между нейронами

Как именно работает рефлекс втягивания жабр у моллюска? Благодаря простому строению аплизии, Канделю удалось понять механизм этой реакции. Оказалось, что за неё отвечают два разных типа нейронов - сенсорные нейроны, в которых при раздражении возникает потенциал действия, и моторные, в которых возникают ответные потенциалы, что приводит к втягиванию жабр.

В результате привыкания к раздражителю или, наоборот, повышения чувствительности изменялась связь между сенсорным нейроном и мотонейроном - эффективность передачи сигналов между ними снижалась или усиливалась.

Процесс обучения у живых существ происходит не в каком-то конкретном нейроне, а внутри устойчивой связи между двумя нейронами. Такая связь, соединение нейронов, называется синапсом .

В своих простейших формах обучение осуществляет выбор из широкого репертуара заранее заданных связей и изменяет силу определенного подмножества этих связей.

Эрик Кандель, нейробиолог, нобелевский лауреат

Подводя в журнальной статье итоги первым экспериментам с аплизией, Кандель подчеркнул, что использование методов выработки условных рефлексов может позволить исследовать и более сложные формы изменения поведения. И оказался прав.

Обучение приводит к физиологическому изменению нервной системы

Наша память делится на кратковременную и долговременную. У первой довольно небольшой объём - это то, что мы восприняли за последние, скажем, полминуты, и затем благополучно забыли. То, что мы запоминаем, откладывается в долговременной памяти, для чего в мозгу синтезируется новый белок.

Но, как оказалось, дело не только в белке. Эксперименты на аплизии показали, что в процессе обучения в нервной системе изменяется число нейронных связей.

При формировании долговременной памяти нейроны отращивают новые окончания, приобретают новые связи, усиливают старые. А если многократно вызывать у нервной системы привыкание, то нейроны, наоборот, втягивают имеющиеся окончания, а их связи становятся неактивными.

Таким образом, обучение приводит к постоянным физиологическим изменениям нервной системы. На примере с аплизией это выглядело так: в ходе эксперимента моллюск научился усиленно реагировать на прикосновения одинаковой силы, и если сначала только втягивал жабры, то теперь начал ещё и выпускать чернила.

Это значит, что под влиянием раздражения усиливалась связь сенсорного нейрона не только с мотонейроном, отвечающим за жабры, но и с мотонейроном чернильной железы. Поскольку у аплизии была память об усиленной реакции на прикосновение, сенсорный нейрон при очередном раздражении начал давать усиленный сигнал сразу двум мотонейронам - и животное стало вести себя по-другому.

В 90-е годы были проведены эксперименты, которые зафиксировали постоянные изменения соматосенсорной коры головного мозга в результате обучения сначала у обезьян, а затем и у человека.

В частности, было обнаружено, что у скрипачей и виолончелистов область коры, отвечающая за пальцы левой руки, которыми они зажимают струны, в два раза больше, чем в мозге немузыканта. Кроме того, у тех, кто играет на струнных с детства, эта область развита лучше, чем у тех, кто начал играть в подростковом возрасте и позже - в детстве наш мозг более пластичен. Кстати, область, отвечающая за пальцы правой руки, так не развивается, ведь они выполняют более простую работу - держат смычок.

Формировать память помогают нейромедиаторы

По словам Канделя, он и его коллеги, исследуя аплизию на уровне синаптических связей, только «прокладывали путь по наружным кругам научного лабиринта». Новой задачей учёного было определить, как именно происходят эти синаптические изменения на молекулярном уровне.

К сожалению, формат этой короткой статьи не позволяет нам объяснить результаты исследования во всех подробностях. Даже схематическое описание механизма запоминания выглядит непросто:

По сути, эта схема стала последним аккордом, после которого вопрос о присуждении Нобелевской премии Канделю и коллегам был делом решённым

Сильно упрощая, можно сказать, что благодаря новым экспериментам был обнаружен третий участник процесса формирования воспоминаний - модуляторный интернейрон. Он выделяет серотонин - нейромедиатор, известный в народе как «гормон счастья» за своё успокаивающее воздействие на области мозга. Есть серотонин и у аплизии, и это именно с его помощью происходит то самое усиление синаптической связи между сенсорным и моторным нейроном, о чём мы говорили ранее.

В остальном схема на молекулярном уровне примерно такова. Окончание сенсорного нейрона вырабатывает сигнальное вещество, которое активизирует регуляторный белок - протеинкиназу А . Этот белок создаёт условия для выброса ещё одного нейромедиатора - глутамата , оказывающего возбуждающее воздействие в нашем мозгу. Пока эта реакция активна, у нас (как и у дорогой аплизии) возникает эффект кратковременной памяти.

Когда реакция повторяется постоянно (например, постоянное раздражение у аплизии), протеинкиназы А становится очень много, она проникает в ядро сенсорного нейрона. С помощью этого активизируется последний важный элемент формирования памяти - белок CREB . Этот белок регулирует экспрессию генов и меняет структуру нервных клеток на генетическом уровне . Отсюда и происходит рост новых нейронных окончаний, что обеспечивает изменение поведения и долговременную память.

В ходе экспериментов учёные блокировали работу белка CREB, и одного этого было достаточно, чтобы помешать формированию долговременной памяти, при этом кратковременная работала как и прежде.

Многократные удары током - это важный опыт для аплизии, точно так же, как умение играть на фортепиано или спрягать французские глаголы может быть важным опытом для нас: повторение - мать учения, потому что оно необходимо для долговременной памяти.

Эрик Кандель, нейробиолог, нобелевский лауреат

Конечно, подчёркивает Кандель, у этого принципа много исключений. Например, травмирующий или необычайно эмоциональный опыт позволяет обойти привычную схему и записать всю картину воспоминаний быстро.

По секрету: это происходит потому, что в организме есть белки, которые отключают механизмы подавления экспрессии генов и позволяют проводить генетические изменения быстрее. Но об этом, пожалуй, в следующий раз.

Эрик Кандель

В поисках памяти

Возникновение новой науки о человеческой психике

Предисловие

Разобраться в биологической природе человеческой психики - ключевая задача науки XXI века. Мы стремимся понять биологическую природу восприятия, обучения, памяти, мышления, сознания и пределов свободы воли. Еще несколько десятилетий назад казалось немыслимым, что биологи получат возможность изучать эти явления. До середины XX века идею того, что самые глубокие тайны человеческой психики, сложнейшей системы явлений во вселенной, могут быть доступны биологическому анализу, возможно, даже на молекулярном уровне, нельзя было принимать всерьез.

Впечатляющие достижения в области биологии последних пятидесяти лет сделали это возможным. Совершенное Джеймсом Уотсоном и Фрэнсисом Криком в 1953 году открытие структуры ДНК произвело революцию в биологии, предоставив ей рациональную основу для изучения того, как информация, записанная в генах, управляет работой клетки. Это открытие позволило понять фундаментальные принципы регуляции работы генов - как гены обеспечивают синтез белков, определяющих функционирование клеток, как гены и белки включаются и выключаются в ходе развития организма, определяя его строение. Когда эти выдающиеся достижения остались позади, биология наряду с физикой и химией заняла центральное место в созвездии естественных наук.

Вооруженная новыми знаниями и уверенностью, биология устремилась к своей высочайшей цели - разобраться в биологической природе человеческой психики. Работа в этом направлении, долгое время считавшемся ненаучным, уже идет полным ходом. Более того, когда историки науки будут рассматривать последние два десятилетия XX века, они, скорее всего, обратят внимание на неожиданный факт: самые ценные открытия того времени, касающиеся человеческой психики, были получены не в рамках дисциплин, традиционно работавших в этой области, таких как философия, психология или психоанализ. Они стали возможны благодаря слиянию этих дисциплин с биологией мозга - новой синтетической дисциплиной, которая расцвела благодаря впечатляющим достижениям молекулярной биологии. В результате возникла новая наука о психике, использующая возможности молекулярной биологии для исследования великих тайн жизни.

В основе новой науки лежат пять принципов. Первый состоит в том, что наша психика неотделима от мозга. Мозг - это сложный, обладающий огромными вычислительными способностями биологический орган, который формирует ощущения, регулирует мысли и чувства и управляет действиями. Мозг отвечает не только за сравнительно простые формы двигательного поведения, такие как бег или прием пищи, но и за те сложные действия, в которых мы видим квинтэссенцию человеческой природы: мышление, речь или создание произведений искусства. В этом аспекте человеческая психика предстает системой операций, выполняемых мозгом, почти так же, как ходьба - это система операций, выполняемых ногами, только в случае мозга система значительно сложнее.

Второй принцип заключается в том, что каждая психическая функция мозга, от простейших рефлексов до наиболее творческих форм деятельности в области языка, музыки и изобразительного искусства, выполняется специализированными нейронными цепями, проходящими в различных участках мозга. Поэтому биологию человеческой психики лучше обозначать термином biology of mind, указывающим на систему психических операций, выполняемых этими цепями, чем термином biology of the mind, подразумевающим некоторое местоположение нашей психики и предполагающим, что у нас в мозгу есть определенное место, в котором выполняются все психические операции.

Третий принцип: все эти цепи состоят из одних и тех же элементарных сигнальных единиц - нервных клеток (нейронов). Четвертый: в нейронных цепях для генерации сигналов внутри нервных клеток и передачи их между клетками используются молекулы особых веществ. И последний принцип: эти специфические сигнальные молекулы эволюционно консервативны, то есть остаются неизменными на протяжении миллионов лет эволюции. Некоторые из них присутствовали в клетках наших древних предков и могут быть обнаружены сегодня у самых далеких и эволюционно примитивных родственников - одноклеточных организмов, таких как бактерии и дрожжи, и простых многоклеточных организмов типа червей, мух и улиток. Чтобы успешно маневрировать в своей среде обитания, эти существа используют молекулы тех же веществ, что и мы, чтобы управлять своей повседневной жизнью и приспосабливаться к окружающей среде.

Таким образом, новая наука о психике не только открывает нам путь к познанию самих себя (как мы воспринимаем окружающее, учимся, запоминаем, чувствуем и действуем), но и дает возможность по-новому взглянуть на себя в контексте биологической эволюции. Она позволяет понять, что человеческая психика развилась на основе веществ, которыми пользовались еще наши примитивные предки, и что необычайная консервативность молекулярных механизмов, регулирующих разнообразные жизненные процессы, свойственна также и нашей психике.

В связи с тем, как много биология психики может сделать для нашего личного и общественного благосостояния, научное сообщество сегодня единодушно: эта дисциплина станет для XXI века тем же, чем для XX века стала биология гена.

Помимо того что новая наука о психике обращается к ключевым вопросам, занимавшим умы западных мыслителей с тех пор, как более двух тысяч лет назад Сократ и Платон впервые взялись рассуждать о природе психических процессов, она также открывает возможность на практике разобраться в важных для нашей повседневной жизни вопросах, касающихся психики. Наука перестала быть прерогативой ученых. Теперь она - неотъемлемая часть современной жизни и культуры. Средства массовой информации почти каждый день передают сведения специального характера, едва ли доступные для понимания широкой общественности. Люди читают о потере памяти, вызываемой болезнью Альцгеймера, и о так называемой возрастной потере памяти и пытаются понять, часто безуспешно, разницу между этими двумя расстройствами, из которых первое неумолимо прогрессирует и приводит к смерти, а второе относится к сравнительно легким недугам. Они слышат о ноотропных препаратах, но плохо представляют себе, чего от них ожидать. Им говорят, что гены влияют на поведение и что нарушения в этих генах вызывают психические заболевания и неврологические расстройства, но не говорят, как это происходит. Наконец, люди читают, что различия способностей, связанные с полом, влияют на образование и карьеру мужчин и женщин. Означает ли это, что женский мозг отличается от мужского?

Арвид Карлссон.

Пол Грингард.

Эрик Кандель.

Строение синаптической бляшки - контакта между двумя нейронами.

Нервная система моллюска аплизии состоит всего из 20 тысяч нейронов, поэтому на ней удобно изучать процессы запоминания.

Нобелевскими премиями по физиологии и медицине за 2000 год отмечены швед Арвид Карлссон и американцы Пол Грингард и Эрик Кандель. Их работы позволили понять, как осуществляется передача сигналов в нервной системе от одного нейрона к другому. Этот процесс происходит в местах их контакта - так называемых синапсах. Длинный отросток одного нейрона заканчивается на теле другого расширением - бляшкой, в которой постоянно вырабатываются вещества-посредники. Когда по отростку приходит нервный сигнал, эти вещества, накапливающиеся в микроскопических пузырьках, выбрасываются в щель между бляшкой и принимающим нейроном, и открывают в мембране последнего каналы для ионов. Начинается переток ионов между внутренностью нейрона и окружающей средой, что и составляет суть нервного импульса.

Арвид Карлссон, работающий на кафедре фармакологии Готенбургского университета, обнаружил, что важным веществом-посредником для работы мозга служит дофамин (до его исследований считалось, что дофамин используется в организме только как полуфабрикат для изготовления другого известного посредника - норадреналина). Это открытие позволило разработать медикаменты для лечения нервных болезней, связанных с недостаточной выработкой дофамина в мозгу, например болезни Паркинсона.

Пол Грингард, сотрудник Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, раскрыл подробности процесса передачи нервного импульса через синапс с помощью посредников. Он показал, что дофамин, поступив в синаптическую щель, приводит к росту концентрации другого посредника - циклического аденозинмонофосфата, а он, в свою очередь, активизирует специальный фермент, задача которого - присоединять к молекулам определенных белков фосфатные группы (фосфорилировать белки). Ионные каналы в мембране нейрона заткнуты пробочками из специального белка. Когда к молекулам этого белка присоединяется фосфат, они меняют форму и в пробочках возникают отверстия, позволяющие ионам передвигаться. Оказалось, что и многие другие процессы в нервной клетке управляются именно через фосфорилирование и дефосфорилирование белков.

Эрик Кандель, уроженец Австрии, работающий в Колумбийском университете (США), изучая память тропического морского моллюска - аплизии, обнаружил, что открытый Грингардом механизм фосфорилирования белков, управляющих движением ионов через мембрану, участвует и в формировании памяти. В дальнейшем Кандель показал, что кратковременная память основана на изменении формы белков при присоединении фосфата, а долговременная - на синтезе новых белков. Недавно Эрик Кандель создал фармацевтическую фирму, которая на основе его открытий будет разрабатывать медикаменты, улучшающие память.

О лауреатах Нобелевской премии по физике - Ж. И. Алферове, Т. Крёмере и Д.-С. Килби - можно прочитать в журнале "Наука и жизнь" № 12, 2000 г.

Eric Richard Kandel

Родители Эрика родились на территории современной Украины: мать - в Коломые, а отец в городке Олешко (около Львова). Родители Эрика поженились в 1923 году. Отец в то время имел собственный магазин игрушек. Но в марте 1938 года, после аннексии Австрии Германией, еврейскую собственность экспроприировали - не стал исключением и магазинчик Хермана Канделя, отца Эрика.

В девятилетнем возрасте Эрику и его четырнадцатилетнему брату Людвигу было суждено самим пересечь Атлантический океан. Весной 1939 года они отплыли на корабле «Герольштейн» из Антверпена. 11 мая братья прибыли в Бруклин, к своему дяде. Позже в США успешно добрались также их родители.

Благодаря усилиям дедушки, Эрик был посвящен во все еврейские традиции, поэтому без проблем был принят в иешиву Флетбуш, которую окончил в 1944 году. Позже поступил в школу Эразмус Холл, где получил среднее образование. В Эразмус Холле Кандель работал спортивным обозревателем в школьной газете. Высшее образование получил в Гарвардском университете. В 1952 году стал учиться в Медицинской школе Нью-Йоркского университета. Во время учебы познакомился со своей будущей женой, Дениз Быстрин. В это время также проводил исследования в лаборатории Гарри Грундфеста в Колумбийском университете. В 1962 году поехал в Париж для изучения моллюска аплизии (Aplysia californica ). Это и определило его дальнейшую судьбу.

Используя в качестве модели нервную систему морского моллюска аплизии, он выявил, что изменения в деятельности синапса являются основными в механизме памяти. Фосфорилирование белка в синапсе играет важную роль в формировании краткосрочной памяти. Для формирования долгосрочной памяти также необходимы преобразования в синтезе белка, которые приводят к изменениям формы и функции синапса. При возбуждении обеих нейронов данного синапса начинают происходить изменения в его синаптической щели, которые сами по себе не доказывают, что они имеют отношение к кратковременной памяти, хотя и влияют на прохождение сигнала через синапс. Если образ в памяти поддерживается с помощью положительных обратных связей - самовозбуждения, то изменения в синапсе могут, конечно, разорвать связь и погасить этот образ, но не наоборот.

Сначала Эрик Кандель начал изучать механизмы формирования памяти у млекопитающих, однако для понимания основных процессов памяти их нервная система оказалась очень сложной. Ученый принял решение использовать более простую экспериментальную модель - нервную систему аплизии, состоящую из 20 000 нейронов, многие из которых большого размера (до 1 мм).

Эрик Кандель доказал, что у аплизии как краткосрочная, так и долгосрочная память «локализуется» в синапсе, в 90-е годы он провел подобные исследования на мышах. Ученому удалось доказать, что такой же тип формирования памяти, который был обнаружен у моллюска, существует и у млекопитающих.

Аналогичные механизмы памяти Эрик Кандель выявил и у человека. Можно сказать, что память человека «локализуется в синапсах» и изменения функции синапса являются основными в процессе формирования различных типов памяти. Лучше сказать, что память не локализуется в самом синапсе, а определяется проводимостью этого синапса. Хотя путь к пониманию всего сложного комплекса процесса памяти еще долгий, результаты исследований Эрика Канделя стали основой для дальнейшего научного поиска.

В 2000 году Эрик Кандель совместно с Арвидом Карлссоном и Полом Грингардом был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине «за открытия, связанные с передачей сигналов в нервной системе».